JPH01186833A - トランスデカリン誘導体およびそれらから誘導されるフオルスコリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、フォルスコリンおよびその誘導体の合成中間
体として重要なトランスデカリン誘導体、該誘導体から
のフォルスコリン誘導体の製造法および該方法により調
製されたフォルスコリン誘導体に関するものである。

【従来の技術】

フォルスコリンは１強力なアデニル酸シクラーゼ賦活作
用に基づく血圧降下作用、筋収縮作用、眼圧低下作用、
気管支鎮痙作用などの種々の生理活性作用を有し、医薬
としての開発が注目されている化合物である。 フォルスコリンは下記構造式１ 〔式中、Ａｃはアセチル基を示す、〕で表されるごとく
、Ａ環、Ｂ環、Ｃ環から構成されるラブタン系化合物で
ある。 現在のところフォルスコリンを合成するための中間体、
特にフォルスコリンのＣ環を構築するために好適な中間
体に関する報告はない、また、フォルスコリンの誘導体
を合成するための一手段として、Ｃ環構築と同時に種々
の買換基を導入する方法が考えられるが、Ｃ１１構築と
同時に種々の置換基を導入することのできる効率的な製
造法も見い出されていない。 本発明者らはフォルスコリンおよびその誘導体の立体特
異的な合成に関し１種々研究を重ねた結果、（±）−１
，６，７−ドリデオキシフオルスコリンを合成すること
に成功した（Ｊ、Ｃｈｓ■、Ｓｏｃ、。 Ｃｈａｍ、Ｃｏ１ｎ５ｕｎ、、　２４〜２５　（１９８
７）参照）。 しかしながら、フォルスコリンの活性発現には１位水酸
基が必須であり、この活性型フォルスコリン、その誘導
体およびそれらを合成するための有用な中間体の創製に
ついては成功した例が報告さ九ていないのが現状である
。 【発明が解決しようとする問題点〕 すなわち１本発明の目的は、フォルスコリンおよびその
誘導体を合成するために好適な新規合成中間体、該中間
体からのフォルスコリン誘導体の効率的製造法および該
方法により得られるフォルスコリン誘導体を提供するも
のである。 （問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、フォルスコリンおよびその誘導体を合成
するための中間体について種々検討を重ねた結果、下記
−数式〔！〕で表される新規化合物を合成することに成
功した。 〔式中、Ｒ″、Ｒａ、　Ｒｍｌ　、　Ｒ１および−Ｒ”
はそれぞれ水酸基の保護基を示し、Ｒ８とＲａおよび／
またはＲ”　とＲ”は同一の保護基であってもよい、〕 一般式（１）で表される化合物（以下、本発明化合物■
と称することもある。）は、容易にラブタン系化合物の
Ｃ環を構築できるとともに、Ｃ環構築と同時に種々の置
換基を導入することによりフォルスコリン類似体の合成
ができるきわめて有用な合成中間体であることを知見し
た。さらに該化合物からのフォルスコリンおよびその誘
導体の効率的な合成法について研究を重ねた結果、フォ
ルスコリンおよびその誘導体を合成する方法を確立し、
本発明を完成した。 すなわち、本発明は、フォルスコリンおよびその誘導体
を合成するのに有用な上記−数式（１）で表されるトラ
ンスデカリン誘導体に関するものである。 また、本発明は上記−数式（１）で表されるトランスデ
カリン誘導体から一般式（ｎ）【式中、Ｒ″、Ｒ８およ
びＲ１は水酸基の保護基、Ｒ４はアルキルまたはアリー
ル基を示す、〕で表されるフォルスコリン誘導体（以下
、本発明化合物■と称することもある。）を製造する方
法であって、前記−数式（１）で表されるトランスデカ
リン誘導体を原料とし、下記反応工程に順次付すことを
特徴とするフォルスコリン誘導体の製造法に関するもの
である。 ■　下記構造式（１）で表されるトランスデカリン誘導
体のアルデヒド基にアセチリドを付加させて下記構造式
（イ）化合物を得る反応工程（アルデヒド残基に対する
アセチリドの付加反応工程）。 〔式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ”　、Ｒ”、Ｒ”　お、及びＲ
’は前記と同意義、〕 ■　下記構造式（イ）化合物のアルコール基を酸化せし
めて下記構造式（ロ）化合物を得る反応工程（アルコー
ル基の酸化反応工程）。 （式中％　Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”　％　Ｒ”、Ｒ”およびＲ
４は前記と同意義、〕 ■　下記構造式（ロ）化合物にリチウムジメチル鋼を反
応せしめて下記構造式（ハ）化合物を得る反応工程（リ
チウムジメチル鋼を用いる１、４付加反応工程）。 〔式中　Ｒ１、Ｒ３、Ｒｍ′、Ｒｍ、Ｒ”およびＲ４は
前記と同意義、〕 ■　下記構造式（ハ）化合物のＲ８″およびＲ”で表さ
れる保護基を除去して下記構造式（ニ）化合物を得る反
応工程（Ｒ３′およびＲ″″で表される保は前記と同意
義、〕 ■　下記構造式（ニ）化合物に親電子試剤を反応せしめ
、続けて還元処理に付して下記構造式（ｎ）化合物を得
る反応工程（親電子試剤および還元剤は前記と同意義、
〕 さらに、本発明は上記製造法により製造される上記一般
式（ＩＩ）で表さ些るフォルスコリン誘導体に関するも
のである。 以下、本発明について詳細に説明する。 １、　　　ｌ　　Ａ　ｌおよび■ 本発明化合物Ｉは、前記一般式（１）で表されるもので
あり１式中、Ｒ’Ｓ　Ｒ”％　Ｒ”　％　Ｒ’およびＲ
”はそれぞれ水酸基の保護基を示す。 Ｒ１で表される水酸基の保護基としては、ベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル％０
−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロペン
シル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、αもし
くはβ−ナフチルメチル、α−ナフチルジフェニルメチ
ル、ｐ−メトジル、３，４−ジメトキシベンジルが好ま
しい。 Ｒ３、Ｒ”　、Ｒ”、Ｒ”　で表すレル水酸基ノ保護基
としては、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブト
キシメチル、２，２．２−トリクロロエトキシメチルな
どの低級アルキルオキシメチル基、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、０−ニト
ロベンジル、ｐｏ−ニトロベンジル、ｐ−ハロペンシル
、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、αもしくは
β−ナフチルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、
ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル■なとのアルア
ルキル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリルな
どのシリル基、エチリデン、イソプロピリデン、シクロ
ヘキシリデン、シクロペンチリデン、ベンジリデン、メ
トキシメチリデン、エトキシメチリデン、メトキシエチ
リデン、エトキシエチリデン、ジメトキシメチリデン、
ジェトキシメチリデンなどのアセタールまたはケタール
型保護基を用いることができ、特にアセタールまたはケ
タール型保護基が好適である。さらに具体的に説明すれ
ば　ｕｌ、　Ｒ１で表されるの２級水酸基の保護基とし
てはイソプロピリデン基、Ｒ３′。 Ｒ”で表される３級水酸基の保護基としてはメトキシメ
チリデンなどのアルコキシメチリデン基を使用すること
ができる。 本発明化合物■は前記−数式（ＩＩ）で表されるもので
ある６−数式［１）中、Ｒ″〜Ｒｍで表される水酸基の
保護基は本発明化合物ＩのＲ１−Ｒ１と同様のものを例
示することができる。また、Ｒ４は、アルキルまたはア
リール基を示し、アルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチルのような炭素数１〜５
の低級アルキル基、アリール基としてはフェニル、トリ
ル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−アミノフェニル、ナフチ
ルなどを例示することができ、これらのアルキル基およ
びアリール基はハロゲンまたは水酸基によっで置換され
ていてもよい。 また、フォルスコリンを合成するために本発明化合物■
を使用する場合には、Ｒ４がシリル基などで保護された
ヒドロキシエチル基で表される化合物を使用するのが好
ましい。 ｎ、　　　　　　　　　ｈ　＾　　　夏　の本発明化合
物Ｉは、たとえば共役ラクトン（Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌａｔｔ、、　３３０７　（１９８５）　、ロ本薬
学会第１０６会大会講演要旨集、第３８４頁（１９８６
）参照）より製造することができる。 共役ラクトンからの反応工程を反応式で示せば。 下記のとおりのものである。 （お（下　生白〕 ｃ式中、Ｒ″　Ｒ”、　Ｒ”　Ｒａ、Ｒ”は前記と同意
義、Ｔｒはトリチル基、Ａａはアセチル基を示す、〕 １工、　　　　ラクトン部分ム　３ 本反応工程は、上記構造式２で表される共役ラクトンの
ラクトン部分を還元剤を用いて開環後、生成した一級水
酸基にトリチル基を導入する反応工程である。 本反応工程に使用できる還元剤としては、ヒドリド転移
試薬が好ましく、具体的には、水素化リチウムアルミニ
ウム、トリアルコキシヒドリドアルミン酸リチウム（た
とえば、トリメトキシヒドリドアルミン酸リチウム、ト
リーｔ−ブトキシヒドリドアルミン酸リチウムなど）、
ジイソブチルアルミニウムヒドリド、テトラヒドロホウ
酸ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムなど
を挙げることができる。 還元剤による化合物２のラクトン部分の開環反応は、１
モルの化合物２に対して還元剤２〜１０倍モルを用いて
反応溶媒（たとえば、エタノールなどのアルコール類、
エチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類
、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジグラ
イム、ジメチルホルムアミドなど）中、反応温度Ｏ℃〜
溶媒還流温度で１〜１０時間反応させることにより実施
することができる。 次に、ラクトン部の開環により生成した一級水酸基をト
リチル基で保護する。トリチル基の導入は、常法に従っ
て行えばよく、たとえば、１モルの化合物２に対して１
〜１．５倍モルのトリチルクロリド（たとえばトリチル
クロリド、トリチルクロリドなど）をピリジン中、室温
〜１００℃で１〜２４時間反応させることにより実施す
ることができる。 かくして得られた化合物３は、吸着クロマトグラフィー
、分配クロマトグラフィーなどの各種クロマトグラフィ
ー法、向流分配法、向流抽出法、溶解度の差を利用して
の析出法などの有機低分子化合物の単離精製手段として
通常用いられている方法を適宜組み合わせることにより
単離精製することができる。 ２工　　　ム　３→　ム　４ 本反応工程は、四酸化オスミニウムを用いて化合物３を
酸化して化合物−３のオスミニウム酸エステルを得、こ
れを還元的処理に付して化合物４を得る反応工程である
。 化合物３を酸化するための四酸化オスミニウムは通常単
独で使用するが、塩素酸塩（たとえば塩素酸ナトリウム
、塩素酸カリウムなど）、過ヨウ素酸塩（たとえば、過
ヨウ素酸ナトリウムなど）などの共酸化剤を併用しても
よい。 四酸化オスミニウムを用いる化合物３の酸化反応は、反
応溶媒（たとえば、エタノール、ピリジン、ベンゼン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、酢酸エ
チルなどの一種または二種以上の溶媒）中、１モルの化
合物３に対して四酸化オスミニウムを１〜１．５倍モル
用いて反応温度Ｏ℃〜室温で２４〜９６時間反応させる
ことにより実施することができる。また、上記酸化反応
における反応溶媒としてピリジン以外のものを用いる場
合には、酸化反応を促進するため反応液中にピリジンな
どの第三アミンを添加するのが好ましい、第三アミンの
添加量は四酸化オスミニウム１モルに対して２〜５倍モ
ルの量が好適である。 酸化反応後、生成した化合物３のオスミニウム酸エステ
ルを還元的処理に付して化合物４を得る。 還元的処理は、通常の方法に従って行えばよく、たとえ
ば、亜硫酸ナトリウムもしくは亜硫酸水素ナトリウムの
希アルコール溶液または水−ピリミジン溶液中で加熱し
て沈澱物を濾別する方法、硫化水素を通じて還元的に分
解する方法、アルカリ水溶液中ホルムアルデヒドと加熱
して還元的に分解する方法などを適宜用いることができ
、特に硫化水素を用いる還元的分解法が好適である。 かくして得られた化合物４は化合物３と同様に吸着クロ
マトグラフィー法、分配クロマトグラフィー法などの各
種クロマトグラフィー法、向流分配法、自流抽出法、溶
解度の差を利用しての析出法などの有機低分子化合物の
単離精製手段として通常用いられている方法を適宜組み
合わせて単離精製することができる。 ３°工　　　ム　４→　ム　５ 本反応工程は、化合物４の１位水酸基を保護基で保護す
る反応工程である。 化合物４の１位水酸基の保護基としては、前述したとお
リアルアルキ゛ル基である。 アルアルキル基の導入は常法に従って行えばよい、たと
えば、ｐ−メトキシベンジル基の導入は、１モルの化合
物４に対して１〜５倍モルの水素化ナトリウムまたは炭
酸カリウム、１〜５倍モルのペンジルハロゲニド（ベン
ジルクロリド、ベンジルプロミドなど）および当モル以
上のへキサメチルホスホリックトリアミドを用いて１反
応溶媒（たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フランなど）中、反応温度Ｏ℃〜溶媒環流温度で３〜１
２時間反応させることにより実施することができる。 かくして得られた化合物５は化合物３および４と同様に
吸着クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィーなど
の各種クロマトグラフィー、向流分配法、向流抽出法、
溶解度の差を利用した析出法などの有機低分子化合物の
単離精製手段として通常用いられている方法により単離
精製することができる。 ４エ　　　ヒＡ　　５→ヒム　　６ 本反応工程は、化合物５を酸処理に付してトリチル基を
除去後、アセチル化して化合物６を得る反応工程である
。 トリチル基の除去およびアセチル基の導入は、すべて常
法に従って行えばよい。すなわち、トリチル基の除去は
、たとえばトシル酸−メタノール、ギ酸−クロロホルム
、塩酸−クロロホルム、水素化ブロム−酢酸などの混合
溶液中で加熱すればよく、アセチル基の導入はたとえば
無水酢酸とピリジンなどの第三アミンを用いて室温で反
応させることにより実施することができる。 かくして得られた化合物６は化合物３〜５と同様に吸着
クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィーなどの各
種クロマトグラフィー法、自流分配法、向流抽出法、溶
解度の差を利用した析出法などの有機低分子化合物の単
離精製手段として通常用いられている方法により単離精
製することができる。 ５エ　　　ヒム　　６→゛　　　日　ヒＡ■本反応工程
は、■８位および９位水酸基を保護基で保護し、■アセ
チル基を除去し、■生成した一級アルコール残基を°酸
化して本発明化合物Ｉを得る反応工程である。 化合物６の８位および９位水酸基への保護基の導入は常
法に従って行えばよく、たとえば、アセタールもしくは
ケタール型保護基の導入は、化合物６と触媒量の酸（た
とえば、トシル酸、ピリジン−塩酸、過塩素酸など）と
過剰量のアセタールもしくはケタール化試薬（たとえば
、オルトギ酸メチルなど）を室温下５〜６０分間反応さ
せることにより実施することができる。 次にアセチル基の除去は、メタノール中アンモニアなど
の塩基性触媒を用いるエステル交換、水素化アルミニウ
ムリチウムなどを用いる還元処理などの常法に従って行
えばよい。 最後に、アセチル基の除去により生成した一級アルコー
ル残基の酸化は、コリンズ酸化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔ、、　３３６３　（１９６８）　）　。 その便法（二塩化メチレン中″、酸化クロム（Ｖｌ）−
ピリジンを使用（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　３旦、　
４０００　（１９７０））またはＰａｒｉｋｈ−Ｄｏｅ
ｒｉｎｇ法（ＤＭＳＯ。 三酸化硫黄−ビリジン法（Ｊ、Ａ醜、Ｃｈａ園、Ｓｏｃ
、　、且且。 ５５０５　（１９６７））などの公知の酸化方法より適
宜選択して実施することができる。たとえば、Ｐａｒｉ
ｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ法はトリエチルアミンの存在下、
二酸化硫黄−ビリジン錯体をＤＭＳＯ（ジメチルスルホ
キシド）の活性化試薬として用いる酸化反応であり、反
応溶媒および酸化剤としてＤＭＳＯを使用し、反応は室
温で１〜６０全６０分せることにより定量的に一級アル
コール基を酸化して本発明化合物Ｉを得ることができる
。 かくして得られた本発明化合物Ｉは、化合物２〜６と同
様に吸着クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー
などの各種クロマトグラフィー、自流分配法、向流抽出
法、溶解度の差を利用した析出法などの有機低分子化合
物の通常の単離精製手段を適宜組み合わせて単離精製す
ることができる。 このようにして調製した本発明化合物■は、９位にＣ環
を構築するためのアルデヒド基、１位に活性発現に必須
な水酸基を有するため、活性型のフォルスコリンおよび
その誘導体を調製するための合成中間体として極めて有
用な化合物である。 次に１本発明化合物Ｉからの本発明化合物■の調製法（
以下、本発明方法と称することもある。）および本発明
化合物■からのフォルスコリンの調製を以後詳細に説明
する。 ■、　　　　　　ヒム　　■の 本発明化合物Ｉからの本発明化合物■の調製は、以下の
反応工程を順次実施することにより調製することができ
る。 ■アルデヒド残基に対するアセチリドの付加反応工程 上記反応工程を反応式で示せば以下に示すとおりのもの
である。 （ンン（下　毛≧ｅｉ） 〔式中、Ｒ’、Ｒ”％Ｒ”　、　Ｒ”、　Ｒ”　オヨび
Ｒ４は前記と同意義、〕 付加反応に用いるアセチリドとしては、−数式Ｘ−＝−
Ｒ’　（式中、Ｒ４は前記と同意義、又はアルカリ金属
を示す、）で表すことができる。該−数式で表されるア
セチリドを具体的に例示すれば、１−プロピン、１−ブ
チン、フェニルアセチレン、ナフチルアセレン、４−シ
リルオキシ−１−ブチンなどのアルカリ金属塩、特に好
ましくはリチウム塩を挙げることができ、これらのアセ
チリドから本発明化合物■のＲ４に応じて適宜選択して
使用すればよい。 本発明化合物１とアセチリドとの反応は、本発明化合物
１モルに対して１〜１０倍モルのアセチリドを用いて、
反応溶媒（たとえば、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒）中、反応温度−７８℃〜室
温で１〜５時間反応させることにより実施することがで
きる。 ■　アルコール　の　ヒ アルコール基の酸化反応に用いることのできる酸化剤と
しては、２級水酸基を酸化することのできる酸化剤であ
ればいずれのものであってもよく、特に二酸化マンガン
が好適である。 酸化反応は１反応溶媒（ベンゼン、トルエン、アセトニ
トリルなど）中、過剰量の酸化剤を加えて、反応温度０
〜３０℃で１〜２４時間反応させ１．４付加反応に使用
するリチウムジメチル鋼（（Ｃｌｌ、）、ＣｕＬｉ）は
、反応直前にメチルリチウムとハロゲン化第−銅より調
製したものを使用するのが好ましい。 １．４付加反応は、化合物−１モルに対して１〜６倍モ
ル園のリチウムジメチル鋼を用いて反応溶媒（たとえば
、エチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、−７
８〜Ｏ℃で１０〜６０分間反応させることにより実施す
ることができる。 ■　Ｒ”およびＲ”で−される　　基のＲ１１，Ｒ３１
−保護基の除去は、使用した保護基で常用されている除
去法を採用すればよく、たとえばＲ”、Ｒ”−保護基と
してアセタールもしくはケタール型保護基を使用した場
合には、酸触媒加水分解（塩酸−テトラヒドロフラン−
水など）と塩基触媒加水分解（水酸化ナトリウム−テト
ラヒドロフラン−水など）を併用することにより化合物
−を得ることができる。 ■　　電　　　および゛　−を　いる　ヒ　　エ■ 環化反応に使用する親電子試剤としては、フェニルセレ
ネニルハロゲニド（たとえば、フェニルセレネニルクロ
リド、フェニルセレネニルプロミドなと）、金属アセテ
ート（たとえば、酢酸水銀、トリフルオロ酢酸水銀など
）などを用いることができ、特にフェニルセレネニルハ
ロゲニドが好適である。 二 環化反応は、１モルの化合物■に対して親電子試剤１〜
２倍モル使用して反応溶媒（たとえば、塩化メチレン、
ジクロロエタンなど）中、反応温度−７８〜０℃で１〜
１００時間反応させることにより実施することができる
。 反応液中に添加する還元剤としては、ヨウ素ま量の還元
剤を添加して室温〜溶媒還流温度で１０〜６０分間反応
させることにより本発明化合物■と同様に分配または吸
着クロマトグラフィーなどの各種クロマトグラフィー法
、自流分配法、向流抽出法、溶解度の差を利用した析出
法などの有機低分子化合物の単離精製手段として通常用
いられている手段を用いて単離精製することができる。 また、上述の本発明方法の途中で合成中間体の単離精製
が必要とされる場合には、本発明化合物■と同様に通常
の単離精製手段を用いて単離精製すればよい。 ＩＶ、ｌｔ：＾　■からフォルスコリンの本発明化合物
■からフォルスコリンの調製は、公知の反応を適宜応用
して実施することができる。 たとえば、Ｒ４がフォルスコリン合成のために特ン合成
の反応工程を反応式で示せば以下に示すとおりのもので
ある。 （が５余白２ （ルス゛ト宛白〕 （式中、Ｒ″、Ｒ３、Ｒ”、Ａｏは前記と同意義。 Ｒ４はｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエチル基を示
す、〕 −Ａ工８Ｃ本発明化合物■→化合物１１〕本反応工程は
１本発明化合物■のＲ４のシリル保護基部分を除去し、
Ｇｒｉａｃｏらの方法（Ｊ、Ｏｒｇ。 Ｃｈｅｗ、　、土工、１４８５　（１９７６））により
ビニル基を構築し、化合物１１を得る反応工程である。 シリル基の除去は、常法に従って行えばよく、たとえば
塩酸−テトラヒドロフラン−水を用いる酸触媒加水分解
、またはテトラブチルアンモニウムフロリドとテトラヒ
ドロフラン中で室温で反応させることにより実施するこ
とができる。 ビニル基の構築に適用されるＧｒｉｅｃｏらの方法は、
たとえば１モルの本発明化合物■に対してシアン化オル
ト三トロフェニルセレン（０−ＮＯ，ｐｈＳｅｃＮ）と
トリブチルホスフィンをそれぞれ１〜２倍モル用いて、
反応溶媒（たとえばエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンなど）中１反応温度０℃〜室温で１０〜６０分間反応
せしめ、次いで過剰量の過酸化水素を０℃〜室温で反応
せしめることにより化合物１１を得ることができる。 かくして得られた化合′物１１は、分配または吸着など
の各種クロマトグラフィー法、向流分配法、向流抽出法
、溶解度の差を利用した析出方法などの有機低分子化合
物の通常の単離精製法を適用することにより単離精製す
ることができる。 Ｂ工程〔化合物１１→フオルスコリン〕本反応工程は、
Ｒ１，Ｒ”およびＲ３の保護基を除去後、アセチル基を
導入してフォルスコリンを得る反応工程である。 Ｒ１、Ｒ３およびＲ１−保護基の除去は、使用した保護
基の除去法として常用されている方法に従って行えばよ
い、たとえば、Ｒ１がメトキシベンジル基の場合には、
２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾ
キノンを１モルの化合物１１に対して１〜３倍モル使用
して塩化メチレン−水の混合溶媒中、０℃〜室温で１０
〜３０時間反応せしめることによりメトキシベンジル基
を除去することができる。また、Ｒ３、Ｒ１の保護基と
してイソプロピリデン基を使用した場合にはテトラヒド
ロフラン−水の混合溶媒中、塩酸または過塩素酸などを
用いて酸性加水分解することにより除去することができ
る。 ７位水酸基へのアセチル基の導入は、ピリジン中過剰量
の無水酢酸を０℃〜室温で反応させることにより実施す
ることができる。 かくして得られたフォルスコリンは、フォルスコリンの
通常の単離精製手段である分配、吸着などの各種クロマ
トグラフィー法、向流抽出法、向流分配法、溶解度の差
を利用した析出法などを適宜組み合わせて単離精製する
ことができる。 （発明の効果〕 本発明化合物ｌは、上述したごとくフォルスコリンの基
本構造のＣ環構築およびＣ環構築と同時に種々の鷺換基
の導入が可能で、フォルスコリンアナログを容易に合成
することができるため、フォルスコリンおよびその誘導
体を合成するための中間体として、極めて有用な新規化
合物である。 本発明化合物Ｉから本発明化合物■で表されるフォルス
コリン誘導体を調製するための本発明方法は１反応途中
で生成する構造異性体を分離する必要がない、このため
、極めて簡便な操作手段にてフォルスコリン誘導体を効
率的に合成することができる。 また、本発明化合物Ｉから本発明化合物■以外のフォル
スコリン誘導体も本発明方法により調製することができ
る。すなわち、前述した本発明方法の■の反応工程で使
用したリチウムジメチル鋼に代え、−数式　Ｌｉ（Ｒ’
）、Ｃｕ　（式中、Ｒ５はアルキル、アリール、アルケ
ニルなどを示す、〕で表される有機銅試薬を使用すれば
さらに様々なフォルスコリン誘導体も調製することがで
きる。 さらに、本発明方法により調製された本発明化合物■は
、活性発現に必須な１位水酸基を有しているため、様々
な生理活性が期待できるとともに、それ自体もフォルス
コリンへ変換することができ。 フォルスコリン合成中間体としても有用である。 〔実施例〕 以下、実施例、応用例を示し、本発明をさらに具体的に
説明する。 なお１本実施例・応用例においては共役ラクトンとして
ラセミ体を使用したため、中間体および本発明化合物の
同定データーはすべてラセミ体の同定データーである。 実施例　１ アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３０
０ｗｅ　７　、９１ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２０
ｗａｊｌ）懸濁液に共役ラクトン（Ｒ１−Ｒｍ　＝イソ
プロピリデン）（４８３＠、１．５８ｍｍｏｌ）のエチ
ルエーテル（５ｍｉり溶液を滴下し、さらに１時間加熱
還流した。 を加えて反応を停止させた。 次に、室温で１時間撹拌後、セライトを用い濾過した後
、濾液と洗液（エチルエーテル、２００ｍＩａ）を合わ
せ無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を情夫後、得られた粗生成物をカラムクロマト（シ
リカゲル：２０ｇ、溶出剤；ヘキサン／酢酸エチル、２
／１）で精製し、ジオール体を無色結晶性粉末として４
３ｆ３＠（収率８９％）得た。 ジオール体（４３６＠、　１　、４１ｍ１ｅｏｌ）のジ
クロルエタン（２０ｄ）溶液に４−ジメチルアミノピリ
ジン（４１３■、３　、３９　ａ＋ｍｏｌ）とトリチル
クロリド（４７１ｍ、１　、６９ＩＩｓ＋ｏｌ）を加え
６時間加熱還流した。 反応液を冷却後、飽和塩化アンモニウム（１０−Ω）、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０Ｉ１１１）、飽和
塩化ナトリウム水溶液（１０ａＱ２）で洗い無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥させた。 次に溶媒を情夫して得られた粗生成物をカラムクロマト
（シリカゲル；　１００ｇ、溶出剤；ヘキサン／酢酸エ
チル、１０／１）で精製して化合物３を泡状物質として
７０１■（収率９０％）得た。 高分解能マススペクトル（ＨＲ−ＭＳ）、ｖＩ／ｅ（Ｃ
，、Ｈ４４０，−Ｔｒ、　Ｍ”−Ｔｒ）、計算値（ｃａ
ｌｃｄ）　３０９　。 ２０６６、実測値（ｏｂｓｄ）　３０９．２０’７０化
合物３（８０８１１−１１、４６ｍｗ１ｏｌ）のピリジ
ン（７，５Ｍ１）溶液に四酸化オスミウム（４４５■、
　１．７５ｍｍｏｌ）を加えて室温で８７時間撹拌下反
応させた。 反応液を濃縮乾固し、残渣を石油エーテル（２０−）で
洗い、クロロホルム−ジオキサン混液（５／１．９０ａ
Ｑ）に溶解させて、水冷下、硫化水素を飽和させ、室温
１時間撹拌下反応させた。 生じた黒色沈澱物をセライトで濾去し、濾液と洗液（酢
酸エチル、１００１１Ｑ）を合せて濃縮乾固した。 得られた粗生成物をカラムクロマト（シリカゲル；５０
ｇ、溶出剤；ヘキサン／酢酸エチル、４／１）で精製し
て、化合物４を無色泡状物質として７１０ｗｇ（収率８
３％）得た。 ＨＲ−Ｍ　Ｓ　、　ｍ／ｅ　（ＣｉｔＨ＊１０ｓ−Ｔｒ
　ｅ　Ｍ”−Ｔｒ）、ｃａｌｃｄ３４３．２１２１．ｏ
ｂｓｄ　　３４３．２１０２アルゴン雰囲気下、化合物
４　（６４６■。 １．１■−ｏｌ）のへキサメチルホスホリックトリアミ
ド（１，３ａＱ）とテトラヒドロフラン（６−）の混合
溶液に水素化ナトリウム（１２６■。 ５、３ｍｍｏｌ）を加え、室温５分間撹拌下反応させた
。 次に、ｐ−メトキシベンジルクロリド（０，７７鵬０．
５、７ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間撹拌したのち、反応
液を酢酸エチル（３０■Ｑ）で希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（１０＋ｊｌ）を加え反応を停止させた。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（ｌｌＯ ■−×２）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 　次に、溶媒を情夫して得られた粗生成物をカラムクロ
マト（シリカゲル；４０ｇ、溶出剤；ヘキサン／酢酸エ
チル、５／１）で精製し、化合物５を無色粉末として７
０７ｍ（収率９１％）得た。 融点（ｍｐ）２Ｑ９−２１０℃（酢酸エチル）ＨＲ−Ｍ
　Ｓ　、　　ｍ／ａ　　（Ｃ＊ｉＨｓ＊０ｔ−Ｔｒ　ｓ
　　Ｍ◆−Ｔｒ）、ｃａｌｃｄ４６３．２６９６、ｏｂ
ｓｄ　　４６３　、２６９８化合物５（２１０ｍ、Ｑ、
　３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６＋ｇｊｌ）とメタノ
ール（１２１１ｉ１）混合溶液にｐ−トルエンスルホン を加え、室１１４０分間撹拌させた。 反応液にピリジン（０．　２ＩＩｉｌ）を加え溶媒を情
夫し、得られた残液をピリジン（３−）に溶解し、無水
酢酸（１．５ａＱ）を加え，室温２時間撹拌下反応させ
た。 反応液にメタノール（１．５ｗ＋ｊｌ）を加え１０分間
撹拌し反応停止させた後、エチルエーテル（３０−）で
希釈し、水（１０ｍＸ２）、５％硫酸水素ナトリウム（
４ＭＩＸ５）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｍ
）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５−）で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた．溶媒を情夫して１・得られ
た粗生成物６を次の反応に用いた。 を 溶解　　ｐ−トルエンスルホン酸（１５■）を加え、１
５分間撹拌下反応させた。 反応液にピリジン（０．１■Ｑ）を加え反応を停止後、
エチルエーテル（３０■ａ）で希釈し、飽和飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（５ｍ）、飽和飽和塩化ナトリウム
水溶液（５−）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
起．溶媒を情夫して■得られた粗生成物をカラムクロマ
ト（シリカゲル２０ｇ、溶出剤；ヘキサン／酢酸エチル
、６／１）で精製し、化合物６のオルソ躊ステル体１５
５■化合物６　（２　２　８ｗ．　０　、　４　１　６
ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（９ｗｉＱ）溶液を氷冷し
，水素化リチウムアルミニウム（７３■、１．９２−ｍ
ｏｌ）を加えて、１０分間撹拌下反応させた。 反応液をエチルエーテル（５０ａｌｌ）で希釈し、０、
ＩＮ−水酸化ナトリウム（０．１５ａｌｌ）を滴下して
反応を停止させた後，°ピリジン（０．１５ｍＩＱ）を
添加しセライトを用い濾過した。 次にエチルエーテル（１００ｄ）で洗い、濾液と洗液を
合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 続いて溶媒を情夫し、得られた残液をジメチルスルホキ
シド（２．４１ｄｌ）に溶解させトリエチルアミン（２
．１ｍ）を加え、撹拌しながら三酸化硫黄ピリミジン錯
塩（４９０■、３．０８■醜ｏ１）を少量づつ加え，室
温２４時間撹拌下反応させた。 反応液にエチルエーテル（３０ａｌｌ）を加え，希釈し
飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｄｌＸ２）で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 次に溶媒を情夫して得られた粗生成物をカラムクロマト
（シリカゲル３２０ｇ．溶出剤；ヘキサン／酢酸エチル
、５／１）で精製し、本発明化合物Ｉを油状物として１
７０■（収率８１％）得た。 赤外線吸収スペクトル（　Ｉ　Ｒ　（ｎｅａｔ，　ｃｍ
″″ｉ）〕２９４５、２８６０、１７３５，１６１５、
１５１５、１４７０．１３８５，１３００１１２５０、
１２１０、１１７０、１１２０。 １０７０、１０４０ 水素核磁気共鳴スペクトル ｉＨ　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　２　７　０　Ｍ　Ｈ　ｚ　＝　
Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　ａ　）−ａｊｏｒ　　ｉｓｏｍａｒ　
　：　　δ　１．　　１１　　　（３Ｈ，　　　ｓ）　
　、　１．２０（３Ｈ，ｓ）　、１．２−１．９　（４
Ｈ，ｍ）、１、２８　（３Ｈ，ｓ）、１．３８　（３Ｈ
，ｓ）、１、３９　（３Ｈ，ｓ）、１．４４　（３Ｈ，
ｓ）、２、４６　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）　、３．３
８（ＬＨ，ｂｒｓ）　、３．４０　（３Ｈｔ　８）、３
．８０　（３　Ｈｅ　ｓ　）、４　−　１　６　（　Ｉ
　Ｈ＝ｄ　−　Ｊ　＝１　２　Ｈ　ｚ）、４、４３　（
ＩＨ，ｄ，Ｊ＝＝９Ｈｚ）、４．５２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝
１２Ｈｚ）　、４．６８　（ＩＨ。 ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）　、５．８９　（ＩＨ，ｓ）、
６．８８　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２７（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、９．６１（ＩＨ，ｓ）；ｓ＊１
ｎｏｒ　ｉｓｏｍｅｒ　：　δ３．２４　　（３Ｈ，！
ｌ）　　、５．６９（ＩＨ，ｓ）　、９．５°８　　（
ＩＨ，ｓ）電子イオンマススペクトル ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）　、　ｍ／ｅ　　５０４　（Ｍ＋）　
、４８９゜４７２．４４４，４２７ ＨＲ−Ｍ　Ｓ　　ｇ　　ｍ／ｅ　　（Ｃ＊ｓＨ＊ｏＯｓ
　ｗ　Ｍ÷）　　ｃａｌｃｄ５０４．２７２４、ｏｂｓ
ｄ　　５０４　、２７２３一実施例　２ （ｉ）１５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−８，
１３−エポキシ−９−ヒドロキシ−６β、７β−イソプ
ロピリデンジオキシ■物ＩＩ　：　Ｒ’＝メトキシベン
ジル、Ｒ１−Ｒａ＝ミニイソプロピリデン’＝ｔ−プチ
ルジチン（３０ｏｌｌｇ、　ｏ、　９７５ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（１，５ｍ）溶液を一７８℃に冷却
し、ｎ−ブチルリチウム（０、５１ＬＱ、０　、８７８
ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌後、さらに−２０℃
で２０分間撹拌下反応させた。 次に一７８℃に再冷却し、上記実施例１で得たトランデ
カリン誘導体（９８■、０．１９５園−ｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（：３ａＱ）溶液を滴下し、１０分間撹拌
した後、室温でさらに２時間撹拌下反応させた。 反応液をエチルエーテル（３ＱａＱ）で希釈し、ピリジ
ン（０，１園Ｑ）を添加して、飽和塩化アンモニウム（
１０ｄｌＸ２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ａｌ
ｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 次に溶媒を溜去して得られた残渣をカラムクロマト（シ
リカゲル；５０ｇ、溶出剤；ヘキサン／酢酸エチル、１
０／１．５／１）で分離し、化合物イ□を１３２罵得た
。 次に化合物イ（１３２■）をベンゼン（３−）に溶解さ
せ、これに活性二酸化マンガン（４５５■、５．２３ｍ
■ｏｌ）を加え、室温３時間撹拌下反応させた。 反応液をセライトで濾過し、濾液と洗液を合わせ、溶媒
を溜去して得られた残渣をカラムクロマト（シリカゲル
：２０ｇ、溶出剤；ヘキサン／酢酸エチル、１０／１）
で精製し、化金物口を１０５■得た。 次にアルゴン雰囲気下、ヨウ化第−鋼（７８■、０．１
２９園−ｏｌ）のエチルエーテル（２，６ａＱ）懸濁液
を氷冷しておき、メチルリチウム（０，５７ａｌｌ、０
　、２３２ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌下反応さ
せた。 得られた淡黄色透明液を一７Ｑ’Ｃに冷却し、化合物口
（１０５■、０．１２９１簡◇ｌ）のエチルエーテル（
４１１ｇＩ）溶液を滴下し、−７８℃で１５分間撹拌下
反応させた。 反応液を飽和塩化アンモニウム７１０％アンモニア　（
１０／１．５ｄ）　とエチルエーテル（２０−）の中に
撹拌しながら注ぎ１反応を停止させた。 次に有機層を分離し、水層をさらにエチルニーチル（２
０ｄ）で抽出し、これと有機層を合わせたものを飽和塩
化ナトリウム水溶液（５ｄ）で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。 次に溶媒を溜去して得られた油状物（化合物ハ）をテト
ラヒドロフラン（４，４ｍｊ＆）に溶解させ、３Ｎ−塩
酸（０，１１ｍ）を加え、１時間撹拌下反応させた。 反応液をエチルエーテル（３０■ａ）で希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（５ｄ）、飽和塩化ナトリウム
水溶液（５１１Ｑ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒を溜去して得られた残渣をメタノール（２
，２１１ｊ１）　、テトラヒドロフラン（２，２７り混
液に溶解させ０．２Ｎ−水酸化ナトリウム（０，６６１
Ｉｊ＆）を加え、２０分間撹拌下反応させた。 反応液にエチルエーテル（３０■Ｑ）を加え希釈後、飽
和塩化アンモニウム（５ｍ）、飽和塩化ナトリウム水溶
液（５−）で洗い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。 次に溶媒を溜去して得られた粗生成物をカラムクロマト
（シリカゲル；２０ｇ、溶出剤；ヘキサン／酢酸エチル
、３／１）で精製し、化合物二を油状物として８６■（
収率５０％）得た。 化合物二（９８ｚ、０　、１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（８＋ａＱ）溶液にフェニルセレネニルクロリド（４
５■、０　、２３ｍ５ｏｌ）を加え、０℃、３８時間撹
拌下反応させた。 反応液をエチルエーテル（Ｓｏｄ）で希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（５ａＱ）、飽和塩化ナトリウム
水溶液（６ａＱ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。 溶媒を溜去し、得られた残渣にエタノール（１５−）と
ラネーニッケル−Ｗ２（１ｍｌｊｌ）を加え。 ５分間加熱還流した。 反応液を冷却後、濾過し酢酸エチル（２０＋ｊｌ）で洗
い、濾液、洗液を合わせ溶媒を溜去した。 得られた粗生成物をカラムクロマト（シリカゲル；２０
ｇ、溶出剤；塩化メチレン）で精製し、本発明化合物■
を油状物として６６■（収率６７％）得た。 Ｉ　　Ｒ（ＣＨＣＩ、、ａ園−’） ３３００、　ａｏｏｏ、　２９４０、２８６０．１７１
０、１６１５、１５８５、１５１５．１４６０．１４２
５．．１３８０．１３６５．１３００．１２５０．１２
１０■ １ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）６１．０１　
　（９Ｈ，ｓ）、１．０８　　（３Ｈ，ｓ）、１．１〜
１．３　　（２Ｈ，ｍ）　　、Ｌ、１８　　（３Ｈ。 ｓ）　　、１−　２５　　（３Ｈ＝　　ｓ）　　、１．
３０　　（３Ｈ＊ｓ）、１．３２　　（３Ｈ，ｓ）　　
、１．５０　　（３Ｈ。 ｓ）、１．５８　　（３Ｈ，ｓ）、１．４〜１．８（２
Ｈ，ｍ）、１．９〜２．０　　（２Ｈ，ｍ）　　、２．
１１　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝１５Ｈｚ）　　、２．４５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．３２　　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ　＝　１５Ｈｚ）、３．７１　　（３Ｈ，ｓ）　　、
３．８〜３．９　　（２Ｈ，ｍ）、４．１３　　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）　　、４．２６　　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ）　　、４．２７　　（ＩＨ，ｂｒｓ）、４
．４４　　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．６０　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．
７Ｈｚ）　　、６．７７　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
　　、７．０９（’２　Ｈ＝　　ｄ　＊　　Ｊ　＝９Ｈ
ｚ）　　、７−３〜７−４　　（６Ｈ−ｍ）、７．６〜
７．７　　（４Ｈ，ｍ）Ｍ　Ｓ　　（Ｅ　Ｉ　）　　＊
　ｍｉｓ　　７２７　　（Ｍ◆−ｔＢｕ）。 ６６３（Ｍ十−ＣＨ，Ｐｈ０Ｃも＞、８０５，５８９応
用例　１　　（±）−フォルスコリンの合成（１）８．
１３−エポキシ−９−ヒドロキシ−６β、７β−イソプ
ロピリデンジオキシ−１−α−（４−メトキシベンジル
）オキシラブド−１４−エン−１１−オン〔化合物１１
　：　Ｒ’＝メトキシベンジル、Ｒ３−Ｒ３＝イソプロ
ピリデン〕の合成 本発明化合物■（６６■、　０．０８４ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（３ＩＩ１１１）溶液にフッ化テトラ
ブチルアンモニウム（０，３−１０，３ｍ５ｏｌ）を加
え室温５時間撹拌下反応させた。 反応液をエチルエーテル（１５ａｉｌ）で希釈し、飽和
塩化アンモニウム（３ａＱ）、飽和塩化ナトリウム水溶
液（３ａｉｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。 溶媒を溜去して得られた残渣をカラムクロマト（シリカ
ゲル３１５ｇ、溶出剤；ヘキサン／酢酸エチル、２／１
）で精製し　！！ｌ−ヒドロキシエチル体を油状物とし
て４４■（収率９６％）得た。 次に１３−ヒドロキシエチル体（４４■。 ０．０８１醜飄ｏ１）をシアン化オルトニトロフェニル
セレン（５４■、０．２４３ｗｎｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（２，２１ＬＱ）溶液にトリーｎ−ブチルホスフ
ィン（６０−１０，２４３厘１ｄｏｌ）を滴下し、３０
分間撹拌下反応させた０反応液を溜去し、得られた残渣
をカラムクロマト（シリカゲル；３０ｇ、溶出剤；塩化
メチレン）で精製し、１５−バラニトロフェニルセラニ
ル体を黄緑色油状物として５３■（収率８９％）得た。 次に１５−パラニトロフェニルセラニル体（５３■、０
．０７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２，８−）溶液に
３５％過酸化水素（３８ｍ）を加え１８℃２４時間撹拌
下反応させた。 反応液を塩化メチレン（１６ａｌｌ）で希釈し、飽和塩
化ナトリウム水溶液（５ａｉｌ）で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。 溶媒を溜去し、得られた粗生成物をカラムクロマト（シ
リカゲル；２０ｇ、溶出剤；ヘキサン／酢酸エチル、５
／１）で精製し、化合物１１を無色結晶性粉末として３
２．（収率８４％）得た。 ｍｐ　　１５０−１５１℃（酢酸エチル−ヘキサン） ＨＲ−Ｍ　Ｓ　、　　腸／ｅ　　（Ｃ＊ｚＨ＊＊０ｔ−
ＨｓＯ＊Ｍ÷−Ｈ２Ｏ）ｃａｌｃｄ　５１０．２９８２
．ｏｂｓｄ　５１０．２９７’３（２）（±）−フォル
スコリン（１）の合成化合物１１　（１６ｗ：、　０．
０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１，１ｍ）溶液に水（
８０ｍ）と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツバラベ
ンゾキノン（Ｌｏｇ、０．０４５＋＋ｎｏｌ）を加え、
室温４８時間撹拌下反応させた。 反応液をエチルエーテル（ＩＩＭＩ）で希釈し。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ａｌｌ）、飽和塩化
ナトリウム水溶液（３−）で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。 溶媒を溜去して得られた残液をメタノール（１，５■Ｑ
）に加熱溶解させ、炭酸カリウム（８０■）を加えて、
室温で４０分間撹拌下反応させた。 反応液をエチルエーテル（１５ｍ）で希釈し、飽和塩化
アンモニウム（５ａｌｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液
（５−）で椀い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を溜去して得られた残渣をカラムクロマト（シリカ
ゲル；１５ｇ、溶出剤；ヘキサン／酢酸エチル、５／１
）で精製し、（±）−７−ジアセチル−６，７−０−イ
ソプロピリデンフォルスコリンを無色結晶状粉末として
１２■（収率９８％）得た。 次に（±）−７−ジアセチル−６，７−０−イソプロピ
リデンフォルスコリン（１２■、０，０２９■園ｏ１）
を１０％過塩素酸／テトラヒドロフラン（１／２，３■
ａ）混液に溶解させ、室温で６６時間撹拌下反応させた
。 反応液をエチルエーテル（２０Ｊ）で希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（５ａｌｌ）　、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（５ｄ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。 溶媒を溜去して得られた残渣をカラムクロマト（シリカ
ゲル；１５ｇ、溶出剤；ヘキサン／エチルエーテル、２
／１．１／１）で分離し、（±）−７−ジアセチル−６
，７−０−イソプロピリデンフォルスコリンを９ａＱｇ
（収率７５％）回収と共に、（±）−７−ジアセチルフ
ォルスコリンを無色油状物として２■（収率１９％）得
た。 次に（±）−７−ジアセチルフォルスコリン（９■、０
．０２４−ｓｏｌ）のピリジン（０，４ａＱ）溶液に無
水酢酸（０，２ｍ）を加え、水冷下、９時間撹拌下反応
させた。 反応液にメタノール（０，２ｄ）を加え５分間撹拌した
のち、エチルエーテル（２０ｄ）で希釈し５％硫酸水素
ナトリウム（５ａＪＩＸ３）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（５ａＱ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３−）
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を溜去して得られた残液をカラムクロマト（シリカ
ゲル：１５ｇ、溶出剤；ベンゼン／酢酸エチル、６／１
）で精製し、（±）−フォルスコリン（１）を無色結晶
状粉末として８■（収率８０％）得た。 ｍｐ　　１９９−２００℃（酢酸エチル−石油エーテル
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾２′、Ｒ＾３およびＲ＾
   ３′はそれぞれ水酸基の保護基を示し、Ｒ＾２とＲ＾３
   および／またはＲ＾２′とＲ＾３′は同一の保護基であ
   ってもよい。〕で表されるトランスデカリン誘導体。 ２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は水酸基の保護基
   、Ｒ＾４はアルキルまたはアリール基を示す。〕で表さ
   れるフォルスコリン誘導体。 ３）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾２′、Ｒ＾３およびＲ＾
   ３′はそれぞれ水酸基の保護基を示し、Ｒ＾２とＲ＾３
   および／またはＲ＾２′とＲ＾３′は同一の保護基であ
   ってもよい。〕で表されるトランスデカリン誘導体から
   一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水酸基
   の保護基、Ｒ＾４はアルキルまたはアリール基を示す。 〕で表されるフォルスコリン誘導体を製造する方法であ
   って、前記一般式〔 I 〕で表されるトランスデカリン
   誘導体を原料とし、下記反応工程に順次付すことを特徴
   とするフォルスコリン誘導体の製造法。 ［１］下記構造式〔 I 〕で表されるトランスデカリン
   誘導体のアルデヒド基にアセチリドを付加させて下記構
   造式（イ）化合物を得る反応工程（アルデヒド残基に対
   するアセチリドの付加反応工程）。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕→▲数式、
   化学式、表等があります▼（イ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾２′、Ｒ＾３、Ｒ＾３′
   およびＲ＾４は前記と同意義。〕 ［２］下記構造式（イ）化合物のアルコール基を酸化せ
   しめて下記構造式（ロ）化合物を得る反応工程（アルコ
   ール基の酸化反応工程）。 ▲数式、化学式、表等があります▼（イ）→▲数式、化
   学式、表等があります▼（ロ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾２′、Ｒ＾３、Ｒ＾３′
   およびＲ＾４は前記と同意義。〕 ［３］下記構造式（ロ）化合物にリチウムジメチル銅を
   反応せしめて下記構造式（ハ）化合物を得る反応工程（
   リチウムジメチル銅を用いる１，４付加反応工程）。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ロ）→▲数式、化
   学式、表等があります▼（ハ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾２′、Ｒ＾３、Ｒ＾３′
   およびＲ＾４は前記と同意義。〕 ［４］下記構造式（ハ）化合物のＲ＾２′およびＲ＾３
   ′で表される保護基を除去して下記構造式（ニ）化合物
   を得る反応工程（Ｒ＾２′およびＲ＾３′で表される保
   護基の除去反応工程）。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ハ）→▲数式、化
   学式、表等があります▼（ニ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾２′、Ｒ＾３、Ｒ＾３′
   およびＲ＾４は前記と同意義。〕 ［５］下記構造式（ニ）化合物に親電子試剤を反応せし
   め、続けて還元処理に付して下記構造式〔II〕化合物を
   得る反応工程（親電子試剤および還元剤を用いる環化反
   応工程）。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ニ）→▲数式、化
   学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記と
   同意義。〕