JPS6237636B2 - - Google Patents

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JPS6237636B2
JPS6237636B2 JP56018865A JP1886581A JPS6237636B2 JP S6237636 B2 JPS6237636 B2 JP S6237636B2 JP 56018865 A JP56018865 A JP 56018865A JP 1886581 A JP1886581 A JP 1886581A JP S6237636 B2 JPS6237636 B2 JP S6237636B2
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JP
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compounds
formula
compound
pharmaceutically acceptable
acid
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JP56018865A
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Saajesu Reinhaado
Kooren Shunuu Rodonii
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PFIZER
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Publication date
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Publication of JPS6237636B2 publication Critical patent/JPS6237636B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、酵素アルドース還元酵素の阻害剤と
して有用であり、糖尿病性の白内障、神経病およ
び網膜症のような糖尿症から起つてくるある慢性
合併症の治療に有用な、新規なアミノ置換された
スピロヒダントイン化合物およびそれらの誘導体
に関する。
これまで新しい抗糖尿病剤を得るために多くの
試みがなされてきた。一般に、これらの努力は、
新しい有機化合物、特にスルホニル尿素化合物の
合成および経口的に投与されたときそれらが血糖
水準を実質的に低下させる能力の決定を包含して
いた。しかしながら、有機化合物が、糖尿病性の
白内障、神経病および網膜症のような糖尿病の慢
性合併症を予防しあるいは軽減する効果について
は殆んど知られていない。米国特許第3821383号
には、１，３−ジオキソ−1H−ベンツ〔ｄ，
ｅ〕−イソキノリン−２（3H）−酢酸およびその
誘導体のようなアルドース還元酵素阻害剤がこの
ような状態の治療に有用であることが示されてい
る。更に最近では、米国特許第4117230号および
第4130714号に、アルドース還元酵素阻害剤とし
て有用な、一連のスピロヒダントイン化合物が示
されている。そのようなアルドース還元酵素阻害
剤はアルドース還元酵素は活性を阻害することに
よつて機能するが、このアルドース還元酵素は、
人間およびその他の動物におけるグリコースおよ
びガラクトースのようなアルドース類の、ソルビ
トールおよびガラクチコールのような相当するポ
リオール類への還元の調整に対して第一に責を負
うべきものである。このようにして、ガラクトー
ス血症患者の水晶体におけるガラクチコールの望
ましくない蓄積および糖尿病患者の水晶体、末梢
神経組織および腎臓におけるソルビトールの望ま
しくない蓄積が予防され或いは減少させられる。
従つて、当分野においては眼の水晶体中にポリオ
ール類が存在することによつて随伴する水晶体の
透明性の喪失とともに白内障の形成がおこること
が知られているので、そのような化合物は、ある
慢性の糖尿病合併症、特に眼に関するもの、を抑
制するためのアルドース還元酵素阻害剤として治
療的に価値がある。
本発明は、慢性の糖尿病性合併症を予防し或い
は軽減するための治療剤として有用な、新規なア
ルドース還元酵素阻害剤に関する。特定すれば、
本発明の化合物は、式 （式中、R1は塩素またはフツ素である。） の新規なアミノ置換されたスピロヒダントイン化
合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩であ
る。これらの化合物の4S−異性体が好適であ
る。
薬学的に許容し得る担体および、糖尿病性の白
内障、神経病および網膜症を含む糖尿病に伴なう
合併症の治療に有効な量の式の化合物、より成
る薬剤組成物もまた本発明に包含される。そのよ
うな薬剤組成物中に使用するのに適する化合物
は、R1としてこの中で上に定義されたような好
適な置換分を有する化合物である。
本発明は更に、式の化合物、好適にはR1と
して上に定義した好適な置換基を有する化合物、
の有効量を、治療を必要としている患者に投薬す
ることより成る、糖尿病性の白内障、神経病およ
び網膜症を含む糖尿病に伴なう合併症に対する治
療法を包含する。
式の化合物は、当分野において公知の出発物
質あるいは慣習的な方法によつて製造される出発
物質から容易に製造される。本発明の式の化合
物は、８位が水素である式の化合物、を直接ニ
トロ化し、続いて８−ニトロ基を還元することに
よつて製造される。R1−置換されたスピロヒダ
ントイン化合物は公知の化合物であつて、例えば
米国特許第4117230号および4130714号を見られた
い。ニトロ化は一般的に、R1−置換されたスピ
ロヒダントインを、温度約20ないし150℃、好適
には約50ないし125℃で硝酸と反応させることに
よつて達成される。この反応は、炭素原子数１な
いし４の無水カルボン酸、好適には氷酢酸、のよ
うな有機溶媒中、あるいは相当するカルボン酸無
水物中、あるいは濃硫酸、濃塩酸およびこれに類
するもののような酸中で実施される。得られる式
の８−ニトロ置換化合物をその後、ニトロ基の
還元を行うために当分野で公知の慣習的な還元剤
を用いて還元して相当するアミノ化合物とする。
例えば、この還元は、通常水溶液中温度約50℃な
いし約150℃、好適には約75℃ないし125℃で、塩
酸またはそれに類するもののような酸の存在にお
いて鉄粉末を使用することによつて都合よく達成
されることができる。この還元はまた、例えば白
金、パラジウムまたはニツケル触媒および気体状
水素を用いる接触水素添加、またはナトリウムア
マルガムおよびこれに類するものの使用、によつ
て達成される。
（R1は上記のとおりである）の適当に置換さ
れたケトン化合物から製造されることもできる。
式の化合物は上記の条件下でニトロ化されて、
相当する８−ニトロ化合物を形成する。その後ニ
トロ基は、好適には、上記の条件下で、酸、好適
には塩酸、の存在において鉄粉末を用いて還元さ
れる。それから、得られる８−アミノケトンを、
シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムのよ
うなアルカリ金属シアン化物および炭酸アンモニ
ウムと縮合させて、（R1は上記のとおりである）
所望の式のスピロヒダントインを形成させる。
縮合反応は一般に、温度約50℃ないし150℃好適
には約90℃ないし125℃で、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコール、炭素原子数
１ないし６のアルコールおよびそれに類似するも
ののような有機溶媒中で実施される。
代りに、上述のようにして形成された式の８
−ニトロ置換されたケトンを上述したようなアル
カリ金属シアン化物および炭酸アンモニウムと縮
合させて、８位の基がニトロ基である式の化合
物を形成させることができる。この８−ニトロ基
は、その後先述したようにアミノ基に還元され
る。
８−ニトロケトン化合物、すなわち８位の基が
ニトロ基である式の化合物は、適当に置換され
た２−ニトロ−４−R1置換されたフエノール化
合物から得られることができる。ケトン化合物は
それから、当分野で公知の方法、例えばJ.
Organic Chemistry，28，1135（1963）、および
米国特許第4117230号に記載された方法によつて
形成される。それから、式の８−ニトロ化合物
は、先述したように、すなわち８−ニトロ基の還
元に続いてケトンをアルカリ金属シアン化物およ
び炭酸アンモニウムと縮合させるか、あるいはま
ず縮合を行つてから続いて８−ニトロ基を還元す
ることによつて、８位の基がアミノ基である相当
する式の化合物に変えられる。
式の化合物は不斎炭素原子を含有すること及
びこれらの化合物が光学異性を示すであろうこと
は理解されるであろう。本発明の好適な化合物
は、4S−配置を有する式の化合物、すなわち
式 の化合物、である。光学異性体およびそのラセミ
混合物の両方が明細書およびこの特許請求の範囲
内にあることは理解されるべきである。
光学的に活性な式Ａの化合物は、相当する光
学的に活性なスピロヒダントイン、すなわち８位
の基が水素である式Ａの化合物を、先に記載し
た方法でニトロ化および還元することによつて製
造されることができる。式Ａの光学的に活性な
化合物は、上述の方法によつて形成された式の
化合物のラセミ混合物を、当分野で周知の分割法
を用いて分割することによつて製造されることが
できる。光学的に活性な異性体は、式のラセミ
化合物を酒石酸またはこれに類するもののような
光学的に活性な有機酸と反応させて酸付加塩を形
成させることによつて得ることができる。また
は、式のラセミ化合物は、アルカロイド、例え
ばブルシンまたはシンコニジン、のような光学的
に活性な塩基で錯体化させられることができる。
上述したように、式のラセミ化合物と光学的に
活性な酸または塩基との反応から形成されたジア
ステレオマーの塩または付加物はその後、例えば
分別結晶その他によつて分離され、そして適宜に
塩基または酸の添加による塩または付加物の分解
によつて、所望の光学活性異性体に変えられるこ
とができる。
本発明はまた、式の化合物の薬学的に許容し
得る塩をも包含する。これらの化合物の酸付加塩
は、当分野で公知の方法を用いて容易に製造され
る。例えば、そのような塩は、水溶液中または適
当な有機溶媒中で遊離の塩基を適当な鉱酸または
有機酸と接触させることによつて製造し得る。そ
の後、沈殿または溶媒の蒸発によつて、固体の塩
が得られる。本発明の薬学的に許容し得る酸付加
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、こはく酸塩、グルコン酸塩およ
びこれに類するものが包含されるが、これらに限
定されるものではない。好適な塩は塩酸塩、沃化
水素酸塩および臭化水素酸塩である。
また、式の化合物のヒダントイン環中の酸性
水素原子のために、塩は一般的な方法によつて薬
学的に許容し得る陽イオンを用いて形成されるこ
とができる。こうして、これらの塩は、式の化
合物を所望の薬学的に許容し得る陽イオンの水溶
液で処理し、そして得られる溶液を好適には減圧
下で蒸発させて乾燥させることによつて、容易に
製造されることができる。代りに、式の化合物
の低級アルキルアルコール溶液は、所望の金属の
アルコキシドと混合し、続いてこの溶液を蒸発さ
せて乾燥させてもよい。この目的に適する薬学的
に許容し得る陽イオンには、カリウム、ナトリウ
ム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウ
ムが含まれるが、これらに限定はされない。
この説明および特許請求の範囲において薬学的
に許容し得る塩という言葉を用いた場合、それは
上に述べたような酸付加塩および適当な陽イオン
を用いて形成された塩の両方を包含することを意
味することが理解されるべきである。
式の新規化合物およびその薬学的に許容し得
る塩は、糖尿病性の白内障、網膜症および神経病
のような糖尿病の慢性合併症の治療において、ア
ルドース還元酵素の阻害剤として有用である。こ
の特許請求の範囲および明細書中で使用されるよ
うに、治療は、そのような状態の予防または軽減
の両方を包含するために用いられる。この化合物
は、経口的、非経口的および局所的を含む種々の
都合のよい投薬経路によつて、治療の必要な患者
に投与されることができる。一般に、これらの化
合物は、１日当り約0.05ないし25mg／治療される
べき患者の体重Kg、好適には約0.1ないし10mg／
Kgの投与量で、経口的または非経口的に投与され
るであろう。しかしながら、治療される患者の状
態によつて投与量における多少の変化が必然的に
おこるであろうし、どちらにしても、投薬に対し
て責任のある担当医が、個々の患者に対する適当
な投与量を決定するであろう。
本発明の新規化合物は、単独でまたは薬学的に
許容し得る担体と組合わせて、単一または複数の
投与量のどちらかで投薬されることができる。適
当な製薬担体は、不活性な固体希釈剤または賦形
薬、無菌水溶液および種々の有機溶媒を包含す
る。式の新規化合物と薬学的に許容し得る担体
を一緒にすることによつて形成された薬剤組成物
はそれから、錠剤、粉末、ロゼンジ、シロツプ
剤、注射溶液およびこれに類するもののような
種々の投与形態で容易に投与される。所望なら
ば、これらの薬剤組成物は、香味料、結合剤、賦
形剤およびこれに類するもののような付加的成分
を含有することができる。こうして、経口投薬を
目的とする場合は、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々の
賦形剤を含有する錠剤は、澱粉、アルギニン酸お
よびある複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、な
らびに、ポリビニルピロリドン、庶糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような結合剤とともに使用
されることができる。その上に、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石
のような潤滑剤が、錠剤化目的のためにしばしば
有用である。同様の型の固体組成物はまた、やわ
らかくそして固く詰めたゼラチンカプセル中の賦
形剤として使用されてもよい。このために適好な
物質には、乳糖および高分子量のポリエチレング
リコールが包含される。経口投薬用に水性懸濁液
またはエリキシルが望まれる時は、その中の必須
の活性成分は、種々の甘味剤または香料、着色剤
または染料、および所望ならば乳化剤または懸濁
剤、ならびに、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリンおよびそれらの組合わせ物の
ような希釈剤と結合させられることができる。
非経口投薬のためには、式の新規化合物の、
胡麻油または落花生油、水性プロピレングリコー
ル溶液または無菌水溶液が使用されることができ
る。そのような水溶液は、必要があれば適当に緩
衝化されていなくてはならないし、また液体希釈
剤は、十分な塩またはグルコースで最初に等張に
されていなくてはならない。これらの特定の水溶
液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投薬に
特に適する。この点については、使用される無菌
の水媒質はすべて当分野に熟達した人々には公知
の標準的な技術によつて容易に得られる。
他の同様の化合物、ことにアミノまたはアルキ
ルアミノ置換基を有していない相当する式の化
合物、と比較して、本発明の式の化合物または
その薬学的に許容し得る塩の水溶液中のより高い
溶解度は、上記したような非経口投薬用の水性薬
剤組成物の製造のためばかりでなく、特に、眼科
用溶液としての使用に適する薬剤組成物の製造の
ためにも有利である。そのような眼科用溶液は局
所投薬による糖尿病性白内障の治療のために主と
して興味があり、そしてこの方法でのそうした状
態の治療は本発明の好適な具体化である。このよ
うに、糖尿病性白内障の治療には、一般に行われ
ている製造方法〔例えば、“Remington′s
Pharmaceutical Sciences”第15版、第1488から
1501ページ（ペンシルバニア州イーストン市、
Mack Publishing社）を参照のこと〕に従つて製
造した眼科用製剤の形で、本発明の化合物は、治
療の必要な患者の眼に投与される。眼科用製剤
は、式の化合物またはその薬学的に許容し得る
塩を、薬学的に許容し得る溶液、懸濁液または軟
膏中に約0.1ないし約５重量パーセント、好適に
は約0.5ないし約２％の濃度で含有するであろ
う。使用する特定の化合物、治療される患者の状
態およびこれに類するものによつて多少の濃度の
変化が必然的に起つてくるであろうし、治療に責
任のある人は個々の患者に対する最適濃度を決定
するであろう。眼科用製剤は、好適には、所望な
らば付加的な成分、例えば防腐剤、緩衝剤、等張
化剤、抗酸化剤および安定化剤、非イオン性湿潤
剤または清澄剤、粘性増加剤およびこれに類する
もの、を含有する、無菌の水溶液の形であるだろ
う。適当な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チ
メロサルおよびこれに類するもの、が包含され
る。適当な緩衝剤としては、PHを約６と８の間、
好適には約７と7.5の間、に保つに十分な量の、
ホウ酸、重炭酸ナトリウムおよびカリウム、ホウ
酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムお
よびカリウム、酢酸ナトリウム、重リン酸ナトリ
ウムおよびこれに類するもの、が含まれる。適当
な等張化剤は、眼科用溶液の塩化ナトリウム当量
が0.9プラスまたはマイナス0.2％の範囲内にある
ような、デキストラン40、デキストラン70、デキ
ストローズ、グリセリン、塩化カリウム、プロピ
レングリコール、塩化ナトリウムおよびこれに類
するものである。適当な抗酸化剤および安定化剤
には、重亜硫酸ナトリウム、異性重亜硫酸ナトリ
ウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素およびこ
れに類するものが含まれる。適当な湿潤および清
澄剤には、ポリソルベート80、ポリソルベート
20、ポロキサマー282およびチロキサポールが含
まれる。適当な粘性増加剤には、デキストラン
40、デキストラン70、ゼラチン、グリセリン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプ
ロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロー
ス、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースおよびこれに類するものが
含まれる。眼科用製剤は、慣習的な方法によつ
て、例えば点眼剤の形であるいは眼科用溶液に眼
を浸すことによつて、治療の必要な患者の眼に局
所的に投薬されるであろう。
慢性の糖尿病合併症の制御剤としての本発明の
化合物の活性は、多くの標準的な生物学的または
薬学的な試験によつて決定されることができる。
適当な試験としては、(1)それらが、単離されたア
ルドース還元酵素の酵素活性を阻害する能力の測
定；(2)それらが、急激にストレプトゾトシン処理
された、すなわち糖尿病の、ラツトの坐骨神経に
おけるソルビトールの集積を抑制する能力の測
定；(3)それらが、慢性のストレプトゾトシンに誘
発された糖尿病のラツトの坐骨神経および水晶体
においてすでに上昇したソルビトール水準をもと
に戻す能力の測定；(4)急性ガラクトース血症のラ
ツトの水晶体におけるガラクチコールの形成をそ
れらが予防し或いは抑制する能力の測定；および
(5)それらが慢性のガラクトース血症のラツトにお
ける白内障の形成を遅らせ、そして水晶体の乳白
度をひき下げる能力の測定、が含まれる。
本発明は次の実施例によつて説明される。しか
しながら、本発明はこれらの実施例の特定の細部
に限定されないということは理解されるであろ
う。これらの実施例中、すべての温度は摂氏度で
ある。
参考例 １ ６−クロロ−８−ニトロ−スピロ〔4H−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−４，4′−イ
ミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン 無水酢酸40ml中の3.80ｇ（0.015モル）の６−
クロロ−スピロ〔4H−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン〕−2′，
5′−ジオン（米国特許第4117230号）の溶液を、
濃硝酸0.64mlを用いて環境温度で18時間処理し
た。この混合物を300mlの水中に注ぎ、４時間撹
拌してろ過した。この固体を、エタノールジエチ
ルエーテルから再結晶させると、表題化合物のＮ
−アセチル誘導体（ｍ／e339）が0.78ｇ得られ
た。この母液を濃縮し、残留物をメタノールから
結晶させると、表題化合物（0.48ｇ、融点201−
203℃）が得られた。
実施例 １ ８−アミノ−６−クロロ−スピロ〔4H−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−４，4′−イ
ミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン塩酸塩 参考例１の化合物（100mg、0.34mmol）を３ml
の水中、120mg（2.15mmol）の鉄粉末および７滴
の濃塩酸と100℃で２時間反応させた。冷却した
反応混合物を炭酸ナトリウムで中和し、２×100
mlのエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発
させて得た残留物をエーテル100中に再溶解さ
せ、塩化水素ガスを潅流させた。揮発物を真空中
で蒸留し、固体残留物をメタノール／エーテルか
ら再結晶させた；75mg（83％）融点180−182℃
（ｄ） 参考例 ２ 4S−６−フルオロ−８−ニトロ−スピロ〔4H
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン 氷酢酸50ml中の10.00ｇ（0.0423モル）の4S−
６−フルオロ−スピロ〔4H−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン〕
−2′，5′−ジオン（米国特許第4130714号）の溶
液を13.5mlの濃硝酸で処理し、105℃で４時間加
熱した。反応混合物を真空で濃縮させ、得られる
残留物を酢酸エチル200ml中に溶解させそして２
×100mlのブライン、２×100mlの飽和重炭酸ナト
リウムおよび100mlのブラインで洗浄し、活性炭
（Darco）で脱色し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、ろ過し、そして蒸発させ、得られた泡を水
から再結晶させた；4.60ｇ（39％）、融点130℃。
実施例 ２ 4S−８アミノ−６−フルオロ−スピロ〔4H−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾピラン−４，
4′−イミダゾリジン〕−2′，5′−ジオン塩酸塩 参考例２の化合物（4.50ｇ、0.0160モル）を水
150ml中の鉄粉末5.40ｇ（0.0966モル）および濃
塩酸2.25ml（0.027モル）と、100℃で１時間反応
させた。冷却した反応混合物を、飽和重炭酸ナト
リウム100mlと酢酸エチル200mlとの間で分配し
た。塩基性相を100mlの酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機相を100mlのブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で
蒸発させて粉末を得た。このものをメタノール中
に溶解させ、塩化水素ガスを用いて潅流させ、真
空中で蒸発させて、得た粉末をアセトニトリルか
ら再結晶させた；1.25ｇ（27％）融点201℃
（ｄ）。
実施例 ５ 米国特許第3821383号に記載された方法に従
い、Journal of Biological Chemistry，240，877
（1965）、ヘイマン（Hayman）外の方法に基づい
て、実施例１および２の化合物をそのアルドース
還元酵素の酵素活性を低下または阻害する能力に
ついて試験した。使用された基体は、部分的に精
製された、人間の胎盤から得たアルドース還元酵
素であつた。濃度10-6Mで各化合物について得ら
れた結果は、酵素活性のパーセント抑制として表
わされる。
化合物 10-6Mでの％抑制 実施例１ 58 実施例２ 40 実施例 ６ 米国特許第3821383号に本質的に記載された方
法によつて、実施例１および２の化合物をストレ
プトゾトシン処理された（すなわち糖尿病の）ラ
ツトの坐骨神経におけるソルビトールの集積を低
下させ或いは阻害する能力について試験した。こ
の研究においては、坐骨神経中のソルビトールの
集積量は、糖尿病の誘発後27時間測定した。この
化合物は、ストレプトゾトシンの投与の後、4.8
および24時間で、投与量水準0.25mg／Kgで経口的
に投薬された。こうして得られた結果は、この化
合物が投与されなかつた場合（すなわち未処置動
物、この場合は27時間の試験期間内にソルビトー
ル水準は普通、ほぼ50−100mM／ｇ組織から
400mM／ｇ組織まで上昇する）と比較したと
き、試験化合物によつて達成される阻害パーセン
ト（％）で下に示される： 化合物 0.25mg／Kgでの阻害（％） 実施例１ 17 実施例２ 40

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は塩素またはフツ素である。） の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る
    塩。 ２ R1が塩素である、特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ３ R1がフツ素である、特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。 ４ 化合物が４−Ｓ−異性体である、特許請求の
    範囲第３項に記載の化合物。 ５ 薬学的に許容し得る担体および下記式の化合
    物またはその薬学的に許容し得る塩より成る糖尿
    病合併症の治療用組成物。 （式中、R1は塩素またはフツ素である。 ６ R1が塩素である、特許請求の範囲第５項に
    記載の組成物。 ７ R1がフツ素である、特許請求の範囲第５項
    に記載の組成物。
JP1886581A 1980-02-12 1981-02-10 Hydantoin amine compound Granted JPS56127379A (en)

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DK156400C (da) 1990-01-08
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