JPH0819113B2 - １，２，３，４−テトラヒドロ−６−置換−４−アリ−ル（またはヘテロシクロ）−３−〔（置換アミノ）カルボニル〕−２−チオキソ（またはオキソ）−５−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類 - Google Patents

１，２，３，４−テトラヒドロ−６−置換−４−アリ−ル（またはヘテロシクロ）−３−〔（置換アミノ）カルボニル〕−２−チオキソ（またはオキソ）−５−ピリミジンカルボン酸類およびエステル類

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-置換‐4-アリール
（またはヘテロシクロ）‐3-〔（置換アミノ）カルボニ
ル〕‐2-チオキソ（またはオキソ）‐5-ピリミジンカル
ボン酸類およびエステル類、更に詳しくは、心臓血管
剤、特にそのカルシウム進入ブロツク（calcium entry
blocking）血管拡張活性に基づき、血圧降下剤として有
用な新規ピリミジン化合物に関する。
発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は下記式〔Ｉ〕で示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。
［式中、Ｘは酸素または硫黄、 Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまた
はアリールアルキルで、R1は水素、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロシクロ、 またはハロ置換アルキル、またはＲとR1はそれらが結合
する窒素原子と合して1-ピロリジニル、1-ピペリジニ
ル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニ
ル、1-ピペラジニル、4-アルキル‐1-ピペラジニル、4-
アリールアルキル‐1-ピペラジニル、4-ジアリールアル
キル‐1-ピペラジニル、またはアルキル，アルコキシ，
アルキルチオ，ハロ，トリフルオロメチルもしくはヒド
ロキシで置換された1-ピロリジニル、1-ピペリジニルま
たは1-アゼピニル、 R2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アリール、 またはハロ置換アルキル、 R3は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロシクロ、 またはハロ置換アルキル、 R4はアリールまたはヘテロシクロ、 R5およびR6はそれぞれ独立して水素、アルキル、‐(C
H2)q‐アリールまたは‐(CH2)q‐シクロアルキル、 Y1はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒド
ロキシル、アルコキシ、アリール‐(CH2)m‐O-、メルカ
プト、アルキルチオ、アリール‐(CH2)m‐S-、アミノ、
置換アミノ、カルバモイル、 カルボキシル、アルコキシカルボニル、 Y2はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、カル
バモイル、 カルボキシル、アルコキシカルボニル、 Y3はヒドロキシル、アルコキシ、アリール‐(CH2)m‐
O-、メルカプト、アルキルチオ、アリール‐(CH2)m‐S
-、 アミノ、または置換アミノ、 ｑは０、１、２または３、 ｍは０または１〜６の整数、 ｎは０または１〜５の整数、および ｐは１〜５の整数である〕 本発明化合物を説明するのに用いる各種語句の定義
は、以下の通りである。これらの定義は、特別な場合に
おいて他に限定されない限りは、本明細書を通じて個別
的にまたはより大なる基の一部として用いる語句に適用
される。
「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および
分枝鎖基の両方を指称し、炭素数１〜８の基が好まし
い。
「ハロ置換アルキル」とは、上記低級アルキル基の１
個もしくはそれ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフル
オロで置換されたものを指称し、たとえばトリフルオロ
メチル（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、2,
2,2-トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチルな
どが挙げられる。
「アリール」とは、フエニルおよび置換フエニルを指
称する。置換フエニルの具体例は、１、２または３個の
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、
シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、トリフルオロメチル、イソチオシアナー
ト、イソシアナートまたはジフルオロメトキシ基で置換
されたフエニルである。
「アルケニル」および「アルキニル」とは、直鎖およ
び分枝鎖基の両方を指称し、炭素数２〜８の基が好まし
い。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の基を指称す
る。
「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨー
ドを指称する。
「ヘテロシクロ」とは、１または２個の酸素もしくは
硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有する
５または６原子の完全飽和または不飽和環を指称し、但
し、環中のヘテロ原子の総数は４個またはそれ以下であ
る。ヘテロシクロ環は構成炭素原子を介して結合してい
る。好ましいモノ環式ヘテロシクロ基としては、2-もし
くは3-チエニル、2-もしくは3-フリル、2-もしくは3-ピ
ロリル、2-,3-もしくは4-ピリジル、2-,4-もしくは5-イ
ミダゾリル、2-もしくは3-ピロリジニル、2-,3-もしく
は4-ピペリジニル、および2-,3-もしくは4-アゼピニル
が挙げられる。また「ヘテロシクロ」には、上述の酸
素、硫黄、窒素原子を含有する５員または６員環がベン
ゼン環に縮合したジ環式環が包含され、このジ環式環基
は、ベンゼン環の構成炭素原子を介して結合する。好ま
しいジ環式ヘテロシクロ基としては、4-,5-,6-もしくは
7-インドリル、4-,5-,6-もしくは7-イソインドリル、5
-,6-,7-もしくは8-キノリニル、5-,6-,7-もしくは8-イ
ソキノリニル、4-,5-,6-もしくは7-ベンゾチアゾリル、
4-,5-,6-もしくは7-ベンゾキサゾリル、4-,5-,6-もしく
は7-ベンズイミダゾリル、4-,5-,6-もしくは7-ベンゾキ
サジアゾリルおよび4-,5-,6-もしくは7-ベンゾフラザニ
ルが挙げられる。
さらに「ヘテロシクロ」には、上述のモノ環式環やジ
環式環であつて１個もしくはそれ以上のアルキル、アリ
ールアルキル、ジアリールアルキル、アルキルチオ、ア
ルコキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ヒドロキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリ
フルオロメチル、イソシアナート、イソチオシアナート
またはジフルオロメトキシ基で置換されたものも含まれ
る。
「置換アミノ」とは、式:-NZ1Z2の基を指称し、ここでZ
1は水素、アルキル、またはアリール‐(CH2)m‐でZ2は
アルキル、またはアリール‐(CH2)m‐であるか、または
Z1とZ2はそれらが結合する窒素原子と合して1-ピロリジ
ニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニ
ル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル
‐1-ピペラジニル、4-アリールアルキル‐1-ピペラジニ
ルもしくは4-ジアリールアルキル‐1-ピペラジニル、ま
たはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリ
フルオロメチルあるいはヒドロキシで置換された1-ピロ
リジニル、1-ピペラジニルまたは1-アゼピニルである。
R4がヘテロシクロ、フエニル、または１、２もしくは
３個のアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ジア
ルキルアミノ、トリフルオロメチル、イソチオシアナー
トまたはイソシアナート基で置換されたフエニルである
本発明化合物〔Ｉ〕は、新規な化合物であつて、本発明
の不可欠部を構成する。
本発明化合物〔Ｉ〕およびその医薬的に許容しうる塩
は、心臓血管剤である。これらの化合物は、カルシウム
進入ブロツク血管拡張剤として作用し、特に血圧降下剤
として有用である。従つて、本発明化合物の１種または
混合物を含有する組成物を投与することにより、高血圧
症の哺乳動物（たとえばヒト）宿主の血圧が降下する。
血圧を降下するには、約0.1〜100mg/体重（kg）／日、
好ましくは約１〜50mg/体重（kg）／日を基準にして、
１日１回投与または２〜４回の分割投与が適当である。
かかる有効物質の投与は経口投与が好ましいが、皮下、
筋肉内または静脈内などへの非経口投与も採用すること
ができる。
また本発明化合物〔Ｉ〕は、上記血圧降下剤としての
用途以外に、抗不整脈剤、抗狭心剤、抗虚血剤、抗原線
維収縮剤、抗喘息剤として、および心筋梗塞を抑制する
のに有用であると思われる。
本発明化合物は、血圧降下剤として使用する場合、利
尿薬、アドレナリンβ興奮薬またはアンギオテンシン変
換酵素抑制剤と組合せて調合することも可能である。適
当な利尿薬としては、ヒドロクロロチアジドおよびベン
ドロフルメチアジドなどのチアジド利尿薬、適当なアド
レナリンβ興奮薬としてはナドロール、適当なアンギオ
テンシン変換酵素抑制剤としてはカプトプリルが挙げら
れる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、血圧降下に用いる場合、経口
投与には錠剤、カプセル剤あるいはエリキシル剤、また
非経口投与には殺菌した溶液あるいは懸濁液などの組成
物で調製することができる。本発明化合物〔Ｉ〕約10〜
500mgを、通常の医薬実務で認められている単位剤形
で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結
合剤、保存剤、安定剤、芳香剤等と配合する。これらの
組成物または製剤における有効物質の量は、上記範囲の
適当用量が得られるように設定する。
Ｘが硫黄である本発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順で
製造することができる。すなわち、式： のケトエステル化合物を、式： のS-（フエニルメチル）チオプソイド尿素またはその塩
と反応させる。式〔III〕において、および本明細書を
通じてZ3は水素またはメトキシである。反応混合物を酢
酸ナトリウムの存在下で加熱して、 の化合物の互変異性混合物を得る。
互変異性混合物〔IV〕を有機塩基の存在下ホスゲンと
反応させた後、式： RR1NH 〔Ｖ〕 （但し、ＲまたはR1はいずれも水素でない） のアミンと反応させて、対応する式： （ＲまたはR1はいずれも水素でない） の化合物を得る。
ＲとR1の一方または両方が水素である化合物〔VI〕
は、互変異性混合物〔IV〕を式： R1‐Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 〔VII〕 のイソシアネートと反応させることにより製造すること
ができる。
Z3が水素である化合物〔VI〕をブロモトリメチルシラ
ンで処理して、Ｘが硫黄である対応する本発明化合物
〔Ｉ〕に変換することができる。Z3がメトキシである化
合物〔VI〕をトリフルオロ酢酸およびエタンチオールで
処理して、Ｘが硫黄である対応する本発明化合物〔Ｉ〕
に変換することができる。
互変異性混合の化合物〔IV〕は、以下の手順に従い非
ラセミ形状で製造することができる。すなわち、化合物
〔IV〕をホスゲンおよび非ラセミアルコール（R*‐OH、
R*はキラルアルコールの残基）と反応させて、式： （R*は前記と同意義） の化合物を得る。
化合物〔VIII〕をブロモトリメチルシラン（Z3が水素
の場合）またはトリフルオロ酢酸およびエタンチオール
（Z3がメトキシの場合）で処理して、対応する式： の化合物を得る。化合物〔VIII〕および〔IX〕のジアス
テレオマーは、結晶化またはクロマトグラフイーで分離
することができる。
精製した化合物〔IX〕のジアステレオマーをナトリウ
ムメトキシド、次いでp-メトキシベンジルクロリドで処
理して、対応する化合物〔IV〕を非ラセミ形状で得、こ
れらの非ラセミ化合物を上述の如く反応させて、Ｘが硫
黄である本発明の非ラセミ化合物〔Ｉ〕を得ることがで
きる。
Ｘが酸素である本発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順で
製造することができる。すなわち、上記ケトエステル化
合物〔II〕を酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムの
存在下、式： のO-メチルプソイド尿素またはその塩と共に加熱して、
式： の化合物の互変異性混合物を得る。
互変異性混合物〔Ｘ〕を有機塩基の存在下ホスゲン、
次いで上記アミン〔Ｖ〕（ＲおよびR1は最も広義に解す
る）と反応させて、対応する式： の化合物を得る。
別法として、Ｒが水素である化合物〔XI〕は、互変異
性混合物〔Ｘ〕をイソシアネート〔VII〕と反応させる
ことにより製造することができる。
化合物〔XI〕を塩化水素酸で処理して、Ｘが酸素であ
る対応する本発明化合物〔Ｉ〕に変換することができ
る。
別法として、互変異性混合物〔Ｘ〕を有機塩基の存在
下、p-ニトロフエニルクロロホルメートと反応させて、
対応する式： の化合物を得ることができる。化合物〔XII〕を酸で処
理した後、アミン〔Ｖ〕（ＲおよびR1は最も広義に解す
る）と反応させて、対応する本発明化合物〔Ｉ〕を得
る。
Ｘが酸素である非ラセミ形状の本発明化合物〔Ｉ〕
は、光学活性アミン（たとえばメチルベンジルアミン）
を用いて化合物〔XI〕のジアステレオマー混合物を形成
することにより製造することができる。ジアステレオマ
ーは、クロマトグラフイーや結晶化などの通常の方法で
分離することができる。分割したジアステレオマーをナ
トリウムメトキシドで処理して、非ラセミ形状の化合物
〔Ｘ〕に変換することができる。非ラセミ形状の化合物
〔Ｘ〕を用い、非ラセミ形状の中間体〔XI〕を経由し
て、対応する非ラセミ形状の本発明化合物〔Ｉ〕を製造
することができる。
別法として、Ｘが酸素で、ＲおよびR1が光学活性アミ
ンから誘導される本発明化合物〔Ｉ〕の場合、ジアステ
レオマー〔XI〕を本発明化合物〔Ｉ〕に変換することが
でき、また光学活性生成物をクロマトグラフイーまたは
結晶化により分離することができる。
別法として、Ｘが酸素である非ラセミ形状の本発明化
合物〔Ｉ〕は以下の手順で製造することができる。先
ず、非ラセミ化合物〔IV〕を上述の操作で対応する非ラ
セミ化合物〔VI〕に変換する。非ラセミ化合物〔VI〕を
酸化剤（たとえばm-クロロ過安息香酸）と反応させて、
Ｘが酸素である本発明の非ラセミ化合物〔Ｉ〕を得るこ
とができる。
Ｘが酸素、ＲおよびR1がそれぞれ水素である非ラセミ
形状の本発明化合物〔Ｉ〕を製造する他の方法は、R1が
水素でＲが1-フエニルエチルである対応する本発明の非
ラセミ化合物〔Ｉ〕を臭化水素および酢酸と、またはト
リフルオロ酢酸と反応させることから成る。
またＸが硫黄である本発明化合物〔Ｉ〕（その分割エ
ナンチオマーを含む）は、以下の手順によつても製造す
ることができる。先ず、対応するメトキシ含有中間体
〔Ｘ〕（ラセミ体または非ラセミ体）を対応するチオ中
間体〔IV〕（ラセミ体または非ラセミ体）に変換し、次
いで上述の操作を行う。
上述の反応体が反応に関与する予定のない反応性官能
基を有する場合、先ずこれらの官能基を保護して所望の
反応を行い、次いで保護基を脱離することが必要であ
る。
本発明化合物〔Ｉ〕は塩基性基または酸性基を含有
し、各種の無機および有機酸および塩基と共に、酸付加
塩および塩基性塩を形成する。医薬的に許容しうる塩が
好ましいが、他の塩も目的化合物を単離または精製する
のに使用することができる。上記医薬的に許容しうる酸
付加塩としては、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、硫酸、酢酸、マレイン酸などで形成した塩が
挙げられる。医薬的に許容しうる塩基性塩としては、ア
ルカリ金属塩（たとえばナトリウム、カリウムおよびリ
チウム塩）およびアルカリ土類金属塩（たとえばカルシ
ウムおよびマグネシウム塩）が挙げられる。これらの塩
は、生成化合物を当該塩が析出する媒体中で当量の酸と
反応させることにより得られる。
好ましい本発明化合物〔Ｉ〕は、R2がアルキル（特に
メチル）、R3がアルキル（特にイソプロピル）およびR4
が3-ニトロフエニルおよびＲとR1が共に水素かまたはそ
の一方が水素で他方が（Ｓ）‐1-フエニルエチルである
化合物である。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。
実施例１ 3-〔（エチルアミノ）カルボニル〕‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-チオキ
ソ‐5-ピリミジンカルボン酸メチルエステルの製造:- Ａ）（S-4-メトキシベンジル）チオプソイド尿素・塩酸
塩 乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中のチオ尿素（38
g、50.0ミリモル）の懸濁液をアルゴン下０℃に冷却
し、4-メトキシベンジルクロリド（8.0g、50.0ミリモ
ル）で滴下処理する。滴下終了後、冷却浴を取外し、反
応液を室温で２時間攪拌する。次いで60〜65℃で４時間
加熱すると、多量の沈殿物が形成する。反応液を室温以
下に冷却し、無水エーテルで希釈する。固体を取し、
無水エーテルで洗つて10.92gの2-（4-メトキシベンジ
ル）‐2-チオプソイド尿素・塩酸塩を得る。融点161〜1
63.5℃。
元素分析（C9H12N2OS・HClとして） 計算値:C46.45、H5.65、N12.04、S13.78、Ｃ15.23 実測値:C46.48、H5.64、N12.25、S13.74、Ｃ15.31 Ｂ）1,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエニル）メチ
ル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピ
リミジンカルボン酸メチルエステル 20mlのジメチルホルムアミド中の2-〔（3-ニトロフエ
ニル）メチレン〕‐3-オキソブタン酸メチルエステル
（5.0g、0.02モル）の溶液をアルゴン下室温にて、S-
（4-メトキシベンジル）チオプソイド尿素・塩酸塩（4.
65g、0.02モル）および酢酸ナトリウム（1.64g、0.02モ
ル）で処理する。次いで混合物を65±５℃で３時間加熱
する。冷却し、酢酸エチルを加え、少量の固体を過す
る。液を水（２回）、水性重炭酸ナトリウム、飽和塩
水で洗う。水性洗液を新酢酸エチルで抽出する。コンバ
インした液および洗液を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮して約9gの粗生成物を得る。アセトン／イ
ソプロピルエーテルより晶出させて、6.8gの生成物を得
る。融点125〜127.5℃。TLC（シリカゲル、酢酸エチル
／ヘキサン＝1:1），Rf＝0.48。
元素分析（C21H21N3O5Sとして） 計算値:C59.00、H4.95、N9.83、S7.50 実測値:C58.86、H4.82、N9.51、S7.25 Ｃ）1-〔（エチルアミノ）カルボニル〕‐1,6-ジヒドロ
‐2-〔〔（4-メトキシフエニル）メチル〕チオ〕‐4-メ
チル‐6-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン
酸メチルエステル 1,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエニル）メチ
ル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピ
リミジンカルボン酸メチルエステル（1.5g、3.5ミリモ
ル）のアセトン溶液をアルゴン下室温にて、エチルイソ
シアネート（0.5ml、0.45g、6.3ミリモル）および炭酸
カリウム粉（50mg、0.36ミモリル）で処理する。反応混
合物を薄層クロマトグラフイー（TLC）（ジクロロメタ
ン／メタノール＝95:5）で分析すると、高Rf値の新スポ
ツトが認められ、これは１〜２時間後に増大しなかつ
た。揮発分を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチルと水間に分
配する。有機画分を水、1N塩酸、水および飽和塩水で洗
う。水性画分を新酢酸エチルで逆抽出する。コンバイン
した有機画分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮
して1.6gの粗生成物を得る。
250mlのシリカゲルにてフラツシユクロマトグラフイ
ーに付し、ジクロロメタン／ヘキサン（2:1〜3:1）、次
いでジクロロメタン／メタノール（99.5:0.5）で溶離し
て0.94gの標記化合物を得る。
Ｄ）3-〔（エチルアミノ）カルボニル〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-チオ
キソ‐5-ピリミジンカルボン酸メチルエステル 10mlの乾燥ジクロロメタン中の1-〔（エチルアミノ）
カルボニル〕‐1,6-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエ
ニル）メチル〕チオ〕‐4-メチル‐6-（3-ニトロフエニ
ル）‐5-ピリミジンカルボン酸メチルエステル（0.94
g、1.89ミリモル）をアルゴン下室温にて、トリフルオ
ロ酢酸（0.5ml、0.74g、6.5ミリモル）およびエタンチ
オール（0.35ml、0.29g、4.67ミリモル）で処理し、混
合物を一夜攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をイソ
プロピルエーテルでトリチユレートして、0.59gの標記
化合物を得る。融点244〜246℃。
元素分析（C16H18N4O5Sとして） 計算値:C50.79、H4.79、N14.81、S8.47 実測値:C50.82、H4.86、N14.54、S8.54 実施例２ 3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキ
ソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステルの
製造:- Ａ）1,4-ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メチル‐4-（3-ニト
ロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチル
エステル ジメチルホルムアミド（54ml）中の2-〔（3-ニトロフ
エニル）メチレン〕‐3-オキソブタン酸1-メチルエチル
エステル（10.0g、36.0ミリモル）、重炭酸ナトリウム
（8.40g、108ミリモル）およびo-メチルプソイド尿素酸
性硫酸塩（8.06g、46.8ミリモル）の反応混合物を、ア
ルゴン下60℃で約2.5日間加熱する。反応混合物を水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水（６回）、
飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（炭酸カリウム）し、
蒸発する。残渣をシリカゲルのシヨートパツドに通し、
イソプロピルエーテル／ヘキサンより晶出させて、標記
化合物を黄色結晶で得る（8.04g）。
Ｂ）1-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,6-ジヒド
ロ‐2-メトキシ‐4-メチル‐6-（3-ニトロフエニル）‐
5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステル ジクロロメタン（10ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸1-メチルエチルエステル（3.34g、10.0ミリ
モル）および蒸留トリエチルアミン（6.3ml、45ミリモ
ル）の溶液にアルゴン下氷浴にて、ホスゲンの1.3Mベン
ゼン溶液（9.2ml、12ミリモル）を注射器で３〜５分に
わたつて滴下処理する。０℃で1.5時間攪拌後、反応混
合物を40％水性ジメチルアミン（3.3ml、15ミリモル）
で処理し、隔膜でキヤツプし、室温で約2.5日間攪拌す
る。次いで反応液を蒸発し、酢酸エチルと水間に分配す
る。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（炭酸カ
リウム）し、蒸発して標記化合物（粗製）を褐色油状物
で得る（4.75g）。
Ｃ）3-〔（ジメチルアミノ）‐カルボニル〕‐1,2,3,4-
テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（３ニトロフエニル）‐2-
オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステ
ル テトラヒドロフラン／メタノール（各20ml）中の粗1-
〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,6-ジヒドロ‐2-
メトキシ‐4-メチル‐6-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリ
ミジンカルボン酸1-メチルエチルエステル（2.27g）の
溶液を、5N塩酸（3.0ml、pH1）で処理し、室温で1.0時
間攪拌する。次いで反応液を蒸発し、酢酸エチルと水間
に分配する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、蒸発する。残渣をジクロロメ
タン／イソプロピルエーテルより晶出させて、標記化合
物を無色結晶で得る（1.55g）。融点165〜166℃。
元素分析（C18H22N4O6として） 計算値:C55.38、H5.68、N14.35 実測値:C55.44、H5.70、N14.27 実施例３ 3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-チオ
キソ‐5-ピリミジンカルボン酸エチルエステルの製造:- Ａ）1,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエニル）メチ
ル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピ
リミジンカルボン酸エチルエステル 90mlのジメチルホルムアミド中の13.58gの2-〔（3-ニ
トロフエニル）メチレン〕‐3-オキソブタン酸エチルエ
ステル、12.0gのS-〔（4-メトキシフエニル）メチル〕
チオプソイド尿素・塩酸塩および4.18g（0.051モル）の
酢酸ナトリウムの混合物を、70℃で４時間攪拌、加熱す
る。冷却後エーテルを加え、次いで水、重炭酸ナトリウ
ム、塩水で洗う。乾燥した溶液を蒸発して油状物を得、
これをイソプロピルエーテルで処理して、18.8gのクリ
ーム状無色固体を形成する。融点95〜97℃。
Ｂ）1,6-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエニル）メチ
ル〕チオ〕‐4-メチル‐1-〔（ジメチルアミノ）カルボ
ニル〕‐6-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステル 10mlの乾燥テトラヒドロフラン中の1,4-ジヒドロ‐2-
〔〔（4-メトキシフエニル）メチル〕チオ〕‐6-メチル
‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル（0.5g、1.1ミリモル）の溶液をアルゴン
下０〜５℃にて、ピリジン（1.0ml、12.6ミリモル）、
次いでホスゲッ（12.5％ベンゼン溶液、1.16ml、1.47ミ
リモル）で処理する。０〜５℃で0.5時間後、ジメチル
アミン（40％水溶液、1ml、過剰）を加える。反応は0.5
時間内で終了する。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩
酸、水および飽和塩水で洗う。水性洗液を新酢酸エチル
で逆抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（硫酸
マグネシウム）し、減圧濃縮して0.6gの実質的均質の生
成物を得る。
Ｃ）3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,2,3,4-テ
トラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-チ
オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸エチルエステル 1,6-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエニル）メチ
ル〕チオ〕‐4-メチル‐1-〔（ジメチルアミノ）カルボ
ニル〕‐6-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステル（1.26g、2.46ミリモル）の乾燥ジ
クロロメタン溶液をアルゴン下室温にて、トリフルオロ
酢酸（0.55ml、0.82g、7.18ミリモル）およびエタンチ
オール（0.36ml、0.30g、4.78ミリモル）で処理する。
反応は２時間で終了する。揮発分を減圧蒸発し、残渣を
温イソプロピルエーテルでトリチユレートして、0.82g
の物質を得る。この物質をクロロホルムに溶解し、暗色
不溶分を去し、最後にイソプロピルエーテルでトリチ
ユレートを行い、0.80gの均質生成物を得る。
元素分析（C17H20N4O5Sとして） 計算値:C52.03、H5.14、N14.28、S8.17 実測値:C52.01、H5.19、N14.23、S7.92 実施例４ 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3-〔〔メチル（フエ
ニルメチル）アミノ〕カルボニル〕‐4-（3-ニトロフエ
ニル）‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエ
チルエステルの製造:- Ａ）1,6-ジヒドロ‐1-〔〔メチル（フエニルメチル）ア
ミノ〕カルボニル〕‐2-メトキシ‐4-メチル‐6-（3-ニ
トロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチ
ルエステル ジクロロメタン（10ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸1-メチルエチルエステル（3.34g、10ミリモ
ル、実施例2A参照）および乾燥トリエチルアミン（6.3m
l、45ミリモル）の溶液にアルゴン不氷浴にて、ホスゲ
ンの1.3Mベンゼン溶液（9.2ml、12ミリモル）を注射器
で滴下処理する。得られる混合物を浴中20時間攪拌す
る。新しい氷浴で０℃に冷却後、混合物をベンジルメチ
ルアミン（1.95ml、15ミリモル）で処理し、室温で一夜
攪拌する。次いで反応液をジクロロメタンで希釈し、
水、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（炭酸カリウム）
し、蒸発する。残渣をシリカのシヨートパツドに通し、
20％アセトン／ヘキサンで溶離する。画分をコンバイン
し、蒸発し、イソプロピルエーテルでトリチユレートし
て白色結晶を得る（4.11g）。融点145〜146℃（140℃で
軟化）。
Ｂ）1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3-〔〔メチル
（フエニルメチル）アミノ〕カルボニル〕‐4-（3-ニト
ロフエニル）‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メ
チルエチルエステル テトラヒドロフラン／メタノール（各40ml）中の1,6-
ジヒドロ‐1-〔〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕カ
ルボニル〕‐2-メトキシ‐4-メチル‐6-（3-ニトロフエ
ニル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステ
ル（1.81g、3.92ミリモル）の懸濁液を、5N塩酸（4.0m
l）で処理する。得られる溶液を室温で1.5時間攪拌し、
部分蒸発し、飽和重炭酸ナトリウムとクロロホルム間に
分配する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、蒸発する。残渣をジクロロメ
タン／イソプロピルエーテルより晶出させて、白色結晶
を得る（1.684g）。融点159〜161℃。TLC（７％メタノ
ール／ジクロロメタン），長いシングルスポツト，Rf＝
0.54。
元素分析（C24H26N4O6として） 計算値:C61.79、H5.62、N12.01 実測値:C61.95、H5.64、N11.91 実施例５ 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3-〔（メチルアミ
ノ）カルボニル〕‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ
‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステルの製
造:- 蒸留ジクロロメタン（45ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メ
トキシ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミ
ジンカルボン酸1-メチルエチルエステル（5.00g、15.0
ミリモル、実施例2A参照）および乾燥トリエチルアミン
（5.9ml、45ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、
ホスゲンの1.2Mベンゼン溶液（15.0ml、18.0ミリモル）
を注射器で滴下処理する。０℃で3.5時間攪拌後、反応
混合物を40％水性メチルアミン（1.94ml、22.5ミリモ
ル）で処理する。0.75時間後、1N塩酸（15ml、pH1）で
反応を抑え、部分蒸発する。残つた混合物をテトラヒド
ロフラン（50ml）およびメタノール（25ml）で希釈し、
更に1N塩酸（15ml）で処理する。室温で２時間攪拌後、
反応混合物を部分蒸発する。次いで酢酸エチルで抽出す
る。コンバインした有機相を飽和重炭酸ナトリウム、飽
和塩化ナトリウムで洗い、蒸発する。有機残渣を温酢酸
エチル／ヘキサンより晶出させて、白色結晶を得る（3.
47g）。これをジクロロメタン／イソプロピルエーテル
より晶出させて、無色結晶を得る（3.29g）。融点204〜
205℃。酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、無色結
晶を得る（2.588g）。融点205〜206℃。TLC（５％メタ
ノール／ジクロロメタン），シングルスポット，Rf＝0.
45、バニリンおよびヒートで可視。
元素分析（C17H20N4O6として） 計算値:C54.25、H5.36、N14.89 実測値:C54.40、H5.23、N14.72 実施例６ 3-（アミノカルボニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-
メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐5-ピリミ
ジンカルボン酸1-メチルエチルエステルの製造:- Ａ）1-カルバモイル‐1,6-ジヒドロ‐2-メトキシ‐4-メ
チル‐6-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン
酸1-メチルエチルエステル ジクロロメタン（45ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸1-メチルエチルエステル（5.00g、15.0ミリ
モル、実施例2A参照）およびトリエチルアミン（5.88
g、45.0ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ホス
ゲンの1.2Mベンゼン溶液（15.0ml、18.0ミリモル）を注
射器で滴下処理する。０℃で3.5時間攪拌後、反応液を
濃水酸化アンモニウム（1.52ml、22.5ミリモル）で処理
する。室温で２時間後、反応液を更に濃水酸化アンモニ
ウム（0.5ml、7.5ミリモル）で処理し、室温で一夜攪拌
する。次いで反応液をジクロロメタンで希釈し、水、飽
和塩化ナトリウムで洗う。有機相を濃縮し、フラツシユ
クロマトグラフイーに付して標記化合物を脆性黄色泡状
物で得る（2.83g）。
Ｂ）3-（アミノカルボニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐
6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐5-ピリ
ミジンカルボン酸1-メチルエチルエステル テトラヒドロフラン（30ml）およびメタノール（15m
l）中の1-カルバモイル‐1,6-ジヒドロ‐2-メトキシ‐4
-メチル‐6-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジンカル
ボン酸1-メチルエチルエステル（2.82g、7.49ミリモ
ル）の溶液を、1N塩酸（10ml、pH1）で処理し、室温で
2.0時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムで反応を抑
え、部分蒸発する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、
飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（炭酸カリウム）し、
蒸発する。残渣を酢酸エチルより晶出させて、無色結晶
を得る（1.44g）。酢酸エチルより再結晶したが、不純
物を除去できなかつた。アセトニトリルより再結晶して
不純物を除去したが、回収量は少ない（0.58g）。そこ
で化合物を再度コンバインし、15％アセトン／ジクロロ
メタンを用いてフラツシユクロマトグラフイーを行う。
エーテルでトリチユレートして、標記化合物を無色結晶
で得る（1.242g）。融点206〜207℃。TLC（15％アセト
ン／ジクロロメタン），シングルスポツトのRf＝0.50。
TLC（メタノール／ジクロロメタン），シングルスポツ
ト，Rf＝0.38。
元素分析（C16H18N4O6として） 計算値:C53.04、H5.01、N15.46 実測値:C52.78、H4.90、N15.24 実施例７ 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエ
ニル）‐2-オキソ‐3-（1-ピペリジニルカルボニル）‐
5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステルの製
造:- ジクロロメタン（33ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸1-メチルエチルエステル（3.50g、10.5ミリ
モル、実施例2A参照）およびトリエチルアミン（4.39m
l、31.5ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ホス
ゲンの1.2Mベンゼン溶液（10.5ml、12.6ミリモル）を注
射器で処理する。０℃で3.5時間攪拌後、反応液をピペ
リジン（1.56ml、15.7ミリモル）で処理し、アルゴン下
室温で一夜攪拌する。次いで反応液をジクロロメタンで
希釈し、水洗し、蒸発する。残渣をフラツシユクロマト
グラフイーに付し、所望中間体を黄色泡状物で得る（4.
94g）。この泡状物をテトラヒドロフラン（50ml）およ
びメタノール（30ml）に溶かし、1N塩酸（15ml、pH1）
で処理する。室温で2.5時間攪拌後、反応液を部分蒸発
する。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、蒸発する。残渣をジクロロメタン／イソプロピ
ルエーテルより晶出させて、淡黄色固体を得る（4.12
g）。この物質を再結晶して、標記化合物を無色結晶で
得る（2.75g）。融点164〜165℃、TLC（15％アセトン／
ジクロロメタン），シングルスポツト，Rf＝0.45。
元素分析（C21H26N4O6として） 計算値:C58.60、H6.09、N13.02 実測値:C58.61、H6.00、N12.91 実施例８ 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3-〔（1-メチルエ
チル）アミノ〕カルボニル〕‐4-（3-ニトロフエニル）
‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエ
ステルの製造:- ジクロロメタン（19ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸1-メチルエチルエステル（2.10g、6.3ミリモ
ル、実施例2A参照）およびトリエチルアミン（2.64ml、
19ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ホスゲンの
1.2Mベンゼン溶液（6.3ml、7.6ミリモル）を注射器で滴
下処理する。０℃で3.5時間攪拌後、反応液をイソプロ
ピルアミン（0.81ml、9.5ミリモル）で処理し、アルゴ
ン下室温で一夜攪拌する。次いで反応液をジクロロメタ
ンで希釈し、水、飽和塩化ナトリウムで洗い、蒸発す
る。残渣をテトラヒドロフラン／メタノール（各18ml）
に溶かし、1N塩酸（10ml、pH1）で処理し、室温で２時
間攪拌する。次いで反応液を部分蒸発し、酢酸エチルと
水間に分配する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、飽和
塩化ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
蒸発する。残渣をイソプロピルエーテル／ヘキサンより
晶出させて、黄色固体を得る（2.16g、85％）。この物
質をジクロロメタン／イソプロピルエーテルより再結晶
して、無色結晶を得る（1.759g）。融点145〜146℃、TL
C（５％酢酸エチル／ジクロロメタン），シングルスポ
ツト，Rf＝0.49。
元素分析（C19H24N4O6として） 計算値:C56.43、H5.98、N13.85 実測値:C56.18、H5.89、N13.45 実施例９ 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエ
ニル）‐2-オキソ‐3-〔〔（フエニルメチル）アミノ〕
カルボニル〕‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチル
エステルの製造:- Ａ）1,6-ジヒドロ‐2-メトキシ‐4-メチル‐6-（3-ニト
ロフエニル）‐1-〔〔（フエニルメチル）アミノ〕カル
ボニル〕‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエス
テル ジクロロメタン（45ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸1-メチルエチルエステル（5.00g、15.0ミリ
モル、実施例2A参照）および乾燥トリエチルアミン（6.
27ml、45ミリモル）の溶液にアルゴン下氷浴にて、ホス
ゲンの1.2Mベンゼン溶液（15.0ml、18.0ミリモル）を注
射器で滴下処理する。０℃で4.0時間攪拌後、反応液を
ベンジルアミン（2.46ml、22.5ミリモル）で処理し、周
囲温度で一夜攪拌する。反応液を水、飽和塩化ナトリウ
ムで処理する。有機相を蒸発し、フラツシユクロマトグ
ラフイー（３％酢酸エチル／ジクロロメタン）に付し、
標記化合物を黄色泡状物で得る（6.20g）。TLC（５％酢
酸エチル／ジクロロメタン），主要スポツト，Rf＝0.7
0。
Ｂ）1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフ
エニル）‐2-オキソ‐3-〔〔（フエニルメチル）アミ
ノ〕カルボニル〕‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエ
チルエステル テトラヒドロフラン（50ml）／メタノール（25ml）中
の1,6-ジヒドロ‐2-メトキシ‐4-メチル‐6-（3-ニトロ
フエニル）‐1-〔〔（フエニルメチル）アミノ〕カルボ
ニル〕‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステ
ル（3.00g、6.45ミリモル）の溶液を1N塩酸（6.0ml、pH
1）で処理し、室温で１時間攪拌する。飽和重炭酸ナト
リウムで反応を抑え、部分蒸発する。残渣をクロロホル
ムと水間に分配する。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗
い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発する。残渣をジ
クロロメタン／イソプロピルエーテルより晶出させる。
沈殿した固体を再結晶して、標記化合物を無色静電気固
体で得る。（1.84g）。融点184〜185℃。TLC（５％酢酸
エチル／ジクロロメタン），シングルスポツト，Rf＝0.
39。
元素分析（C23H24N4O6として） 計算値:C61.05、H5.35、N12.38 実測値:C60.97、H5.36、N12.33 実施例10 3-〔（エチルアミノ）カルボニル〕‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ
‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステルの製
造:- アセトニトリル（18ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸1-メチルエチルエステル（2.00g、6.00ミリ
モル、実施例2A参照）およびトリエチルアミン（2.5m
l、18.0ミリモル）の溶液にアルゴン下氷浴にて、ホス
ゲンの1.3Mトルエン溶液を注射器で滴下処理する。反応
液を０℃で3.0時間攪拌し、次いでエチルアミンの70％
水溶液（0.36ml、9.0ミリモル）で処理する。氷浴で3.0
時間攪拌後、反応液を蒸発する。残渣をテトラヒドロフ
ラン／メタノール（各24ml）に溶かし、5N塩酸（4.0m
l）で処理する。周囲温度で1.0時間攪拌後、反応液を部
分蒸発し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで反応を抑え
る。水性相を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム
で洗う。フラツシユクロマトグラフイー（５％酢酸エチ
ル／ジクロロメタン）に付し、ジクロロメタン／イソプ
ロピルエーテルより晶出させて無色結晶を得る（1.22
g）。融点153〜155℃。TLC（５％酢酸エチル／ジクロロ
メタン），シングルスポツト，Rf＝0.26。
元素分析（C18H22N4O6として） 計算値:C55.37、H5.68、N14.35 実測値:C55.33、H5.66、N14.31 実施例11 3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキ
ソ‐5-ピリミジンカルボン酸の製造:- Ａ）1,4-ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メチル‐4-（3-ニト
ロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸t-ブチルエステ
ル ジメチルホルムアミド（35ml）中の2-〔（3-ニトロフ
エニル）メチレン〕‐3-オキソブタン酸t-ブチルエステ
ル（6.80g、23.3ミリモル）、ｏ−メチルイソ尿素酸性
硫酸塩（5.22g、30.3ミリモル）および重炭酸ナトリウ
ム（5.87g、69.9ミリモル）の混合物を、アルゴン下室
温で一夜攪拌する。室温で23時間後、反応液を60℃（油
浴）で5.5時間加熱する。次いで酢酸エチルと５％重炭
酸ナトリウム間に分配する。有機相を水（数回）、飽和
塩化ナトリウムで洗い、炭酸カリウム上で乾燥する。蒸
発して標記化合物を淡褐色油状物で得る（9.93g）。
Ｂ）3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,2,3,4-テ
トラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オ
キソ‐5-ピリミジンカルボン酸t-ブチルエステル ジクロロメタン（10ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸t-ブチルエステル（1.30g、3.05ミリモル）
および乾燥トリエチルアミン（1.27ml、9.15ミリモル）
の溶液にアルゴン下氷浴にて、ホスゲンの1.2Mベンゼン
溶液（3.05ml、3.66ミリモル）を注射器で滴下処理す
る。一夜攪拌後、反応液を０℃に冷却し、40％水性ジメ
チルアミン（0.40ml、4.57ミリモル）で処理する。浴を
取外し、反応液を室温で3.0時間攪拌する。反応液をジ
クロロメタンで希釈し、水、飽和塩化ナトリウムで洗
い、蒸発する。フラツシユクロマトグラフイー（３％酢
酸エチル／ジクロロメタン）に付し、所望中間体を黄色
泡状物で得る（0.50g）。この化合物をテトラヒドロフ
ラン／メタノール（各6.0ml）に溶かし、1N塩酸（2.0m
l、pH1）で処理する。反応液を周囲温度で2.0時間攪拌
し、蒸発する。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸
ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、蒸発する。残渣をイソプロピルエーテ
ル／ジクロロメタンより晶出させて、標記化合物を無色
結晶で得る（265mg）。融点187〜188℃。
Ｃ）3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,2,3,4-テ
トラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オ
キソ‐5-ピリミジンカルボン酸 クロロホルム（4.0ml）中の3-〔（ジメチルアミノ）
カルボニル〕‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-
（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボ
ン酸t-ブチルエステル（230mg、0.59ミリモル）の溶液
を、アルゴン下周囲温度にてトリフルオロ酢酸（1.2m
l）で処理する。2.5時間攪拌後、反応液を蒸発し、トル
エンと共蒸発し、エタノール／エーテルより晶出させ
て、標記化合物を無色結晶で得る（134mg）。融点193〜
195℃。TLC（５％メタノール／ジクロロメタン），シン
グルスポツト，Rf＝0.21。
元素分析（C15H16N4O6として） 計算値:C51.72、H4.63、N16.08 実測値:C51.41、H4.57、N15.73 実施例12 3-（アミノカルボニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-
メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐5-ピリミ
ジンカルボン酸エチルエステルの製造:- Ａ）1,4-ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メチル‐4-（3-ニト
ロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド（9.4ml）中の2-〔（3-ニトロ
フエニル）メチレン〕‐3-オキソブタン酸エチルエステ
ル（16.46g、62.6ミリモル）、ｏ−メチルイソ尿素酸性
硫酸塩（14.00g、81.4ミリモル）および重炭酸ナトリウ
ム（15.8g、18.8ミリモル）の混合物を、アルゴン下70
℃（油浴）で一夜加熱する。冷却した反応液を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水（数回）、飽和
塩化ナトリウムで洗い、乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発
する。残渣をシリカゲルのパツドに通し、イソプロピル
エーテル／ヘキサンより晶出させ、次いで60％イソプロ
ピルエーテル／ヘキサン（50ml）でトリチユレートし
て、1,4-ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メチル‐4-（3-ニト
ロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸エチルエステル
を淡黄色結晶で得る（12.32g）。融点101〜103℃。
Ｂ）3-（アミノカルボニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐
6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐5-ピリ
ミジンカルボン酸エチルエステル アセトニトリル（40ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸エチルエステル（約19.8ミリモル）および乾
燥トリエチルアミン（11.1ml、80ミリモル）の溶液にア
ルゴン下氷浴にて、ホスゲンの1.2Mトルエン溶液（20m
l、24ミリモル）を注射器で滴下処理する。０℃で2.0時
間攪拌後、反応液をアンモニアの0.7Mテトラヒドロフラ
ン溶液（46ml、32ミリモル）で処理し、０℃で1.3時間
攪拌する。窒素を反応液に吹き込み、部分蒸発する。残
留物をテトラヒドロフラン（100ml）およびメタノール
（50ml）で希釈し、1N塩酸（40ml、pH1）で処理する。
1.0時間攪拌後、飽和重炭酸ナトリウムで反応を抑え
る。有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、蒸発する。残渣をジクロロメタン
／イソプロピルエーテルより晶出させて、黄色結晶を得
る（2.7g）。この固体物質をアセトニトリルで完全にト
リチユレートして、標記化合物を無色結晶で得る（2.25
4g）。融点213〜215℃。TLC（40％アセトン／ヘキサ
ン），シングルスポツト，Rf＝0.42。
元素分析（C15H16N4O6として） 計算値:C51.72、H4.63、N16.08 実測値:C51.78、H4.67、N15.95 実施例13 3-（アミノカルボニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-
メチル‐2-オキソ‐4-〔2-（トリフルオロメチル）フエ
ニル〕‐5-ピリミジンカルボン酸エチルエステルの製
造:- Ａ）1,4-ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メチル‐4-〔2-（ト
リフルオロメチル）フエニル〕‐5-ピリミジンカルボン
酸エチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）中の2-〔〔2-（ト
リフルオロメチル）フエニル〕メチレン〕‐3-オキソブ
タン酸エチルエステル（2.86g、10.0ミリモル）の溶液
をアルゴン下、o-メチルイソ尿素酸性硫酸塩（2.10g、1
2.2ミリモル）および酢酸ナトリウム（2.0g、12.2ミリ
モル）で処理する。得られる懸濁液を室温で一夜攪拌
し、次いで55℃で６時間加熱する。反応液を酢酸エチル
で希釈し、過し、液を水、重炭酸ナトリウム、塩水
で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒蒸発し
て黄色泡状物を得る。これをフラツシユクロマトグラフ
イー（５％酢酸エチル／塩化メチレン）で精製して、標
記化合物を無色のどろつとした油状物で得（2.17g）、
静置して固化せしめる。この生成物を精製せずに次反応
に用いる。
Ｂ）3-（アミノカルボニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐
6-メチル‐2-オキソ‐4-〔2-（トリフルオロメチル）フ
エニル〕‐5-ピリミジンカルボン酸メチルエステル アセトニトリル（20ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-〔（2-トリフルオロメチル）フエニ
ル〕‐5-ピリミジンカルボン酸エチルエステル（2.85
g、8.63ミリモル）および乾燥トリエチルアミン（4.81m
l、34.5ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ホス
ゲンの1.2Mトルエン溶液（8.6ml、10.3ミリモル）を注
射器で滴下処理する。０℃で2.0時間攪拌後、反応液を
アンモニアの0.7Mテトラヒドロフラン溶液（19.7ml、1
3.8ミリモル）で処理し、０℃で1.5時間攪拌する。反応
液に窒素を吹き込み、部分蒸発する。残留物をテトラヒ
ドロフラン（40ml）およびメタノール（20ml）で希釈
し、1N塩酸（20ml、pH1）で処理する。1.5時間攪拌後、
飽和重炭酸ナトリウムで反応を抑え、部分蒸発する。水
性相を酢酸エチルで反応を抑え、部分蒸発する。水性相
を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機層を飽和
塩化ナトリウムで洗い、蒸発する。粗生成物をフラツシ
ユクロマトグラフイー（５〜15％アセトン／ジクロロメ
タン）に付し、エーテル（２回）でトリチユレートし
て、標記化合物を無色結晶で得る（790mg）。結晶は105
〜115℃範囲以上で収縮し、155〜160℃でゆつくり融解
する。TLC（３％アセトン／エーテル），シングルスポ
ツト，Rf＝0.61。
元素分析（C16H16F3N3O4として） 計算値:C51.75、H4.34、N11.32、F15.35 実測値:C52.05、H4.50、N10.99、F15.64 実施例14 〔３（Ｓ）〕‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-
（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐3-〔〔（1-フエニル
エチル）アミノ〕カルボニル〕‐5-ピリミジンカルボン
酸1-メチルエチルエステル（異性体ＡおよびＢ）の製
造:- ジクロロメタン（10ml）およびトリエチルアミン（4.
2ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メチル‐4-（3
-ニトロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチル
エチルエステル（2.0g、6.0ミリモル、実施例2A参照）
の溶液をアルゴン下０℃に冷却せしめ、ホスゲンの1.3M
トルエン溶液（6ml）で滴下処理する。無色のどろつと
した沈殿物が形成する。反応液を０℃で30分間攪拌し、
次いで（Ｓ）‐（−）‐α‐メチルベンジルアミン（80
0mg、6.6ミリモル）で滴下処理する。氷浴を取外し、反
応液を室温で３時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をメ
タノール／テトラヒドロフラン（10mlの1:1混合物）に
溶解する。得られる溶液を2N塩酸（2ml）で処理し、室
温で１時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣をジクロロメ
タンで抽出する。コンバインした抽出物を水、重炭酸ナ
トリウム、塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥
後、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルのシヨートカラム
に通す（酢酸エチル／ジクロロメタン＝5/95使用）。生
成物をジクロロメタン／イソプロピルエーテルより晶出
させて、無色固体を得る。（619mg、異性体Ｂ）。同溶
媒系より再結晶して、分析上純粋な異性体Ｂを得る。融
点197.5〜198.5℃、〔α〕D＝＋139°（１％クロロホル
ム）。最初の晶出で得られる母液を蒸発し、残渣を再度
ジクロロメタン／イソプロピルエーテルより晶出させ
て、異性体ＡおよびＢの混合物を得る（301mg）。得ら
れる母液を濃縮し、エーテル／ヘキサンより晶出させ
て、純異性体Ａを得る（501mg）。融点94-97℃、〔α〕
D＝−232°（１％クロロホルム）。
元素分析（C24H26N4O6として） 計算値:C61.79、H5.62、N12.01 実測値（異性体Ａ）:C61.94、H5.54、N11.97 〃 （異性体Ｂ）:C61.90、H5.57、N11.99 実施例15 〔３（Ｒ）〕‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-
（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐3-〔〔（1-フエニル
エチル）アミノ〕カルボニル〕‐5-ピリミジンカルボン
酸1-メチルエチルエステル（異性体ＡおよびＢ）の製
造:- ジクロロメタン（10ml）およびトリエチルアミン（4.
2ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メチル‐4-（3
-ニトロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチル
エチルエステル（2.0g、6.0ミリモル、実施例2A参照）
の溶液をアルゴン下０℃以下に冷却し、ホスゲンの1.3M
トルエン溶液（6ml）で滴下処理する。無色のどろつと
した沈殿物が形成する。反応液を０℃で30分間攪拌し、
次いで（Ｒ）‐（＋）‐α‐メチルベンジルアミン（80
0mg、6.6ミリモル）で滴下処理する。氷浴を取外し、反
応液を室温で３時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をメ
タノール／テトラヒドロフラン（10mlの1:1混合物）に
溶解する。得られる溶液を2N塩酸（2ml）で処理し、室
温で１時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣をジクロロメ
タンで抽出する。コンバインした抽出物を水、重炭酸ナ
トリウム、塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥
後、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルのシヨートカラム
に通す（酢酸エチル／ジクロロメタン＝5/95使用）。生
成物をジクロロメタン／イソプロピルエーテルより晶出
させて、無色固体を得る。（530mg、異性体Ｂ）。同溶
媒系より再結晶して、分析上純粋な異性体Ｂを得る（38
0mg）。融点187〜188℃、〔α〕D＝−125°（１％、ク
ロロホルム）。最初の晶出で得られる母液を蒸発し、残
渣を再度ジクロロメタン／イソプロピルエーテルより晶
出させて、異性体ＡおよびＢの混合物を得る（380m
g）。得られる母液を濃縮し、イソプロピルエーテル／
ヘキサンより晶出させて、異性体Ａを得る（325mg）。
融点145〜149℃、〔α〕D＝＋236°（１％クロロホル
ム）。
元素分析（C24H26N4O6として） 計算値:C61.79、H5.62、N12.02 実測値（異性体Ａ）:C61.84、H5.53、N12.00 〃 （異性体Ｂ）:C61.90、H5.57、N11.99 実施例16 ３（アミノカルボニル）‐4-（2,1,3-ベンゾキサジア
ゾール‐4-イル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐
2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエス
テルの製造:- Ａ）4-（2,1,3-ベンゾキサジアゾール‐4-イル）‐1,4-
ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メチル‐5-ピリミジンカルボ
ン酸1-メチルエチルエステル ジメチルホルムアミド（7.5ml）中の2-〔（2,1,3-ベ
ンゾキサジアゾール‐4-イル）メチレン〕‐3-オキソブ
タン酸1-メチルエチルエステル（2.04g、7.43ミリモ
ル）、重炭酸ナトリウム（1.87g、22.3ミリモル）およ
び0-メチルイソ尿素酸性硫酸塩（1.66g、9.66ミリモ
ル）の混合物を、アルゴン下65℃（油浴）で一夜加熱す
る。次いで反応液を酢酸エチルで希釈し、水（数回）、
飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（炭酸カリウム）し、
蒸発する。残渣をMerckシリカゲル（400ml）にてフラツ
シユクロマトグラフイーに付し、10％酢酸エチル／ジク
ロロメタンで溶離して、4-（2,1,3-ベンゾキサジアゾー
ル‐4-イル）‐1,4-ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メチル‐
5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステルを暗色
固体で得る（0.60g、24％）。TLC（10％酢酸エチル／ジ
クロロメタン），シングルスポツト,Rf＝0.17。
Ｂ）4-（2,1,3-ベンゾキサジアゾール‐4-イル）‐1,2,
3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3,5-ピリミジンジカルボ
ン酸5-（1-メチルエチル）・3-（4-ニトロフエニル）エ
ステル ジクロロメタン（10ml）中の4-（2,1,3-ベンゾキサジ
アゾール‐4-イル）‐1,4-ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メ
チル‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステル
（0.60g、1.82ミリモル）およびピリジン（0.88ml、10.
9ミリモル）の溶液にアルゴン下氷浴にて、ジクロロメ
タン（10ml）中の4-ニトロフエニルクロロホルメート
（403mg、2.00ミリモル）の溶液を滴下漏斗で滴下処理
する。次いで反応液を０℃で１時間攪拌し、蒸発する。
次いで残渣をテトラヒドロフラン（20ml）およびメタノ
ール（10ml）に溶かし、3N塩酸（2ml、pH1）で処理す
る。周囲温度で45分間攪拌後、反応液を蒸発してほぼ乾
燥状態とし、氷浴で冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで反
応を抑える。この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機
相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（炭酸カリウム）
し、蒸発して4-（2,1,3-ベンゾキサジアゾール‐4-イ
ル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3,5-ピリミジ
ンジカルボン酸5-（1-メチルエチル）・3-（4-ニトロフ
エニル）エステルを褐色固体で得る（0.63g、74％）。T
LC（40％アセトン／ヘキサン），主要スポツト,Rf＝0.3
3。
Ｃ）3-（アミノカルボニル）‐4-（2,1,3-ベンゾキサジ
アゾール‐4-イル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル
‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエ
ステル 蒸留テトラヒドロフラン（14ml）中の4-（2,1,3-ベンゾ
キサジアゾール‐4-イル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-
メチル‐2-オキソ‐3,5-ピリミジンジカルボン酸5-（1-
メチルエチル）・3-（4-ニトロフエニル）エステル（0.
63g、1.35ミリモル）の溶液をアルゴン下氷浴にて、ア
ンモニアの0.7Mテトラヒドロフラン溶液（2.5ml、1.75
ミリモル）で処理し、０℃で１時間攪拌する。次いで反
応液をMerckシリカゲル（150ml）にてフラツシユクロマ
トグラフイーに付し、40％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
して黄色泡状物を得る（109mg）。イソプロピルエーテ
ル／ジクロロメタンより晶出させて、3-（アミノカルボ
ニル）‐4-（2,1,3-ベンゾキサジアゾール‐4-イル）‐
1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐2-オキソ‐5-ピリミ
ジンカルボン酸1-メチルエチルエステルを自由流動性黄
色固体で得る（141mg、37％）。融点207〜208℃。TLC
（４％メタノール／ジクロロメタン），シングルスポツ
ト,Rf＝0.27。
実施例17 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3-〔〔（1-メチルエ
チル）アミノ〕カルボニル〕‐4-（3-ニトロフエニル）
‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸・（Ｓ）‐1-メチ
ル‐2-〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕エチルエス
テル・塩酸塩の製造:- Ａ）1,4-ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メチル‐4-（3-ニト
ロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸・（Ｓ）‐1-メ
チル‐2-〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕エチルエ
ステル ジメチルホルムアミド（19ml）中の2-〔（3-ニトロフ
エニル）メチレン〕‐3-オキソブタン酸・（Ｓ）‐1-メ
チル‐2-〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕エチルエ
ステル（7.4g、18.8ミリモル）、O-メチルイソ尿素酸性
硫酸塩（3.88g、22.5ミリモル）および重炭酸ナトリウ
ム（7.89g、94ミリモル）の混合物を、アルゴン下65℃
（油浴）で一夜加熱する。次いで混合物をエーテルと水
間に分配する。有機相を水（数回）、飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発する。どろつ
とした赤色残渣をMerckシリカにてフラツシユクロマト
グラフイーに付し、５〜20％アセトン／ジクロロメタン
で溶離して、1,4-ジヒドロ‐2-メトキシ‐6-メチル‐4-
（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸・
（Ｓ）‐1-メチル‐2-〔メチル（フエニルメチル）アミ
ノ〕エチルエステルをどろつとした暗色油状物で得る
（3.77g、44％）。TLC（20％アセトン／ジクロロメタ
ン）,2つのスポツト,Rf＝0.34および0.47。
Ｂ）3,4-ジヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）
‐2-オキソ‐3,5-ピリミジンカルボン酸・5-〔（Ｓ）‐
1-メチル‐2-〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕エチ
ル〕・3-（4-ニトロフエニル）エステル ジクロロメタン（20ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸・（Ｓ）‐1-メチル‐2-〔メチル（フエニル
メチル）アミノ〕エチルエステル（2.20g、4.87ミリモ
ル）およびピリジン（2.36ml、29.2ミリモル）の溶液に
アルゴン下氷浴にて、ジクロロメタン（20ml）中の4-ニ
トロフエニルクロロホルメート（1.08g、5.36ミリモ
ル）の溶液を滴下漏斗で滴下処理する。次いで反応液を
氷浴で15分間攪拌し、蒸発する。残渣をトルエンと共蒸
発し、ピリジンを除去する。次いで残渣をテトラヒドロ
フラン（50ml）およびメタノール（25ml）に溶かし、3N
塩酸（5.0ml、pH1）で処理する。周囲温度で1.5時間攪
拌後、反応液を冷（氷浴）飽和重炭酸ナトリウムに注い
で、反応を抑える。蒸発してほぼ乾燥状態とした後、混
合物を酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機相を
飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（炭酸カリウム）し、
蒸発して3,4-ジヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニ
ル）‐2-オキソ‐3,5-ピリミジンジカルボン酸・5-
〔（Ｓ）‐1-メチル‐2-〔メチル（フエニルメチル）ア
ミノ〕エチル〕・3-（4-ニトロフエニル）エステルを褐
色固体で得る（2.38g、83％）。TLC（10％アセトン／ジ
クロロメタン）,2つの主要スポツト,Rf＝0.25および0.3
9。
Ｃ）1,2,3,4−テトラヒドロ‐6-メチル‐3-〔〔（1-メ
チルエチル）アミノ〕カルボニル〕‐4-（3-ニトロフエ
ニル）‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸・（Ｓ）‐
1-メチル‐2-〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕エチ
ルエステル・塩酸塩 アセトニトリル（8ml）中の3,4-ジヒドロ‐6-メチル
‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐3,5-ピリミジン
ジカルボン酸・5-〔（Ｓ）‐1-メチル‐2-〔メチル（フ
エニルメチル）アミノ〕エチル〕・3-（4-ニトロフエニ
ル）エステル（2.38g、4.04ミリモル）およびイソプロ
ピルアミン（0.34ml、4.04ミリモル）の混合物を、アル
ゴン下周囲温度で一夜攪拌する。反応液を酢酸エチルで
希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３回）、飽和塩化ナト
リウムで洗い、乾燥（炭酸カリウム）し、蒸発する。Me
rckシリカゲル（300ml）にてフラツシユクロマトグラフ
イーに付し、５％アセトン／ジクロロメタンで溶離して
黄色泡状物を得る（0.84g）。泡状物をエーテルに溶か
し、塩化水素エーテル溶液で処理して、1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐6-メチル‐3-〔〔（1-メチルエチル）アミノ〕
カルボニル〕‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐5-
ピリミジンカルボン酸・（Ｓ）‐1-メチル‐2-〔メチル
（フエニルメチル）アミノ〕エチルエステル・塩酸塩を
静電気黄色結晶で得る（672mg、30％）。融点110〜130
℃（分解）。TLC（10％アセトン／ジクロロメタン）,2
つのスポツト,Rf＝0.38および0.46。
実施例18 1,2,3,4-テトラヒドロ‐3-〔〔〔（Ｓ）‐2-エトキシ
‐2-オキソ‐1-（フエニルメチル）エチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オ
キソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステル
の製造:- アセトニトリル（48ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸1-メチルエチルエステル（4.00g、12.0ミリ
モル、実施例2A参照）およびトリエチルアミン（6.69m
l、48.0ミリモル）の混合物にアルゴン下氷浴にて、ホ
スゲンの1.3Mトルエン溶液（12.0ml、15.6ミリモル）を
GT注射器で滴下処理する。０℃で１時間攪拌後、反応液
をL-フエニルアラニン・エチルエステル・塩酸塩（3.31
g、14.4ミリモル）で処理し、周囲温度で１時間攪拌す
る。次いで混合物をテトラヒドロフラン／メタノール
（各100ml）で希釈し、3N塩酸（15ml、45ミリモル）で
処理する。周囲温度で１時間攪拌後、反応液を氷浴で冷
却し、飽和重炭酸ナトリウムで反応を抑える。得られる
混合物を部分蒸発し、酢酸エチルで抽出する。有機相を
飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、蒸発する。
残渣をMerckシリカゲル（600ml）にてフラツシユクロ
マトグラフイーに付し、５％酢酸エチル／ジクロロメタ
ンで溶離する。この操作によつて、両異性体混合物およ
びスロー異性体のみ（2.5g）をそれぞれ黄色泡状物で得
る。スロー異性体（Ｂ）部をジクロロメタン／イソプロ
ピルエーテルより晶出させて、淡黄褐色がかつた白色結
晶を得る（1.30g、融点132〜133℃）。母液を両異性体
混合物とコンバインし、ジクロロメタン／イソプロピル
エーテルより再結晶して、別途スロー異性体（0.60g）
を無色結晶で得る。液を部分蒸発して、２つの収量
（2.45gおよび1.39g）のフアスト異性体（Ａ）を得る。
これらの２つの収量をコンバインし、再結晶してフアス
ト異性体を明色の静電針状結晶で得る（1.34g、21
％）。融点122〜124℃。TLC（10％酢酸エチル／ジクロ
ロメタン），シングルスポツト,Rf＝0.59、〔α〕D＝＋
165°（１％クロロホルム）。
対応するスロー異性体（Ｂ）部をコンバインし、再結
晶して無色の軽静電針状結晶を得る（1.57g、24％）。
融点134〜135℃。TLC（10％酢酸エチル／ジクロロメタ
ン），シングルスポツト,Rf＝0.43。〔α〕D＝−155°
（１％クロロホルム）。
元素分析（C27H30N4O8として） 計算値:C60.21、H5.61、N10.41 実測値（フアスト異性体）:C60.24、H5.66、N10.37 実測値（スロー異性体）:C60.17、H5.60、N10.34 実施例19 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3-〔〔〔2-〔メチ
ル（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕カルボ
ニル〕‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐5-ピリミ
ジンカルボン酸1-メチルエチルエステルの製造:- アセトニトリル（18ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-メトキ
シ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジン
カルボン酸1-メチルエチルエステル（2.00g、6.0ミリモ
ル、実施例2A参照）およびトリエチルアミン（1.25ml、
9.0ミリモル）の溶液にアルゴン下氷浴にて、ホスゲン
の1.3Mトルエン溶液（6.0ml、7.8ミリモル）をGT注射器
で滴下処理する。０℃で3.0時間攪拌後、反応液にアル
ゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（12ml）中のトリエチ
ルアミン（1.25ml、9.0ミリモル）およびN-ベンジル‐N
-メチルアミノエチルアミン（1.523g、9.0ミリモル）の
溶液を注射器で滴下処理する。反応液を０°で1.5時間
攪拌し、テトラヒドロフラン（24ml）およびメタノール
（24ml）で希釈し、1N塩酸（30ml、pH1）で処理する。
次いで反応液を室温で2.0時間攪拌し、飽和重炭酸ナト
リウムで反応を抑える。得られる混合物を部分蒸発し、
酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機相を飽和塩
化ナトリウムで洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸
発して黄色泡状物を得る（3.12g）。この物質をフラツ
シユクロマトグラフイー（２％メタノール／ジクロロメ
タン）に付し、エーテル／イソプロピルエーテルより晶
出させて、無色固体を得る（1.64g、54％）。融点133〜
135℃。TLC（２％メタノール／ジクロロメタン），シン
グルスポツト,Rf＝0.17。
元素分析（C26H31N5O6として） 計算値:C61.28、H6.13、N13.74 実測値:C61.33、H6.19、N13.49 実施例20 （−）‐3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,2,3,
4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐
2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエス
テルの製造:- Ａ）3,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエニル）メチ
ル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐3,5-
ピリミジンジカルボン酸・5-（1-メチルエチル）エステ
ル・3-〔1-〔1,1-ジメチルエトキシ）カルボニル〕‐５
（Ｓ）‐（メトキシカルボニル）‐３（Ｒ）‐ピロリジ
ニル〕エステル 純ピリジン（44ml）中の1,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メ
トキシフエニル）メチル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3-ニ
トロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチ
ルエステルの溶液に窒素下室温で、ホスゲンの1.3Mトル
エン溶液（22ml、1.3当量）を加える。反応混合物を２
時間攪拌し、次いで純ピリジン（20ml）中の1-〔（1,1-
ジメチルエトキシ）カルボニル〕‐4-（トランス‐ヒド
ロキシ）‐L-プロリン・メチルエステル（8.6g、35.2ミ
リモル）の溶液を滴下する。室温で24時間攪拌後、TLC
（酢酸エチル／ヘキサン＝1:2）により反応は未完であ
ることが認められる。更に1-〔（1,1-ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕‐4-（トランス‐ヒドロキシ）‐L-プ
ロリン・メチルエステル（5.4g、22ミリモル）をピリジ
ン（15ml）の溶液で加え、更に24時間反応を続ける。反
応液を酢酸エチル（100ml）で希釈してワークアツプ
し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（50ml×２）、
リン酸二水素ナトリウム（50ml×２）および水（50ml×
２）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、減
圧蒸発して泡状物を得る。1000gのシリカにてフラツシ
ユクロマトグラフイー（酢酸エチル／ヘキサン＝1:2）
に付し、黄色泡状物の生成物を得る（9.3g、58％）。
Ｂ）1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフ
エニル）‐2-チオキソ‐3,5-ピリミジンカルボン酸・5-
（1-メチルエチル）エステル・3-〔５（Ｓ）‐メトキシ
カルボニル‐３（Ｒ）‐ピロリジニル〕エステル トリフルオロ酢酸（26ml）およびアニソール（2.6m
l）の混合物に窒素下０℃で、3,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4
-メトキシフエニル）メチル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3
-ニトロフエニル）‐3,5-ピリミジンジカルボン酸・5-
（1-メチルエチル）エステル・3-〔1-〔1,1-ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕‐５（Ｓ）‐（メトキシカルボニ
ル）‐３（Ｒ）‐ピロリジニルエステル（9.3g、12.8ミ
リモル）をジクロロメタン（11ml）の溶液で滴下する。
混合物を０℃で90分間攪拌し、トリフルオロ酢酸を減圧
蒸発する。黄色残渣をジクロロメタン（100ml）に溶解
し、有機層を水（50ml）、飽和重炭酸ナトリウム（50ml
×２）で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、
減圧蒸発して油状物を得る。油状物を酢酸エチル／ヘキ
サン／メタノール（80:20:1）に溶解し、−78℃に冷却
し、エーテル性塩酸（１当量）で処理する。淡黄色固体
を取し、減圧乾燥してジアステレオマー混合物を得る
（6.0g、86％）。上記混合物をクロマトグラフイー分離
に供する直前に、そのジクロロメタン溶液を水酸化ナト
リウムで処理し、有機層をセライト（Celite）に吸着せ
しめて遊離塩基とする。1000gのシリカにて酢酸エチル
／ヘキサン／メタノール（60:40:1）、次いで同溶媒混
合物（80:20:1の割合）を用いるフラツシユクロマトグ
ラフイーに付し、２つの異性体ＡおよびＢに分離する。
全てのカラム画分を集め、エーテル性塩酸で酸性化す
る。異性体A2.01g（57％）、異性体B2.04g（58％）。
Ｃ）（−）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-
ニトロフエニル）‐2-チオキソ‐5-ピリミジンカルボン
酸1-メチルエチルエステル メタノール（4ml）中の異性体Ａの1,2,3,4-テトラヒ
ドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-チオキソ
‐3,5-ピリミジンカルボン酸・5-（1-メチルエチル）エ
ステル・3-〔（Ｓ）‐5-メトキシカルボニル‐3-ピロリ
ジニル〕エステル（2.01g、3.7ミリモル）の溶液に、ナ
トリウムメトキシド／メタノール（２当量）を加える。
反応液を室温で攪拌する。16時間後、エーテル性塩酸で
pH2に調整し、混合物を−78℃に冷却する。得られる固
体を取する。更に母液から３つの収量を採取し、コン
バインして1.0g（79％）とする。〔α〕D＝−90.1°
（Ｃ＝１、DMSO）。
Ｄ）（−）‐1,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエニ
ル）メチル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニ
ル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステル （−）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニト
ロフエニル）‐2-チオキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-
メチルエチルエステル（2.6ミリモル、884mg）を乾燥テ
トラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却する。4-メトキ
シベンジルクロリド（1.1当量、32.9ミリモル、393μ
ｌ）を滴下する。滴下終了後、浴を取外し、反応液を室
温で２時間攪拌する。次いで混合物を65℃で16時間加熱
する。TLC（アセトン／ヘキサン＝35:65）により反応の
未完が認められ、このため更に4-メトキシベンジルクロ
リド（1.1当量、13ミリモル、393μｌ）を混合物に加え
る。65℃で７時間後、混合物を室温まで放置し、エーテ
ルで希釈する。混合物を０℃に冷却すると、白色固体が
形成する。固体を吸引過で集め、エーテルで洗い、乾
燥して1,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエニル）メ
チル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-
ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステル・塩酸塩
を得る（636mg、49％）。
Ｅ）（−）‐3,4-ジヒドロ‐3-〔（ジメチルアミノ）カ
ルボニル〕‐2-〔〔（4-メトキシフエニル）メチル〕チ
オ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジ
ンカルボン酸1-メチルエチルエステル 1,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエニル）メチ
ル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピ
リミジンカルボン酸1-メチルエチルエステル塩酸塩を、
そのジクロロメタン溶液を重炭酸ナトリウムで洗つて遊
離塩基とする。有機層を乾燥し、過し、減圧濃縮して
グリーン色泡状物を得る。泡状物（1.66ミリモル、754m
g）を乾燥ジクロロメタン（8.3ml）に溶解し、トリエチ
ルアミン（５当量、8.3ミリモル、1.2ml）を加える。混
合物に０℃で、ホスゲンの1.3Mトルエン溶液（2.0ml、
1.6当量、2.66ミリモル）を滴下する。滴下終了後、浴
を取外し、混合物を室温で攪拌する。30分後、ジメチル
アミン（1.66ml、過剰）を加え、混合物を30分攪拌す
る。反応液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、1N塩酸（２
回）、飽和重炭酸ナトリウム（２回）で洗う。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、減圧濃縮して油
状物を得る（586mg）。40gのシリカにてフラツシユクロ
マトグラフイー（酢酸エチル／ヘキサン＝1:2）に付
し、純粋な油状生成物を得る（355mg、41％）。
Ｆ）（−）‐3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,
2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニ
ル）‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチ
ルエステル 乾燥ジクロロメタン（6.7ml）中の（−）‐3,4-ジヒ
ドロ‐3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐2-
〔〔（4-メトキシフエニル）メチル〕チオ〕‐6-メチル
‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-
メチルエチルエステルの溶液に窒素雰囲気下０℃で、2-
クロロ過安息香酸（３当量、2.0ミリモル、349mg）を加
える。反応液を室温で一夜攪拌し、沈殿物を形成する。
混合物を酢酸エチル（15ml）で希釈し、1N塩酸（２
回）、1N水酸化ナトリウム（２回）、水で洗う。コンバ
インした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、減圧濃縮して油状物390mgを得る。39gのシリカゲル
にてフラツシユクロマトグラフイー（酢酸エチル／ヘキ
サン＝2:1）に付し、油状生成物を得る。この油状物を
エーテル下で48時間静置せしめ、次いでトリチユレート
して白色結晶固体を生成する（144mg、55％）。融点152
〜153℃、〔α〕D＝−128.6°（Ｃ＝1.2、クロロホル
ム）。
元素分析（C18H22N4O6として） 計算値:C55.38、H5.68、N14.35 実測値:C55.41、H5.68、N14.17 実施例21 （＋）‐3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,2,
3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）
‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエ
ステルの製造:- Ａ）（＋）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-
ニトロフエニル）‐2-チオキソ‐5-ピリミジンカルボン
酸1-メチルエチルエステル メタノール（18ml）中の異性体Ｂ（実施例20Bに記
載）の1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロ
フエニル）‐2-チオキソ‐3,5-ピリミジンカルボン酸・
5-（1-メチルエチル）エステル・3-〔（Ｓ）‐5-メトキ
シカルボニル）‐3-ピロリジニル〕エステル（2.04g、
3.7ミリモル）の溶液に、ナトリウムメトキシド／メタ
ノール（1.6ml、7.5ミリモル、２当量）を加える。反応
液を室温で攪拌する。16時間後エーテル性塩酸でpH2に
調整し、混合物を０℃に６時間冷却する。得られる固体
を取する。更に母液から３つの収量を採取し、これら
をコンバインして1.12g（89％）とする。〔α〕D＝＋85
°（Ｃ＝0.5、ジメチルスルホキシド）。
Ｂ）（＋）‐1,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエニ
ル）メチル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニ
ル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステル （＋）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニ
トロフエニル）‐2-チオキソ‐5-ピリミジンカルボン酸
1-メチルエチルエステル（2.6ミリモル、884mg）を乾燥
テトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却する。4-メト
キシベンジルクロリド（1.1当量、32.9ミリモル、393μ
ｌ）を滴下する。滴下終了後、浴を取外し、反応液を室
温で２時間攪拌する。次いで混合物を65℃で16時間加熱
する。TLC（アセトン／ヘキサン＝35:65）により、反応
の未完が認められ、このため混合物に更に4-メトキシベ
ンジルクロリド（0.5当量、1.3ミリモル、176μｌ）を
加える。65℃で７時間後、混合物を室温に冷却し、エー
テルで希釈する。混合物を０℃に冷却すると、白色固体
が形成する。固体を吸引過で集め、エーテルで洗い、
乾燥して（＋）‐1,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフ
エニル）メチル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエ
ニル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステ
ル・塩酸塩を得る（493mg、38％）。
Ｃ）（＋）‐3,4-ジヒドロ‐3-〔（ジメチルアミノ）カ
ルボニル〕‐2-〔〔（4-メトキシフエニル）メチル〕チ
オ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジ
ンカルボン酸1-メチルエチルエステル （＋）‐1,4-ジヒドロ‐2-〔〔（4-メトキシフエニ
ル）メチル〕チオ〕‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニ
ル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステル
・塩酸塩のジクロロメタン溶液を重炭酸ナトリウムで洗
つて、遊離塩基の形状とする。有機層を乾燥し、過
し、減圧濃縮してグリーン色泡状物を得る。泡状物（0.
95ミリモル、431mg）を乾燥ジクロロメタン（4.8ml）に
溶解し、トリエチルアミン（５当量、4.75ミリモル）を
加える。混合物に０℃でホスゲンの1.3Mトルエン溶液
（1.6当量、1.5ミリモル、662μｌ）を滴下する。滴下
終了後、浴を取外し、混合物を室温で攪拌する。30分後
ジメチルアミン（0.95ml、過剰）を加え、混合物を30分
間攪拌する。反応液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、1N
塩酸（２回）、飽和重炭酸ナトリウム（２回）で洗う。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、減圧濃
縮して油状物を得る。40gのシリカにてフラツシユクロ
マトグラフイー（酢酸エチル／ヘキサン＝1:2）に付
し、純粋な油状生成物を得る（431mg、86％）。
Ｄ）（＋）‐3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐1,
2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニ
ル）‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチ
ルエステル 乾燥ジクロロメタン（8.2ml）中の（＋）‐3,4-ジヒ
ドロ‐3-〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕‐2-
〔〔（4-メトキシフエニル）メチル〕チオ〕‐6-メチル
‐4-（3-ニトロフエニル）‐5-ピリミジンカルボン酸1-
メチルエチルエステルの溶液に窒素雰囲気下０℃で、3-
クロロ過安息香酸（３当量、2.5ミリモル、424mg）を加
える。反応液を室温で一夜攪拌し、沈殿物を形成する。
混合物を酢酸エチル（15ml）で希釈し、1N塩酸（２
回）、1N水酸化ナトリウム（２回）、水で洗う。コンバ
インした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、減圧濃縮して油状物390mgを得る。
39gのシリカゲルにてフラツシユクロマトグラフイー
（酢酸エチル／ヘキサン＝2:1）に付し、油状生成物を
得る（433mg）。油状物をエーテル下で48時間静置せし
め、次いでトリチユレートして白色結晶固体を生成する
（254mg、67％）。融点153〜155℃、〔α〕D＝＋112.5
°（Ｃ＝1.1、クロロホルム）。
元素分析（C18H22N4O6として） 計算値:C55.38、H5.68、N14.35 実測値:C55.32、H5.76、N14.00 実施例22 3-（アミノカルボニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-
メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐5-ピリミ
ジンカルボン酸1-メチルエチルエステル、（＋）‐異性
体の製造:- トリフルオロ酢酸（10ml）中の〔３（Ｓ）〕‐1,2,3,
4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐
2-オキソ‐3-〔〔（1-フエニルエチル）アミノ〕カルボ
ニル〕‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステ
ル、異性体Ｂ（1.7g、3.65ミリモル、実施例14参照）の
溶液を、75℃で４時間加熱する。反応液を室温以下に冷
却し、溶媒を蒸発する。残渣を酢酸エチルに溶解し、
水、重炭酸ナトリウム、塩水で洗う。硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発して黄色泡状物を得る。イソプロピル
エーテル／エーテルより晶出させて、無色固体を得る
（1.12g）。イソプロピルエーテル／ジクロロメタンよ
り再結晶して、分析上純粋な3-（アミノカルボニル）‐
1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニ
ル）‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチ
ルエステル、（＋）‐異性体を得る（870mg）。融点160
〜161℃、〔α〕D＝＋153°（１％、メタノール中）。
元素分析（C16H18N4O6として） 計算値:C53.03、H5.01、N15.47 実測値:C53.06、H5.01、N15.47 実施例23 3-（アミノカルボニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-
メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐5-ピリミ
ジンカルボン酸1-メチルエチルエステル、（−）‐異性
体の製造:- トリフルオロ酢酸（10ml）中の〔３（Ｓ）〕‐1,2,3,
4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐
2-オキソ‐3-〔〔（1-フエニルエチル）アミノ〕カルボ
ニル〕‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステ
ル、異性体Ａ（60mg、0.13ミリモル、実施例14参照）の
溶液を、75℃で４時間加熱する。反応液を室温以下に冷
却し、溶媒を蒸発する。残渣を酢酸エチルに溶解し、
水、重炭酸ナトリウム、塩水で洗う。これを硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発して黄色泡状物を得る。イソプ
ロピルエーテル／ジクロロメタンより晶出させて、3-
（アミノカルボニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチ
ル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐5-ピリミジン
カルボン酸1-メチルエチルエステル、（−）‐異性体を
得る（27mg）。融点160〜161℃、〔α〕D＝−149°（１
％、メタノール中）。
元素分析（C16H18N4O6として） 計算値:C53.03、H5.01、N15.47 実測値:C53.20、H5.12、N15.11 なお、本発明の技術的範囲に属する他の化合物を以下
に列挙する。
4-（2,3-ジクロロフエニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ
‐6-メチル‐3-〔〔（メチル）（フエニルメチル）アミ
ノ〕カルボニル〕‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸
エチルエステル 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（2-ニトロフエ
ニル）‐2-オキソ‐3-〔〔4-（フエニルメチル）‐1-ピ
ペラジニル〕カルボニル〕‐5-ピリミジンカルボン酸エ
チルエステル 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3-（N-モルホリニ
ルカルボニル）‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキソ‐
5-ピリミジンカルボン酸2-〔（メチル）（フエニルメチ
ル）アミノ〕エチルエステル 4-（7-ベンゾフラザニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐
6-メチル‐2-オキソ‐3-〔〔4-（ジフエニルメチル）‐
1-ピペラジニル〕カルボニル〕‐5-ピリミジンカルボン
酸エチルエステル 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-〔2-（メチルチ
オ）‐3-ピリジニル〕‐3-〔〔〔（メチル）〔2-〔（メ
チル）（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕〕アミノ〕
カルボニル〕‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル 3-〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミノ〕カルボ
ニル〕‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐2-オキソ‐
4-〔2-（トリフルオロメチル）フエニル〕‐5-ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステル 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3-〔〔（メチル）
（フエニル）アミノ〕カルボニル〕‐4-（3-ニトロフエ
ニル）‐2-オキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-（フエニ
ルメチル）‐4-ピペリジニルエステル 4-（2-クロロ‐3-ニトロフエニル）‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐6-メチル‐3-〔〔（メチル）（1-メチルエチ
ル）アミノ）〕カルボニル〕‐2-オキソ‐5-ピリミジン
カルボン酸1-ジフエニルメチル‐4-ピペリジニルエステ
ル 4-（2,3-ジクロロフエニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ
‐6-メチル‐3-〔〔（メチル）（フエニルメチル）アミ
ノ〕カルボニル〕‐2-チオキソ‐5-ピリミジンカルボン
酸エチルエステル 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエ
ニル）‐3-（1-ピペリジニルカルボニル）‐2-チオキソ
‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステル 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-（2-ニトロフエ
ニル）‐3-〔〔4-（フエニルメチル）‐1-ピペラジニ
ル〕カルボニル〕‐2-チオキソ‐5-ピリミジンカルボン
酸エチルエステル 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3-（N-モルホリニ
ルカルボニル）‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-チオキソ
‐5-ピリミジンカルボン酸2-〔（メチル）（フエニルメ
チル）アミノ〕エチルエステル 4-（7-ベンゾフラザニル）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐
6-メチル‐3-〔〔4-（ジフエニルメチル）‐1-ピペラジ
ニル〕カルボニル〕‐2-チオキソ‐5-ピリミジンカルボ
ン酸エチルエステル 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐4-〔2-（メチルチ
オ）‐3-ピリジニル〕‐3-〔〔〔（メチル）〔2-〔（メ
チル）（フエニルメチル）アミノ〕エチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕‐2-チオキソ‐5-ピリミジンカルボン酸エチ
ルエステル 3-〔〔（シクロヘキシル）（メチル）アミノ〕カルボニ
ル〕‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐2-チオキソ‐
4-〔2-（トリフルオロメチル）フエニル）‐5-ピリミジ
ンカルボン酸エチルエステル 1,2,3,4-テトラヒドロ‐6-メチル‐3-〔〔（メチル）
（フエニル）アミノ〕カルボニル〕‐4-（3-ニトロフエ
ニル）‐2-チオキソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-（フエ
ニルメチル）‐4-ピペリジニルエステル 1-（2-クロロ‐3-ニトロフエニル）‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐6-メチル‐3-〔〔（メチル）（1-メチルエチ
ル）アミノ〕カルボニル〕‐2-チオキソ‐5-ピリミジン
カルボン酸1-ジフエニルメチル‐4-ピペリジニルエステ
ル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ 413/04 ２３９ (54)【発明の名称】 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−置換−４−アリ−ル（またはヘテロシクロ）−３−〔（置 換アミノ）カルボニル〕−２−チオキソ（またはオキソ）−５−ピリミジンカルボン酸類および エステル類

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 ［式中、Ｘは酸素または硫黄、 Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは
    アリールアルキルで、R1は水素、アルキル、シクロアル
    キル、アリール、ヘテロシクロ、 またはハロ置換アルキル、 またはＲとR1はそれらが結合する窒素原子と合して1-ピ
    ロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホ
    リニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アル
    キル‐1-ピペラジニル、4-アリールアルキル‐1-ピペラ
    ジニル、4-ジアリールアルキル‐1-ピペラジニル、また
    はアルキル，アルコキシ，アルキルチオ，ハロ，トリフ
    ルオロメチルもしくはヒドロキシで置換された1-ピロリ
    ジニル、1-ピペリジニルまたは1-アゼピニル、 R2は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
    アルキル、アリール、 またはハロ置換アルキル、 R3は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
    ロシクロ、 またはハロ置換アルキル、 R4はヘテロシクロ、フエニル、または1,2または３個の
    アルキル，ハロ，ニトロ，シアノ，アミノ，ジアルキル
    アミノ，トリフルオロメチル，イソチオシアナートまた
    はイソシアナート基で置換されたフエニル、 R5およびR6はそれぞれ独立して水素、アルキル、‐(C
    H2)q‐アリールまたは‐(CH2)q‐シクロアルキル、 Y1はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロ
    キシル、アルコキシ、アリール‐(CH2)m‐O-、メルカプ
    ト、アルキルチオ、 アリール‐(CH2)m‐S-、アミノ、置換アミノ、カルバモ
    イル、 カルボキシル、 アルコキシカルボニル、 Y2はシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、カルバ
    モイル、 カルボキシル、アルコキシカルボニル、 Y3はヒドロキシル、アルコキシ、アリール‐(CH2)m‐O
    -、メルカプト、アルキルチオ、アリール‐(CH2)m‐S
    -、 アミノ、または置換アミノ、 ｑは０、１、２または３、 ｍは０または１〜６の整数、 ｎは０または１〜５の整数、および ｐは１〜５の整数である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｘが酸素である前記第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘが硫黄である前記第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2がアルキルである前記第１項記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】R3がアルキルである前記第２項記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】R4が3-ニトロフエニルである前記第１項記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】R4が2,1,3-ベンゾキサジアゾール‐4-イル
    である前記第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒが水素、アルキル、アリールまたはアリ
    ールアルキルで、R1がアルキル、アリールまたはアリー
    ルアルキルである前記第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】ＲとR1がそれらが結合する窒素原子と合し
    て1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-
    モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、
    4-アルキル‐1-ピペラジニル、4-アリールアルキル‐1-
    ピペラジニルもしくは4-ジアリールアルキル‐1-ピペラ
    ジニル、またはアルキル，アルコキシ，アルキルチオ，
    ハロ，トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換さ
    れた1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1-アゼピニ
    ルである前記第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ＲおよびR1がそれぞれアルキルである前
    記第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｘが硫黄、R2がメチル、R3がエチル、お
    よびR4が3-ニトロフエニルである前記第１項記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】3-（アミノカルボニル）‐1,2,3,4-テト
    ラヒドロ‐6-メチル‐4-（3-ニトロフエニル）‐2-オキ
    ソ‐5-ピリミジンカルボン酸1-メチルエチルエステルで
    ある前記第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】負の旋光性を有する前記第12項記載の非
    ラセミ化合物。
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