JPH01186889A - ３−オキソ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エステル類 - Google Patents
３−オキソ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エステル類Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
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-
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は３−オキソ−１，２，４−トリアゾロ〔４゜３
−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸エステル類、更に詳
しくは、心臓血管剤として有用な新規化合物に関する。
−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸エステル類、更に詳
しくは、心臓血管剤として有用な新規化合物に関する。
本発明に係る新規化合物は、下記式ＣＩ）で示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。
上記式（Ｉ）中、および本明細書を通じて用いる各種語
句の定義は以下の通りである。
句の定義は以下の通りである。
−ル、−Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２、
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アリール、 −Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙｔ 、またはハロ置換アルキル
、！ Ｒ３は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、−
Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２、−Ｃ−（ＣＨ２）、−Ｙ３、
Ｒｓ Ｒ６ またはハロ置換アルキル、 Ｒ４はアリール、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、アルキル、−
（ＣＨ２）ｑ−アリール または−（ＣＨ２）ｑ−シク
ロアルキル、 Ｙｌはシクロアルキル、アリール、ヒドロキシル、アル
コキシ、アリール−（ＣＨ２）ｍ−〇−、メルカプト、
アルキルチオ、アリール−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、アミノ
、置換アミノ、カルバモイル、Ｏ （置換アミノ）−Ｃ−、カルボキシル、アルコキシカル
ボニル、アルキル−Ｃ−１ またはアリール−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−０−１Ｙ２ハシク
ロアルキル、アリール、カルバモイル、（ｆｆ！換アミ
ノ）−Ｃ−、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
ルキル−Ｃ−１またはアリール−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−、 Ｙ３ハヒドロキシル、アルコキシ、 アリール−（ＣＨ２）ｍ−〇−、メルカプト、アルキル
チオ、アリール−（ＣＨ２）ｍ−５−１ＯＯ 、アミノ、または置換アミノ、 ｑは０．１．２または３１、 ｍはＯまたは１〜６の整数、 ｎは０または１〜５の整数、および ｐは１〜５の整数である。
ロアルキル、アリール、 −Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙｔ 、またはハロ置換アルキル
、！ Ｒ３は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、−
Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ２、−Ｃ−（ＣＨ２）、−Ｙ３、
Ｒｓ Ｒ６ またはハロ置換アルキル、 Ｒ４はアリール、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、アルキル、−
（ＣＨ２）ｑ−アリール または−（ＣＨ２）ｑ−シク
ロアルキル、 Ｙｌはシクロアルキル、アリール、ヒドロキシル、アル
コキシ、アリール−（ＣＨ２）ｍ−〇−、メルカプト、
アルキルチオ、アリール−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−、アミノ
、置換アミノ、カルバモイル、Ｏ （置換アミノ）−Ｃ−、カルボキシル、アルコキシカル
ボニル、アルキル−Ｃ−１ またはアリール−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−０−１Ｙ２ハシク
ロアルキル、アリール、カルバモイル、（ｆｆ！換アミ
ノ）−Ｃ−、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
ルキル−Ｃ−１またはアリール−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ−、 Ｙ３ハヒドロキシル、アルコキシ、 アリール−（ＣＨ２）ｍ−〇−、メルカプト、アルキル
チオ、アリール−（ＣＨ２）ｍ−５−１ＯＯ 、アミノ、または置換アミノ、 ｑは０．１．２または３１、 ｍはＯまたは１〜６の整数、 ｎは０または１〜５の整数、および ｐは１〜５の整数である。
本発明化合物ＣＩ）およびその医薬的に許容しつる塩は
心臓血管剤である。これらはカルシウム侵入遮断血管拡
張剤として作用し、特に抗高血圧剤として有用である。
心臓血管剤である。これらはカルシウム侵入遮断血管拡
張剤として作用し、特に抗高血圧剤として有用である。
従って、高血圧症の哺乳動物（たとえばヒト）に本発明
化合物の１種（または混合物）を含む組成物を投与する
ことにより、その血圧が低下する。血圧を下げるには、
１日当り約０．１〜１００■／体重（ｋＱ ）、好まし
くは約１〜５０ダ／体重（ｋｇ）の用量に基づき、１回
投与または２〜４回の分割投与が適当である。有効物質
は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋肉注射または静
脈注射などの非経口投与も使用することができる。
化合物の１種（または混合物）を含む組成物を投与する
ことにより、その血圧が低下する。血圧を下げるには、
１日当り約０．１〜１００■／体重（ｋＱ ）、好まし
くは約１〜５０ダ／体重（ｋｇ）の用量に基づき、１回
投与または２〜４回の分割投与が適当である。有効物質
は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋肉注射または静
脈注射などの非経口投与も使用することができる。
本発明化合物は、血圧降下剤として有用である以外に、
抗不整脈剤、抗狭心剤、抗虚血剤、抗原線維収縮剤、抗
喘息剤として、また心筋梗塞を抑えるのにも有用である
。
抗不整脈剤、抗狭心剤、抗虚血剤、抗原線維収縮剤、抗
喘息剤として、また心筋梗塞を抑えるのにも有用である
。
また本発明化合物は血圧降下剤として用いる場合、利尿
薬、またはβ−アドレナリン興奮剤もしくはアンギオテ
ンシン変換酵素抑制剤と組合せて配合することもできる
。適当な利尿薬として、ヒドロクロロチアジドやペンド
ロフルメチアジドなどのチアジド利尿薬、適当なβ−ア
ドレナリン興奮剤としてナドロール、および適当なアン
ギオテンシン変換酵素抑制剤としてカプトプリルが挙げ
られる。
薬、またはβ−アドレナリン興奮剤もしくはアンギオテ
ンシン変換酵素抑制剤と組合せて配合することもできる
。適当な利尿薬として、ヒドロクロロチアジドやペンド
ロフルメチアジドなどのチアジド利尿薬、適当なβ−ア
ドレナリン興奮剤としてナドロール、および適当なアン
ギオテンシン変換酵素抑制剤としてカプトプリルが挙げ
られる。
本発明化合物ＣＩ）は、血圧を下げるのに用いる場合、
経口投与には錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤など
の製剤で、あるいは非経口投与には殺菌溶液もしくは懸
濁液で調合することができる。約１０〜５ｏｏＩＩＩの
本発明化”合物（Ｉｌを、医薬実務で要求される単位剤
形で、生理学的に許容しつるビヒクル、担体、賦形剤、
結合剤、保存剤、安定化剤、香味剤等と共に配合される
。これらの製剤あるいは組成物での有効物質の量は、上
記範囲の適当用量が得られるように選定する。
経口投与には錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤など
の製剤で、あるいは非経口投与には殺菌溶液もしくは懸
濁液で調合することができる。約１０〜５ｏｏＩＩＩの
本発明化”合物（Ｉｌを、医薬実務で要求される単位剤
形で、生理学的に許容しつるビヒクル、担体、賦形剤、
結合剤、保存剤、安定化剤、香味剤等と共に配合される
。これらの製剤あるいは組成物での有効物質の量は、上
記範囲の適当用量が得られるように選定する。
本発明化合物の説明に用いる各種語句の定義を以下に列
挙する。なお、これらの定義は、他に特別な指示がなけ
れば、本明細書を通じて、個々にまたはより大なる基の
一部として用いる場合に適用されるものである。
挙する。なお、これらの定義は、他に特別な指示がなけ
れば、本明細書を通じて、個々にまたはより大なる基の
一部として用いる場合に適用されるものである。
「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称し、炭素数１〜８の基が好ましい。
枝鎖基の両方を指称し、炭素数１〜８の基が好ましい。
「ハロ置換アルキル」とは、上記アルキルで１個以上の
水素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換されたもの
を指称する。たとえば、トリフルオロメチル（これが好
ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．２−トＱ
クロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等が挙げら
れる。
水素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換されたもの
を指称する。たとえば、トリフルオロメチル（これが好
ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．２−トＱ
クロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等が挙げら
れる。
「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、１．２または３個のア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、トリフルオロメチル、インチオシアネート、
インシアネートまたはジフルオロメトキシ基で置換され
たフェニルである。
する。置換フェニルの具体例は、１．２または３個のア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、トリフルオロメチル、インチオシアネート、
インシアネートまたはジフルオロメトキシ基で置換され
たフェニルである。
「アルケニル」および「アルキニル」トハ、直鎖および
分枝鎖基の両方を指称し、炭素数２〜８の基が好ましい
。
分枝鎖基の両方を指称し、炭素数２〜８の基が好ましい
。
「シクロアルキル」とは、炭素数３．４．５．６ ｔ
タは７の基を指称する。
タは７の基を指称する。
「ハロ」トハ、クロロ、フロモ、フルオロオヨびヨード
を指称する。
を指称する。
「置換アミノ」とは、式ニーＮＺＩＺ２ の基を指称し
、ここで、２工は水素、アルキル、またはアリール−（
ＣＨ２）ｍ−およびｚ２はアルキル、またはアリール−
（ＣＨ２）ｍ−、または２工と２２ はそれらが結合す
る窒素原子と合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモ
ルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピ
ペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル
もしくは４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、
マたはそれぞれアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
ハロ、トリフルオロメチルもシ＜はヒドロキシで置換さ
れた１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−
アゼピニルである。
、ここで、２工は水素、アルキル、またはアリール−（
ＣＨ２）ｍ−およびｚ２はアルキル、またはアリール−
（ＣＨ２）ｍ−、または２工と２２ はそれらが結合す
る窒素原子と合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモ
ルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピ
ペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル
もしくは４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、
マたはそれぞれアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
ハロ、トリフルオロメチルもシ＜はヒドロキシで置換さ
れた１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−
アゼピニルである。
本発明化合物［１）は、以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、式： のケトエステルを酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウ
ムの存在下、式： の化合物、すなわちＯ−メチルイン尿素・酸性硫酸塩と
反応させて、式： の化合物の互変異性体混合物を得る。
きる。すなわち、式： のケトエステルを酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウ
ムの存在下、式： の化合物、すなわちＯ−メチルイン尿素・酸性硫酸塩と
反応させて、式： の化合物の互変異性体混合物を得る。
化合物（ＩＶａ ）および（ＩＶｂｌの互変異性体混合
物をジクロロメタンなどの溶媒およびピリジンなどの有
機塩基中にて、４−ニトロフェニルク００ ホルメート
で処理して、式： の化合物を得る。
物をジクロロメタンなどの溶媒およびピリジンなどの有
機塩基中にて、４−ニトロフェニルク００ ホルメート
で処理して、式： の化合物を得る。
次に、化合物（Ｖ）をアセトニトリルなどの溶媒中、ア
ルゴンなどの不活性雰囲気下で、式：％式％［） の化合物またはその塩と反応させて、本発明化合物（Ｉ
ｌを得ることができる。
ルゴンなどの不活性雰囲気下で、式：％式％［） の化合物またはその塩と反応させて、本発明化合物（Ｉ
ｌを得ることができる。
上述の反応体が反応に関与しない反応性置換基を有する
場合、最初にこれらの官能基を保護してから所定の反応
を行い、次いで保護基を脱離することが必要である。
場合、最初にこれらの官能基を保護してから所定の反応
を行い、次いで保護基を脱離することが必要である。
本発明化合物［Ｉｌは、ピリミジン環に星印（米）で示
される不斉中心を含有する。従って、本発明化合物ＣＩ
）は、立体異性体またはその混合物で存在しうる。上述
の反応において、出発物質としてラセミ化合物、エナン
チオマーまたはシアステ１’ ｔ ７−４用１”ること
ができる。ジアステレオマー生成物を製造する場合、そ
れらは通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分
離することができる。
される不斉中心を含有する。従って、本発明化合物ＣＩ
）は、立体異性体またはその混合物で存在しうる。上述
の反応において、出発物質としてラセミ化合物、エナン
チオマーまたはシアステ１’ ｔ ７−４用１”ること
ができる。ジアステレオマー生成物を製造する場合、そ
れらは通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分
離することができる。
塩基性基または酸性基を含有する本発明化合物（Ｉ）は
、各種の無機または有機の酸および塩基と共に酸付加塩
および塩基性塩を形成する。医薬的に許容しうる塩が好
ましいが、他の塩も目的生成物の単離または精製に用い
ることができる。上記医薬的に許容しうる酸付加塩とし
ては、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
硫酸、酢酸、マレイン酸等との塩が挙げられる。医薬的
に許容しうる塩基性塩としては、アルカリ金属塩（たと
えばナトリウム、カリウムおよびリチウム塩）およびア
ルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムおよびマグネシ
ウム塩）が挙げられる。これらの塩は、該塩が沈殿する
媒体中で、生成物を当量の酸と反応させることにより、
得ることができる。
、各種の無機または有機の酸および塩基と共に酸付加塩
および塩基性塩を形成する。医薬的に許容しうる塩が好
ましいが、他の塩も目的生成物の単離または精製に用い
ることができる。上記医薬的に許容しうる酸付加塩とし
ては、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
硫酸、酢酸、マレイン酸等との塩が挙げられる。医薬的
に許容しうる塩基性塩としては、アルカリ金属塩（たと
えばナトリウム、カリウムおよびリチウム塩）およびア
ルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムおよびマグネシ
ウム塩）が挙げられる。これらの塩は、該塩が沈殿する
媒体中で、生成物を当量の酸と反応させることにより、
得ることができる。
本発明化合物ＣＩ）にあって、Ｒｏ が水素またはアル
キル、Ｒ２およびＲ３がアルキル、およびＲ４が３−二
トロフェニルである化合物が好ましい。
キル、Ｒ２およびＲ３がアルキル、およびＲ４が３−二
トロフェニルである化合物が好ましい。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。
実施例１
２、３．５．８−テトラヒドロ−７−メチル−５−（３
−ニトロフェニル）−３−オキソ−１，２，４−トリア
ゾロ（４，３−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｌ−メ
チルエチルエステルの製造ニーＡ、 １．４−ジヒド
ロ−２−メトキシ−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−５−ピリミジンカルボン酸ｌ−メチルエチルエ
ステルジメチルホルムアミド（５４ｍｆｆｉ）中に２−
（（３−ニトロフェニル）メチレン〕−３−オキソブタ
ン酸１−メチルエチルエステル（１０，０，５Ｆ、３６
、Ｏミリモル）、重炭酸ナトリウム（８，４０，９゜１
０８ミリモル）および０−メチルプンイド尿素・酸性硫
酸塩（８，０６，ｐ、４６．８ミリモル）を含有する反
応混合物を、アルゴン下６０℃で約２．５−日間加熱す
る。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
−ニトロフェニル）−３−オキソ−１，２，４−トリア
ゾロ（４，３−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸ｌ−メ
チルエチルエステルの製造ニーＡ、 １．４−ジヒド
ロ−２−メトキシ−６−メチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−５−ピリミジンカルボン酸ｌ−メチルエチルエ
ステルジメチルホルムアミド（５４ｍｆｆｉ）中に２−
（（３−ニトロフェニル）メチレン〕−３−オキソブタ
ン酸１−メチルエチルエステル（１０，０，５Ｆ、３６
、Ｏミリモル）、重炭酸ナトリウム（８，４０，９゜１
０８ミリモル）および０−メチルプンイド尿素・酸性硫
酸塩（８，０６，ｐ、４６．８ミリモル）を含有する反
応混合物を、アルゴン下６０℃で約２．５−日間加熱す
る。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機相を水（６回）および飽和塩化ナトリウムで洗い、
乾燥しく炭酸カリウム）、蒸発する。残渣をシリカゲル
のショートパッドに通シ、イソプロピルエーテル／ヘキ
サンより結晶化して、標記Ａ化合物を黄色結晶で得る（
８．０４ｇ）。ｍ、ｐ、１３０〜１３２℃。
乾燥しく炭酸カリウム）、蒸発する。残渣をシリカゲル
のショートパッドに通シ、イソプロピルエーテル／ヘキ
サンより結晶化して、標記Ａ化合物を黄色結晶で得る（
８．０４ｇ）。ｍ、ｐ、１３０〜１３２℃。
元素分析（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３０５ として）計算値：Ｃ
５７，６５、Ｈ５，７４、Ｎ１２．６１実測値：Ｃ５７
，７２、Ｈ５，９３、Ｎ１２．６６Ｂ、 ２−メトキ
シ−４−メチル−６−（３−二トロフェニル）−１，５
（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１−メチル
エチル） 、１−（４−ニトロフェニル）エステル ジクロロメタン（１００ｍｆｆｉ）およびピリジン（２
０ｒ１１Ｑ）中の上記入化合物（１５，５、ｐ１４６．
５ミリモル）をアルゴン下Ｏ℃に冷却し、これにジクロ
ロメタン（４０ｍＱ）中（７）４−ニトロフェニルクロ
ロホルメート（１４，９ｇ、 ｓ ２．０ミリモル）の
溶液を滴下して処理する。滴下終了後、冷却浴を取外し
、反応液を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、
得られる固体をテトラヒドロフラン（７５ｍＱ）および
メタノール（７５ｍｅ）に懸濁し、２．５Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ２，０以下となるまで処理する。反応液を室温で一夜
撹拌すると、均質淡黄色溶液となり、次いで溶媒のほと
んどを蒸発せしめる。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。コンバインした抽出物を水、５％炭酸ナトリ
ウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥
後、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルのショートカラム
に通す（１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用）。
５７，６５、Ｈ５，７４、Ｎ１２．６１実測値：Ｃ５７
，７２、Ｈ５，９３、Ｎ１２．６６Ｂ、 ２−メトキ
シ−４−メチル−６−（３−二トロフェニル）−１，５
（６Ｈ）−ピリミジンジカルボン酸・５−（１−メチル
エチル） 、１−（４−ニトロフェニル）エステル ジクロロメタン（１００ｍｆｆｉ）およびピリジン（２
０ｒ１１Ｑ）中の上記入化合物（１５，５、ｐ１４６．
５ミリモル）をアルゴン下Ｏ℃に冷却し、これにジクロ
ロメタン（４０ｍＱ）中（７）４−ニトロフェニルクロ
ロホルメート（１４，９ｇ、 ｓ ２．０ミリモル）の
溶液を滴下して処理する。滴下終了後、冷却浴を取外し
、反応液を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、
得られる固体をテトラヒドロフラン（７５ｍＱ）および
メタノール（７５ｍｅ）に懸濁し、２．５Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ２，０以下となるまで処理する。反応液を室温で一夜
撹拌すると、均質淡黄色溶液となり、次いで溶媒のほと
んどを蒸発せしめる。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出する。コンバインした抽出物を水、５％炭酸ナトリ
ウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥
後、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルのショートカラム
に通す（１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用）。
生成物をジクロロメタン／イソプロピルエーテルより結
晶化して、標記Ｂ化合物を無色固体で得る（１５．６ｇ
）。母液を濃縮し、同溶剤系より結晶化して、第２収量
（１，０１，Ｖ）を得、トータル１６．６１＃とする。
晶化して、標記Ｂ化合物を無色固体で得る（１５．６ｇ
）。母液を濃縮し、同溶剤系より結晶化して、第２収量
（１，０１，Ｖ）を得、トータル１６．６１＃とする。
ｍ、ｐ、１１８〜１２０℃。
微量元素分析（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４０９として）計算値：
Ｃ５５，４２、Ｈ４，４５、Ｎ１１．２４実測値：Ｃ５
５，７４、Ｈ４，５５、Ｎ１１．０６Ｃ，２，３，５，
８−テトラヒドロ−７−メチル−５−（３−ニトロフェ
ニル）−３−オキソ−１，２，４−トリアゾロ（４，３
−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸１−メチルエチルエ
ステル アセトニトリル（１０ｍＱ）中の上記Ｂ化合物（２ｇ、
４．０１ 主１３モル）の溶液をアルゴン下Ｏ℃に冷却
し、無水ヒドラジン（０，１５ｍｆｆ１．４．８ミリモ
ル）で処理する。反応液は一瞬に黄色に変わり、無色固
体が析出する。反応液を室温で４５分間撹拌し、次いで
固体をＦ取し、アセトニトリルで洗い、標記Ｃ化合物を
無色固体で得る（１．０１．ｐ）。ｍ、ｐ、 ２２５〜
２２７℃。
Ｃ５５，４２、Ｈ４，４５、Ｎ１１．２４実測値：Ｃ５
５，７４、Ｈ４，５５、Ｎ１１．０６Ｃ，２，３，５，
８−テトラヒドロ−７−メチル−５−（３−ニトロフェ
ニル）−３−オキソ−１，２，４−トリアゾロ（４，３
−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸１−メチルエチルエ
ステル アセトニトリル（１０ｍＱ）中の上記Ｂ化合物（２ｇ、
４．０１ 主１３モル）の溶液をアルゴン下Ｏ℃に冷却
し、無水ヒドラジン（０，１５ｍｆｆ１．４．８ミリモ
ル）で処理する。反応液は一瞬に黄色に変わり、無色固
体が析出する。反応液を室温で４５分間撹拌し、次いで
固体をＦ取し、アセトニトリルで洗い、標記Ｃ化合物を
無色固体で得る（１．０１．ｐ）。ｍ、ｐ、 ２２５〜
２２７℃。
微量元素分析（Ｃ工。Ｎ１７ Ｎ５ ｏ５ として）計
算値：Ｃ５３，４８、Ｈ４，７７、Ｎ１９．４９実測値
：Ｃ５３，８１、Ｈ４，９０％Ｎ１９．２９実施例２ ２、３．４．７−テトラヒドロ−２，７−ジメチル−５
−（３−ニトロフェニル）−３−オキンー１．’２．４
−トリアゾロ［４，３−８）ピリミジン−６−カルボン
酸１−メチルエチルエステルの製造ニーアセトニトリル
（７ｍｅ）中の実施例１／Ｂ化合物（１，ｐ、２．０ミ
ｌＪモル）をアルゴン下θ℃に冷却し、メチルヒドラジ
ン（０，１２５−１３，２ミリモル）で処理する。反応
液は一瞬に黄色に変わり、淡黄色固体が析出する。反応
液を室温で４５分間撹拌し、次いで固体をＦ取し、アセ
トニトリルで洗って、標記化合物を淡黄色固体で得る（
６２０１１１７）。ｍ、ｐ、２５５〜２５６℃。
算値：Ｃ５３，４８、Ｈ４，７７、Ｎ１９．４９実測値
：Ｃ５３，８１、Ｈ４，９０％Ｎ１９．２９実施例２ ２、３．４．７−テトラヒドロ−２，７−ジメチル−５
−（３−ニトロフェニル）−３−オキンー１．’２．４
−トリアゾロ［４，３−８）ピリミジン−６−カルボン
酸１−メチルエチルエステルの製造ニーアセトニトリル
（７ｍｅ）中の実施例１／Ｂ化合物（１，ｐ、２．０ミ
ｌＪモル）をアルゴン下θ℃に冷却し、メチルヒドラジ
ン（０，１２５−１３，２ミリモル）で処理する。反応
液は一瞬に黄色に変わり、淡黄色固体が析出する。反応
液を室温で４５分間撹拌し、次いで固体をＦ取し、アセ
トニトリルで洗って、標記化合物を淡黄色固体で得る（
６２０１１１７）。ｍ、ｐ、２５５〜２５６℃。
微量元素分析（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５０５として）計算値：
Ｃ５４，６８、Ｎ５．１３、Ｎ１８．７６実測値：Ｃ５
４，４７、Ｎ５．２９、Ｎ１８．７６実施例３〜１９
。
Ｃ５４，６８、Ｎ５．１３、Ｎ１８．７６実測値：Ｃ５
４，４７、Ｎ５．２９、Ｎ１８．７６実施例３〜１９
。
前記詳細な説明並びに実施例１．２に記載の操作に従っ
て、本発明の技術的範囲に属する、下記の化合物ＣＩ）
を製造することができる。
て、本発明の技術的範囲に属する、下記の化合物ＣＩ）
を製造することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、アルキル、シクロアルキル、ア
リール、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはハロ置換アル
キル、 Ｒ＿２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アリール、 ▲数式、化学式、表等があります▼、またはハロ置換ア
ルキル、 Ｒ＿３は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、
▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 またはハロ置換アルキル、 Ｒ＿４はアリール、 Ｒ＿５およびＲ＿６はそれぞれ独立して水素、アルキル
、−（ＣＨ＿２）＿ｑ−アリールまたは−（ＣＨ＿２）
＿ｑ−シクロアルキル、 Ｙ＿１はシクロアルキル、アリール、ヒドロキシル、ア
ルコキシ、アリール−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−、メルカ
プト、アルキルチオ、アリール−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｓ
−、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、カルボキシル、ア
ルコキ シカルボニル、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｙ＿２はシクロアルキル、アリール、カルバモイル、▲
数式、化学式、表等があります▼、カルボキシル、アル コキシカルボニル、▲数式、化学式、表等があります▼
、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｙ＿３はヒドロキシル、アルコキシ、 アリール−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−、メルカプト、アル
キルチオ、アリール−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｓ−、▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼ 、アミノ、または置換アミノ、 ｑは０、１、２または３、 ｍは０または１〜６の整数、 ｎは０または１〜５の整数、および ｐは１〜５の整数である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が水素またはアルキル、Ｒ＿２およびＲ＿３
がアルキル、およびＲ＿４が３−ニトロフェニルである
請求項第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が水素、Ｒ＿２がメチル、Ｒ＿３がイソプロ
ピル、およびＲ＿４が３−ニトロフェニルである請求項
第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がメチル、Ｒ＿３がイソプ
ロピル、およびＲ＿４が３−ニトロフェニルである請求
項第１項記載の化合物。 ５、２，３，５，８−テトラヒドロ−７−メチル−５−
（３−ニトロフェニル）−３−オキソ−１，２，４−ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸１
−メチルエチルエステルである請求項第１項記載の化合
物。 ６、２，３，４，７−テトラヒドロ−２，７−ジメチル
−５−（３−ニトロフェニル）−３−オキソ−１，２，
４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリミジン−６−カルボ
ン酸１−メチルエチルエステルである請求項第１項記載
の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/125,089 US4883872A (en) | 1987-11-25 | 1987-11-25 | 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-A) pyrimidine-6-carboxylic acid esters |
| US125,089 | 1987-11-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01186889A true JPH01186889A (ja) | 1989-07-26 |
Family
ID=22418133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63299379A Pending JPH01186889A (ja) | 1987-11-25 | 1988-11-25 | ３−オキソ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エステル類 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4883872A (ja) |
| JP (1) | JPH01186889A (ja) |
| CA (1) | CA1331177C (ja) |
| DE (1) | DE3839711A1 (ja) |
| FR (1) | FR2623502B1 (ja) |
| GB (1) | GB2212805B (ja) |
| IT (1) | IT1227878B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5358950A (en) * | 1991-07-05 | 1994-10-25 | Laboratoires Upsa | Triazolopyrimidine derivatives which are angiotensin II receptor antagonists |
| US6538004B2 (en) | 2000-03-03 | 2003-03-25 | Abbott Laboratories | Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers |
| JP4202250B2 (ja) | 2001-07-25 | 2008-12-24 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法 |
| EP2671507A3 (en) | 2005-04-28 | 2014-02-19 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| CA2752373C (en) | 2009-02-20 | 2017-10-10 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| GB2626588A (en) | 2023-01-27 | 2024-07-31 | Brilliant Planet Ltd | Carotenoid production methods |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4214891A (en) * | 1978-07-19 | 1980-07-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Triazolone herbicides |
| US4209621A (en) * | 1979-04-27 | 1980-06-24 | American Cyanamid Company | (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines |
| JPS5995289A (ja) * | 1982-11-24 | 1984-06-01 | Teijin Ltd | トリアゾロピリミジン誘導体その製造法及びそれを活性成分とする薬剤 |
| FR2549834B1 (fr) * | 1983-07-25 | 1985-10-18 | Sanofi Sa | Derives de triazolo-pyrimidine, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que tonicardiaques |
| JPS60246387A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体 |
| US4728652A (en) * | 1985-05-20 | 1988-03-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-substituted thio or oxy-4-aryl or heterocyclo-5-carboxy-1,4-dihydropyrimidines, composition containing them, and method of using them to reduce blood pressure |
| EP0217142A3 (en) * | 1985-09-30 | 1988-01-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | A polyazaheterocyclic compound |
| US4689414A (en) * | 1986-02-24 | 1987-08-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-(substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs |
| US4684656A (en) * | 1986-03-14 | 1987-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-(substituted sulfonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and method of using them to lower blood pressure |
| US4746656A (en) * | 1986-07-21 | 1988-05-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,4,7-tetrahydro-2-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives |
| US4753946A (en) * | 1987-04-08 | 1988-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrimidinecarboxylic acid derivatives |
| US4769371A (en) * | 1987-05-01 | 1988-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine carboxylic acid esters |
-
1987
- 1987-11-25 US US07/125,089 patent/US4883872A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-01 CA CA000581872A patent/CA1331177C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-24 FR FR888815359A patent/FR2623502B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-24 GB GB8827462A patent/GB2212805B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-24 DE DE3839711A patent/DE3839711A1/de not_active Withdrawn
- 1988-11-25 JP JP63299379A patent/JPH01186889A/ja active Pending
- 1988-11-25 IT IT8822743A patent/IT1227878B/it active
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| FR2623502B1 (fr) | 1992-06-19 |
| GB2212805A (en) | 1989-08-02 |
| CA1331177C (en) | 1994-08-02 |
| IT1227878B (it) | 1991-05-14 |
| DE3839711A1 (de) | 1989-06-08 |
| IT8822743A0 (it) | 1988-11-25 |
| GB2212805B (en) | 1991-05-22 |
| GB8827462D0 (en) | 1988-12-29 |
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