JPH01186875A - ベンゾチアゼピン誘導体の製法 - Google Patents
ベンゾチアゼピン誘導体の製法Info
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- JPH01186875A JPH01186875A JP63009408A JP940888A JPH01186875A JP H01186875 A JPH01186875 A JP H01186875A JP 63009408 A JP63009408 A JP 63009408A JP 940888 A JP940888 A JP 940888A JP H01186875 A JPH01186875 A JP H01186875A
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- JP
- Japan
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- lower alkyl
- derivative
- formula
- methoxyphenyl
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- Prior art date
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- Pending
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、−紋穴
（但し、Ｒ１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、
Ｒ２は水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ３及びＲ４
はいずれか一方が低級アルキル基又は塩素原子であって
他方が水素原子を表し、Ｒｓ及びＲ＆は低級アルキル基
を表す。） で示されるベンゾチアゼピン誘導体の新規製法に関する
。
Ｒ２は水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ３及びＲ４
はいずれか一方が低級アルキル基又は塩素原子であって
他方が水素原子を表し、Ｒｓ及びＲ＆は低級アルキル基
を表す。） で示されるベンゾチアゼピン誘導体の新規製法に関する
。
本発明のベンゾチアゼピン誘導体（１）は優れた血圧降
下作用、脳・冠血管拡張作用及び／又は血小板凝集抑制
作用を有する有用な医薬化合物であり、また目的化合物
（１）のうちＲ怠が水素原子の化合物はＲ：が低級アル
カノイル基である化合物の医薬合成中間体としても有用
である。
下作用、脳・冠血管拡張作用及び／又は血小板凝集抑制
作用を有する有用な医薬化合物であり、また目的化合物
（１）のうちＲ怠が水素原子の化合物はＲ：が低級アル
カノイル基である化合物の医薬合成中間体としても有用
である。
（従来技術）
従来、上記目的化合物（１）の製法としては、対応する
Ｎ−非置換−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体をジ低級
アルキルアミノエチルハライドと反応させる方法が知ら
れている。（特開昭５９−２２５１７４号、同６０−２
０２８７１号）。
Ｎ−非置換−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体をジ低級
アルキルアミノエチルハライドと反応させる方法が知ら
れている。（特開昭５９−２２５１７４号、同６０−２
０２８７１号）。
（発明の構成及び効果）
本発明によれば、目的化合物（１）は、−紋穴（但し、
Ｘは臭素又はヨウ素原子を表し、Ｈｔ。
Ｘは臭素又はヨウ素原子を表し、Ｈｔ。
Ｒ１，Ｒ３及びＲ４は前記と同一意味を有する。）で示
されるプロピオン酸誘導体（ＩＩ）又はそのカルボキシ
ル基に於ける反応性誘導体とＮ、Ｎ−ジ低級アルキルエ
チレンジアミンを縮合反応させて一般式（但し、記号は
前記と同一意味を有する。）で示されるプロピオン酸ア
ミド誘導体を得た後、このプロピオン酸アミド誘導体（
ＩＩＩ）を分子内閉環させることより製造することがで
きる。
されるプロピオン酸誘導体（ＩＩ）又はそのカルボキシ
ル基に於ける反応性誘導体とＮ、Ｎ−ジ低級アルキルエ
チレンジアミンを縮合反応させて一般式（但し、記号は
前記と同一意味を有する。）で示されるプロピオン酸ア
ミド誘導体を得た後、このプロピオン酸アミド誘導体（
ＩＩＩ）を分子内閉環させることより製造することがで
きる。
プロピオン酸誘導体（ＩＩ）又はそのカルボキシル基に
於ける反応性誘導体とＮ、Ｎ−ジ低級アルキルエチレン
ジアミンとの縮合反応は、ペプチド合成の常法により実
施することができる０例えば、該プロピオン酸誘導体（
ｎ）のカルボキシル基に於ける反応性誘導体とジ低級ア
ルキルエチレンジアミンとの縮合反応はジ又はトリ低級
アルキルアミン、Ｎ−低級アルキルモルフォリン、ジ低
級アルキルアミノピリジン、重炭酸アルカリ金属、炭酸
アルカリ金属など慣用の脱酸剤の存在下好適に実施する
ことができ、当該反応性誘導体として、例えば酸ハライ
ド、混酸無水物、活性エステル等をいずれも好適に用い
ることができる。一方、遊離のカルボン酸型のプロピオ
ン酸誘導体（ＩＩ）とＮ、 Ｎ−ジ低級アルキルエチレ
ンジアミンとの縮合反応は例えば、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、ジエチルクロロフォスフェート、エトキ
シアセチレン、１−メチル−２−ハロピリジニウムハラ
イド、カルボニルジイミダゾール等慣用の脱水剤の存在
下で好適に実施することができる。上記縮合反応は、い
ずれもジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、など反応に関与しない適当な溶媒
中室温−加熱下で好適に進行する。
於ける反応性誘導体とＮ、Ｎ−ジ低級アルキルエチレン
ジアミンとの縮合反応は、ペプチド合成の常法により実
施することができる０例えば、該プロピオン酸誘導体（
ｎ）のカルボキシル基に於ける反応性誘導体とジ低級ア
ルキルエチレンジアミンとの縮合反応はジ又はトリ低級
アルキルアミン、Ｎ−低級アルキルモルフォリン、ジ低
級アルキルアミノピリジン、重炭酸アルカリ金属、炭酸
アルカリ金属など慣用の脱酸剤の存在下好適に実施する
ことができ、当該反応性誘導体として、例えば酸ハライ
ド、混酸無水物、活性エステル等をいずれも好適に用い
ることができる。一方、遊離のカルボン酸型のプロピオ
ン酸誘導体（ＩＩ）とＮ、 Ｎ−ジ低級アルキルエチレ
ンジアミンとの縮合反応は例えば、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、ジエチルクロロフォスフェート、エトキ
シアセチレン、１−メチル−２−ハロピリジニウムハラ
イド、カルボニルジイミダゾール等慣用の脱水剤の存在
下で好適に実施することができる。上記縮合反応は、い
ずれもジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、など反応に関与しない適当な溶媒
中室温−加熱下で好適に進行する。
かくして得られたプロピオン酸アミド誘導体（ｍ）の分
子内閉環反応は触媒及び塩基の存在で実施することがで
きる。触媒としては、銅粉及び銅化合物をいずれも好適
に用いることができ、またかかる目的に用いる銅化合物
としては、例えば、酸化第一銅、酸化第二銅、塩化第一
銅、塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅、炭酸鋼など
があげられる。また塩基としては、炭酸アルカリ金属、
重炭酸アルカリ金属、トリ低級アルキルアミン、ジアル
キルアリルアミン、Ｎ−低級アルキルモルホリンなどを
好適に用いることができる０本反応は反応に関与しない
適当な溶媒（例えば、クロロベンゼン、トルエン、ジメ
チルスルホキシド等）中加熱下で好適に進行する。
子内閉環反応は触媒及び塩基の存在で実施することがで
きる。触媒としては、銅粉及び銅化合物をいずれも好適
に用いることができ、またかかる目的に用いる銅化合物
としては、例えば、酸化第一銅、酸化第二銅、塩化第一
銅、塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅、炭酸鋼など
があげられる。また塩基としては、炭酸アルカリ金属、
重炭酸アルカリ金属、トリ低級アルキルアミン、ジアル
キルアリルアミン、Ｎ−低級アルキルモルホリンなどを
好適に用いることができる０本反応は反応に関与しない
適当な溶媒（例えば、クロロベンゼン、トルエン、ジメ
チルスルホキシド等）中加熱下で好適に進行する。
本発明の目的化合物（１）及び原料化合物（ＩＩ）には
、不斉炭素原子に基づく立体異性及び光学異性が存在す
るが、本発明の反応はいずれもラセミ化を伴うことなく
進行するので、原料化合物（■）として光学活性体を用
いれば、目的化合物（■）も光学活性体として得ること
ができる。
、不斉炭素原子に基づく立体異性及び光学異性が存在す
るが、本発明の反応はいずれもラセミ化を伴うことなく
進行するので、原料化合物（■）として光学活性体を用
いれば、目的化合物（■）も光学活性体として得ること
ができる。
なお、本発明の原料化合物（ｎ）は−紋穴（但し、記号
は前記と同一意味を有する。）で示されるチオフェノー
ル誘導体と一般式（但し、Ｒ１は前記と同一意味を有し
、Ｒ−は低級アルキル基を表す、） で示されるグリッシド酸エステルを反応させた後加水分
解し、所望により、常法に従って０−アシル化して得る
ことができる。
は前記と同一意味を有する。）で示されるチオフェノー
ル誘導体と一般式（但し、Ｒ１は前記と同一意味を有し
、Ｒ−は低級アルキル基を表す、） で示されるグリッシド酸エステルを反応させた後加水分
解し、所望により、常法に従って０−アシル化して得る
ことができる。
またこの原料化合物（Ｉ［）がラセミ体の場合、その光
学活性体は、例えば、Ｒ１が水素原子である原料化合物
（ＩＩ）と、光学活性１−（２−ナフチルスルホニル）
ピロリジン−２−カルボニルクロリドとを反応させ、生
成する２種ジアステレオマーを溶解度差を利用して分割
後、これを加水分解し、更に所望によりその２位水酸基
をアシル化して得ることができる。
学活性体は、例えば、Ｒ１が水素原子である原料化合物
（ＩＩ）と、光学活性１−（２−ナフチルスルホニル）
ピロリジン−２−カルボニルクロリドとを反応させ、生
成する２種ジアステレオマーを溶解度差を利用して分割
後、これを加水分解し、更に所望によりその２位水酸基
をアシル化して得ることができる。
実施例１
（１）（±）スレオ−３−（２−ヨード−５−クロロフ
ェニル）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸２．０ｇを無水酢酸ｌロー中６０
℃で２時間攪拌する０反応液に水２００−、テトラヒド
ロフラン１００ｍｆを加え室温でさらに１時間攪拌後、
反応液を硝酸カリウムでアルカリ性とし、更に塩酸で酸
性として酢酸エチル抽出する。その抽出液を水洗、乾燥
後、減圧濃縮して（±）スレオ−３−（２−コード−５
−クロロフェニル）チオ−３−（４−メトキシフェニル
）−２−アセトキシプロピオン酸を油状物として得る。
ェニル）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸２．０ｇを無水酢酸ｌロー中６０
℃で２時間攪拌する０反応液に水２００−、テトラヒド
ロフラン１００ｍｆを加え室温でさらに１時間攪拌後、
反応液を硝酸カリウムでアルカリ性とし、更に塩酸で酸
性として酢酸エチル抽出する。その抽出液を水洗、乾燥
後、減圧濃縮して（±）スレオ−３−（２−コード−５
−クロロフェニル）チオ−３−（４−メトキシフェニル
）−２−アセトキシプロピオン酸を油状物として得る。
Ｉ Ｒ（ｌｔｑ） ： ３６００〜２２００．１？５０
．１６０５． 。
．１６０５． 。
１５８０ ｃ−−１
本品をジクロロメタン１０−に溶解し、チオニルクロラ
イド４−加えて還流する０反応液を減圧濃縮して（±）
スレオ−３−（２−ヨード−５−クロロフェニル）チオ
−３−（４−メトキシフェニル）−２−アセトキシプロ
ピオン酸クロリド２、２７ｇを得る。
イド４−加えて還流する０反応液を減圧濃縮して（±）
スレオ−３−（２−ヨード−５−クロロフェニル）チオ
−３−（４−メトキシフェニル）−２−アセトキシプロ
ピオン酸クロリド２、２７ｇを得る。
Ｉ Ｒ（ｌｉｑ） ： １７９５．１７６０．１６１０
ｃｍ＋ −’（２）本島のジクロロメタン１０〇−溶
液を、室温で、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４８
０■及びトリエチルアミン５７０■のジクロロメタン７
〇−溶液に加える。該混合物を室温で１時間攪拌する０
反応終了後酢酸エチルで希釈し、５％重炭酸ナトリウム
で洗浄、水洗、及び乾燥後、減圧濃縮して（±）スレオ
−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル） −３−（２
−ヨード−５−クロロフェニル）チオ−３−（４−メト
キシフェニル）−２−アセトキシプロピオン酸アミド２
．４８ｇを油状分として得る。
ｃｍ＋ −’（２）本島のジクロロメタン１０〇−溶
液を、室温で、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４８
０■及びトリエチルアミン５７０■のジクロロメタン７
〇−溶液に加える。該混合物を室温で１時間攪拌する０
反応終了後酢酸エチルで希釈し、５％重炭酸ナトリウム
で洗浄、水洗、及び乾燥後、減圧濃縮して（±）スレオ
−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル） −３−（２
−ヨード−５−クロロフェニル）チオ−３−（４−メト
キシフェニル）−２−アセトキシプロピオン酸アミド２
．４８ｇを油状分として得る。
Ｉ Ｒ（ｌｉｑ）’：３３３０．３０？０．２８２０．
２７７０．１？５０゜１６７０、１６１０．１５３０．
１５１５ ｃｍ −’（３）本島２．３ｇをヨウ化鋼（
１）５０■及び炭酸カリウム１．２１ｇと共にクロロベ
ンゼン２〇−中で２時間還流下に攪拌する０反応終了後
、酢酸エチルで希釈し、無機物をろ去した後、ろ液を酢
酸エチルで洗浄し、減圧濃縮する。油状の残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（ＣＨＣＩｓ：Ｂｔｏｌｌ、 ２０
：１）で精製後、塩酸塩とし、エタノール−エチルエー
テルより再結晶して（±）シス−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミ
ノ）エチルツー８−クロロ−２゜３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩１．５
３ｇを得る。
２７７０．１？５０゜１６７０、１６１０．１５３０．
１５１５ ｃｍ −’（３）本島２．３ｇをヨウ化鋼（
１）５０■及び炭酸カリウム１．２１ｇと共にクロロベ
ンゼン２〇−中で２時間還流下に攪拌する０反応終了後
、酢酸エチルで希釈し、無機物をろ去した後、ろ液を酢
酸エチルで洗浄し、減圧濃縮する。油状の残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（ＣＨＣＩｓ：Ｂｔｏｌｌ、 ２０
：１）で精製後、塩酸塩とし、エタノール−エチルエー
テルより再結晶して（±）シス−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミ
ノ）エチルツー８−クロロ−２゜３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩１．５
３ｇを得る。
ｍｐ、 １５９〜１６１℃
収率 ７９．４％
実施例２
（１）（＋）スレオ−３−（２−ヨード−５−クロロフ
ェニル）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸１．９ｇを無水酢酸１ＯＮｉ中６
０℃で２時間攪拌する。反応液を以下実施例１−（１）
と同様に処理することにより、（＋）−スレオ−３−（
２−ヨード−５−クロロワ１ニル）チオ−３−（４−メ
トキシフェニル）−２−アセトキシプロピオン酸を２．
０７ｇを得る。
ェニル）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸１．９ｇを無水酢酸１ＯＮｉ中６
０℃で２時間攪拌する。反応液を以下実施例１−（１）
と同様に処理することにより、（＋）−スレオ−３−（
２−ヨード−５−クロロワ１ニル）チオ−３−（４−メ
トキシフェニル）−２−アセトキシプロピオン酸を２．
０７ｇを得る。
〔α）”； −６９，７° （Ｃ−０，８３，クロロ
ホルム）Ｉ Ｒ（ＣＯＣｌ２）： １７５０． １
？１５． １６４０． １６００ ｃｍ −’本島
をつづいてジクロロメタン１０ｙｄに溶解し、チオニル
ク、ロライド４−を加えて２時間還流する。反応液を減
圧濃縮することにより、（＋）−スレオ−３−（２−：
ｉ？−ビー５−クロロフェニル）チオ−３−（４−メト
キシフェニル）−２−アセトキシプロピオン酸クロリド
２．１５ｇを油状物として得る。
ホルム）Ｉ Ｒ（ＣＯＣｌ２）： １７５０． １
？１５． １６４０． １６００ ｃｍ −’本島
をつづいてジクロロメタン１０ｙｄに溶解し、チオニル
ク、ロライド４−を加えて２時間還流する。反応液を減
圧濃縮することにより、（＋）−スレオ−３−（２−：
ｉ？−ビー５−クロロフェニル）チオ−３−（４−メト
キシフェニル）−２−アセトキシプロピオン酸クロリド
２．１５ｇを油状物として得る。
（２）本島２．１５ｇのジクロロメタン１００−液を、
Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４８０喀及びトリエ
チルアミン５７０■のジクロロメタン６〇−溶液に加え
、以下実施例１−（２１と同様に処理することにより、
（＋）スレオ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）
−３−（２−ヨード−５−クロロフェニル）チオ−３−
（４−メトキシフェニル−）−２−アセトキシプロピオ
ン酸アミド２゜３５ｇを油状分として得る。
Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン４８０喀及びトリエ
チルアミン５７０■のジクロロメタン６〇−溶液に加え
、以下実施例１−（２１と同様に処理することにより、
（＋）スレオ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）
−３−（２−ヨード−５−クロロフェニル）チオ−３−
（４−メトキシフェニル−）−２−アセトキシプロピオ
ン酸アミド２゜３５ｇを油状分として得る。
〔α） ｏ−８０，２＠（Ｃ−０，４１，クロロホルム
）〜 夏 Ｒ（ｌｉｑ） ： ３３２０． ３０７
０． ２９３０． ２８５０． ２Ｂ３０゜２７６０、
１？４０． １６６０． １６００． １５７５゜１
５０５ ｃａ＋ −’ （３）本島４．１ｇ、ヨウ化銅（１）１００■及び炭酸
カリウム２．６ｇをクロロベンゼン５０−に加え、３時
間還流下に攪拌する。反応液を以下実施例１−（３）と
同様に処理し、マレイン酸塩としてエタノールから再結
晶し″て（＋）シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル
ツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸３．３５ｇを
得る。
）〜 夏 Ｒ（ｌｉｑ） ： ３３２０． ３０７
０． ２９３０． ２８５０． ２Ｂ３０゜２７６０、
１？４０． １６６０． １６００． １５７５゜１
５０５ ｃａ＋ −’ （３）本島４．１ｇ、ヨウ化銅（１）１００■及び炭酸
カリウム２．６ｇをクロロベンゼン５０−に加え、３時
間還流下に攪拌する。反応液を以下実施例１−（３）と
同様に処理し、マレイン酸塩としてエタノールから再結
晶し″て（＋）シス−２−（４−メトキシフェニル）−
３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル
ツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸３．３５ｇを
得る。
ｍｐ、 １５８〜１６０℃
収率 ８３．４％
実施例３
実施例１−（２）で得た（±）スレオ−Ｎ−（２−（ジ
メチルアミノ）エチル）−３−（２−ヨード−５−クロ
ロフェニル）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−２
−アセトキシプロピオン酸アミド１．Ｏｇをジメチルス
ルホキシド１０１１１１及びトルエン１０−に溶解し、
ヨウ化銅（１）２５■。
メチルアミノ）エチル）−３−（２−ヨード−５−クロ
ロフェニル）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−２
−アセトキシプロピオン酸アミド１．Ｏｇをジメチルス
ルホキシド１０１１１１及びトルエン１０−に溶解し、
ヨウ化銅（１）２５■。
炭酸カリウム５２０＋ｒを加えて１１０℃で２時間攪拌
する０反応終了後、酢酸エチルで希釈、無機物をろ去し
た後、ろ液を減圧Ｓ縮する。油状残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（ＣＨＣｈ：ＨｔＯＨ，２０：１）で精製後
、塩酸塩とし、クロロキルムーエタノールーエーテルよ
り再結晶して（±）シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩４１０ｗを得
る。
する０反応終了後、酢酸エチルで希釈、無機物をろ去し
た後、ろ液を減圧Ｓ縮する。油状残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（ＣＨＣｈ：ＨｔＯＨ，２０：１）で精製後
、塩酸塩とし、クロロキルムーエタノールーエーテルよ
り再結晶して（±）シス−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩４１０ｗを得
る。
ｍｐ、 １５９〜１６１℃
収率 ４８．７％
実施例４〜８
対応原料化合物を実施例１〜３と同様に処理することに
より、下記化合物を得る。
より、下記化合物を得る。
（４） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オｍｐ、１２３〜１２５
℃ （５） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−９−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・過塩素酸塩１／４
水和物 ｍ１１９０〜１９２℃ （６） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−９−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩１水和物 ｍｐ、１４０〜１４３℃ （７） （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ルツー８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンｍｐ、１４２〜１４３℃
（酢酸エチルから再結晶）（８） （±）−シス−２
−（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−（２
−（ジメチルアミノ）エチルツー８−メチル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン塩酸塩：ｍｐ、１９０〜１９２℃（アセトンとイソプ
ロピルエーテルとの混液より再結晶）ｍｐ、１８４〜１
８６℃（イソプロパ ツールとエーテルとの混液より再結晶）フマル酸塩：ｍ
ｐ、１９６．５〜１９８．５℃（分解） （プロパツー
ルより再結晶）マレイン酸塩：ｍｐ、１７２．５〜１７
４℃（メタノールより再結晶） ｍｐ、１９１．９℃（水より再結晶） メタンスルホン酸塩：ｍｐ、１２４〜１２８℃（プロパ
ツールより再結晶） （９） （＋）−シス−２−（４−メチルフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルツー８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンマレイン酸塩：ｍｐ、
１９４〜１９７℃（分解）（エタノールより再結晶） （α〕。＋８３．７℃（Ｃ諺０．３６２．メタノール）
シェラ酸塩：ｍｐ、１７９〜１８０℃ （エタノールより再結晶） 〔α〕。＋８８．２° （Ｃ−０，２８８，メタノール
）（１０） （−）−シス−２−（４−メチルフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ
）エチルゴー８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンマレイン酸塩：ｍ
ｐ、１９５〜１９７．５℃（分解）（エタノールより再
結晶） 〔α〕。−８３，６° （Ｃ−０，５０，メタノール）
シェラ酸塩：ｍｐ、１７９．５〜１８１℃（分解）（エ
タノールより再結晶） 雪・ 〔α）Ｄ −８３，８” （Ｃ＝０．３３３．メタ
ノール）フマル酸塩：ｍｐ、２１０．５〜２１２．５℃
（分解）（エタノールより再結晶） 〔α〕■ −９１，３＠（Ｃ−０，３２３，メタノール
）Ｌ−（＋）−シエ石酸：ｍｐ、１４０−１４３℃（エ
タノールとジエチルエーテル の混液より再結晶） 参考例１ （１）５−クロロ−２−ヨードベンゼンスルフオン酸ナ
トリウム塩１０ｇ、五塩化リン１０ｇ及びオキシ塩化リ
ン５−の混合物を室温〜加熱下撹拌する０反応終了後、
混合物を減圧１縮し、残渣をｎ−ヘキサンより再結晶し
５−クロロ−２−ヨードベンゼンスルホニルクロリド８
．６６ｇを得る。
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチルツー８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オｍｐ、１２３〜１２５
℃ （５） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−９−クロロー２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・過塩素酸塩１／４
水和物 ｍ１１９０〜１９２℃ （６） （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）
エチル〕−９−クロロー２．３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩１水和物 ｍｐ、１４０〜１４３℃ （７） （±）−シス−２−（４−メチルフェニル）
−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ルツー８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンｍｐ、１４２〜１４３℃
（酢酸エチルから再結晶）（８） （±）−シス−２
−（４−メチルフェニル）−３−アセトキシ−５−（２
−（ジメチルアミノ）エチルツー８−メチル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン塩酸塩：ｍｐ、１９０〜１９２℃（アセトンとイソプ
ロピルエーテルとの混液より再結晶）ｍｐ、１８４〜１
８６℃（イソプロパ ツールとエーテルとの混液より再結晶）フマル酸塩：ｍ
ｐ、１９６．５〜１９８．５℃（分解） （プロパツー
ルより再結晶）マレイン酸塩：ｍｐ、１７２．５〜１７
４℃（メタノールより再結晶） ｍｐ、１９１．９℃（水より再結晶） メタンスルホン酸塩：ｍｐ、１２４〜１２８℃（プロパ
ツールより再結晶） （９） （＋）−シス−２−（４−メチルフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チルツー８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンマレイン酸塩：ｍｐ、
１９４〜１９７℃（分解）（エタノールより再結晶） （α〕。＋８３．７℃（Ｃ諺０．３６２．メタノール）
シェラ酸塩：ｍｐ、１７９〜１８０℃ （エタノールより再結晶） 〔α〕。＋８８．２° （Ｃ−０，２８８，メタノール
）（１０） （−）−シス−２−（４−メチルフェ
ニル）−３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ
）エチルゴー８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンマレイン酸塩：ｍ
ｐ、１９５〜１９７．５℃（分解）（エタノールより再
結晶） 〔α〕。−８３，６° （Ｃ−０，５０，メタノール）
シェラ酸塩：ｍｐ、１７９．５〜１８１℃（分解）（エ
タノールより再結晶） 雪・ 〔α）Ｄ −８３，８” （Ｃ＝０．３３３．メタ
ノール）フマル酸塩：ｍｐ、２１０．５〜２１２．５℃
（分解）（エタノールより再結晶） 〔α〕■ −９１，３＠（Ｃ−０，３２３，メタノール
）Ｌ−（＋）−シエ石酸：ｍｐ、１４０−１４３℃（エ
タノールとジエチルエーテル の混液より再結晶） 参考例１ （１）５−クロロ−２−ヨードベンゼンスルフオン酸ナ
トリウム塩１０ｇ、五塩化リン１０ｇ及びオキシ塩化リ
ン５−の混合物を室温〜加熱下撹拌する０反応終了後、
混合物を減圧１縮し、残渣をｎ−ヘキサンより再結晶し
５−クロロ−２−ヨードベンゼンスルホニルクロリド８
．６６ｇを得る。
ｍｐ、６６〜６８℃
本島８．５６ｇを氷と濃硫酸９．４７−の混合物に加え
、水冷下皿鉛末８．４６ｇを加えて還流する。亜鉛末を
追加して、放冷後、トルエンで抽出し、抽出液を減圧濃
縮して５−クロロ−２−ヨードチオフェノール３．４ｇ
をｉ状物として得る。
、水冷下皿鉛末８．４６ｇを加えて還流する。亜鉛末を
追加して、放冷後、トルエンで抽出し、抽出液を減圧濃
縮して５−クロロ−２−ヨードチオフェノール３．４ｇ
をｉ状物として得る。
（２）本島１．７ｇ、）ランス−３−（４−メトキシフ
ェニル）グリジフト酸メチルエステル１゜５ｇ及び２−
エチルヘキサン酸スズ（■）２滴のトルエン溶液を攪拌
する０反応液を減圧ｔｌ縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、エーテル−ヘキサンより再結晶して
（±）スレオ−３−（２−ｇ−ドー５−クロロフェニル
）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキ
シプロピオン酸メチルエステル１．８ｇを得る。
ェニル）グリジフト酸メチルエステル１゜５ｇ及び２−
エチルヘキサン酸スズ（■）２滴のトルエン溶液を攪拌
する０反応液を減圧ｔｌ縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、エーテル−ヘキサンより再結晶して
（±）スレオ−３−（２−ｇ−ドー５−クロロフェニル
）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキ
シプロピオン酸メチルエステル１．８ｇを得る。
ｍｐ、６６〜６８℃
Ｉ Ｒ（ｌｉｑ） ：３４８０．１７４０．１６０５
ｃｍ−”本島１．８ｇを水酸化ナトリウムのメタノー
ル溶液に加え、室温で攪拌後、酸性下エーテル抽出する
。抽出液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテルから再結晶して（±）スレオ−３−（２
−ヨード−５−クロロフェニル）チオ−３−（４−メト
キシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸１．０７
ｇを得る。
ｃｍ−”本島１．８ｇを水酸化ナトリウムのメタノー
ル溶液に加え、室温で攪拌後、酸性下エーテル抽出する
。抽出液から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテルから再結晶して（±）スレオ−３−（２
−ヨード−５−クロロフェニル）チオ−３−（４−メト
キシフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸１．０７
ｇを得る。
ｍｐ、１６８〜１６９℃
Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ） ： ３４７０．３２００〜２１
００．１７００゜１６００ ｃｍ−’ 参考例２ （１） （±）スレオ−３−（２−ヨード−５−クロロ
フェニル）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−２−
ｔ：ドロキシプロビオン酸６．７ｇのピリジン溶液に水
冷下（Ｓ）−１−（β二ナフタレンスルフォニル）ピロ
リジン−２−カルボニルクロリド４．９５ｇを加え、攪
拌する０反応液に酢酸エチル及び水を加える。酸性条件
下、有機層を分取し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
クロマトにて分離して（２Ｓ、 ３Ｓ） −３−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−ヨード−５−クロロフ
ェニル）チオ−２−（（Ｓ）−１−（２−ナフタレンス
ルフォニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕オキシプ
ロピオン酸（生成物Ａ）４．４５ｇ及びその（２Ｒ，３
Ｒ）−異性体（生成物Ｂ）４．７３ｇを得る。
００．１７００゜１６００ ｃｍ−’ 参考例２ （１） （±）スレオ−３−（２−ヨード−５−クロロ
フェニル）チオ−３−（４−メトキシフェニル）−２−
ｔ：ドロキシプロビオン酸６．７ｇのピリジン溶液に水
冷下（Ｓ）−１−（β二ナフタレンスルフォニル）ピロ
リジン−２−カルボニルクロリド４．９５ｇを加え、攪
拌する０反応液に酢酸エチル及び水を加える。酸性条件
下、有機層を分取し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
クロマトにて分離して（２Ｓ、 ３Ｓ） −３−（４−
メトキシフェニル）−３−（２−ヨード−５−クロロフ
ェニル）チオ−２−（（Ｓ）−１−（２−ナフタレンス
ルフォニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕オキシプ
ロピオン酸（生成物Ａ）４．４５ｇ及びその（２Ｒ，３
Ｒ）−異性体（生成物Ｂ）４．７３ｇを得る。
（２）上記生成物Ａ４．４５ｇを炭酸カリウムの水・メ
タノール溶液に加え、室温で攪拌後、反応液を酸性条件
下クロロホルム抽出する。抽出液から溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルクロマトで精製して（＋）−スレオ−３
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヨード−５−
クロロフェニル）チオ−２−ヒドロキシプロピオン酸２
．３２ｇを油状物として得る。
タノール溶液に加え、室温で攪拌後、反応液を酸性条件
下クロロホルム抽出する。抽出液から溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルクロマトで精製して（＋）−スレオ−３
−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヨード−５−
クロロフェニル）チオ−２−ヒドロキシプロピオン酸２
．３２ｇを油状物として得る。
（αｌ ｏ ＋９４．５ ＠（Ｃ”０．４０． ＴＨＦ
）Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００（ｂｒｏａｄ）、
１７１０゜１６１０、 １５８０ ｃｇｅ −
鳳また生成物Ｂを上記と同様に処理して（−）−スレオ
〜３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヨード−
５−クロロフェニル）チオ−２−ヒドロキシプロピオン
酸を油状物として得る。
）Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）：３３００（ｂｒｏａｄ）、
１７１０゜１６１０、 １５８０ ｃｇｅ −
鳳また生成物Ｂを上記と同様に処理して（−）−スレオ
〜３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ヨード−
５−クロロフェニル）チオ−２−ヒドロキシプロピオン
酸を油状物として得る。
〔α）！＋ −１０８，８”（Ｃ・１．８４．・ＴＨＦ
）Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）： ３３００（ｂｒｏａｄ）、
１７１０．１６１０゜１５８０ ｃｍ−’ 自発手続補正書 １．事件の表示 昭和６３年特許願第９４０８号 ２、発明の名称 ベンゾチアゼピン誘導体の製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 郵便番号 ５４１ 大阪府大阪市中央区道修町３丁目２番ｌＯ号（平成元年
２月１３日住居表示変更） （２９５）田辺製薬株式会社 大阪府大阪市淀川区加島３丁目１６番８９号（置 ０６
−３００−２７２３又は２７２４特許室）５、補正の対
象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１） 明細書第１０頁７〜８行目の「硝酸カリウム
」を 「炭酸カリウム」に訂正する。
）Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）： ３３００（ｂｒｏａｄ）、
１７１０．１６１０゜１５８０ ｃｍ−’ 自発手続補正書 １．事件の表示 昭和６３年特許願第９４０８号 ２、発明の名称 ベンゾチアゼピン誘導体の製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 郵便番号 ５４１ 大阪府大阪市中央区道修町３丁目２番ｌＯ号（平成元年
２月１３日住居表示変更） （２９５）田辺製薬株式会社 大阪府大阪市淀川区加島３丁目１６番８９号（置 ０６
−３００−２７２３又は２７２４特許室）５、補正の対
象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１） 明細書第１０頁７〜８行目の「硝酸カリウム
」を 「炭酸カリウム」に訂正する。
（２）同第１３頁１行目の
ｒ−６９，７°」を
ｒ ＋６９．７ ” Ｊに訂正する。
（３） 同第１３真下から１行目の
ｒ−８０，２°」を
ｒ ＋８０．２°」に訂正する。
（４） 同第２２頁９行目の
「〔α〕Ｄ」を
「〔α〕■」に訂正する。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基
、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ＾３及
びＲ＾４はいずれか一方が低級アルキル基又は塩素原子
であって他方が水素原子、Ｒ＾５及びＲ＾６は低級アル
キル基、Ｘは臭素又はヨウ素原子を表す。） で示されるプロピオン酸アミド誘導体を分子内閉環させ
ることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ベンゾチアゼピン誘導体の製法。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は低級アルキル基又は低級アルコキシ基
、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルカノイル基、Ｒ＾３及
びＲ＾４はいずれか一方が低級アルキル基又は塩素原子
であって他方が水素原子、Ｘは臭素又はヨウ素原子を表
す。） で示されるプロピオン酸誘導体又はそのカルボキシル基
に於ける反応性誘導体と、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルエチ
レンジアミンとを縮合反応させて一般式▲数式、化学式
、表等があります▼ （但し、Ｒ＾５及びＲ＾６は低級アルキル基を表し、Ｒ
＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＸは前記と同一意味
を有する。）で示されるプロピオン酸アミド誘導体を得
た後、このプロピオン酸アミド誘導体を分子内閉環させ
ることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ベンゾチアゼピン誘導体の製法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63009408A JPH01186875A (ja) | 1988-01-19 | 1988-01-19 | ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| FI885985A FI93010C (fi) | 1988-01-19 | 1988-12-27 | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| DK732088A DK732088A (da) | 1988-01-19 | 1988-12-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1,5-benzothiazepinderivater |
| IL88849A IL88849A0 (en) | 1988-01-19 | 1988-12-30 | Preparation of 1,5-benzo-thiazepine derivatives |
| IT8919080A IT1227852B (it) | 1988-01-19 | 1989-01-13 | Procedimento per preparare derivati della 1,5 benzotiazepina. |
| FR8900495A FR2626000B1 (fr) | 1988-01-19 | 1989-01-17 | Procede pour preparer des derives de 1,5-benzothiazepine |
| IE14089A IE61200B1 (en) | 1988-01-19 | 1989-01-18 | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| KR1019890000473A KR940011461B1 (ko) | 1988-01-19 | 1989-01-18 | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63009408A JPH01186875A (ja) | 1988-01-19 | 1988-01-19 | ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01186875A true JPH01186875A (ja) | 1989-07-26 |
Family
ID=11719579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63009408A Pending JPH01186875A (ja) | 1988-01-19 | 1988-01-19 | ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01186875A (ja) |
| KR (1) | KR940011461B1 (ja) |
| DK (1) | DK732088A (ja) |
| FI (1) | FI93010C (ja) |
| FR (1) | FR2626000B1 (ja) |
| IE (1) | IE61200B1 (ja) |
| IL (1) | IL88849A0 (ja) |
| IT (1) | IT1227852B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6815003B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-11-09 | Sanyo Electric Co., Ltd. | Method for fabricating electrode for lithium secondary battery |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69313775T2 (de) * | 1992-10-23 | 1998-01-22 | Tanabe Seiyaku Co | Mittel zur Verbesserung der peripheren Durchblutung |
| US5637582A (en) * | 1992-10-23 | 1997-06-10 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Peripheral circulation improving agent |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58183680A (ja) * | 1982-04-19 | 1983-10-26 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | 光学活性なベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
| JPS6296482A (ja) * | 1985-06-21 | 1987-05-02 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS58150579A (ja) * | 1981-10-02 | 1983-09-07 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | １．５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
-
1988
- 1988-01-19 JP JP63009408A patent/JPH01186875A/ja active Pending
- 1988-12-27 FI FI885985A patent/FI93010C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 DK DK732088A patent/DK732088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-30 IL IL88849A patent/IL88849A0/xx unknown
-
1989
- 1989-01-13 IT IT8919080A patent/IT1227852B/it active
- 1989-01-17 FR FR8900495A patent/FR2626000B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-18 KR KR1019890000473A patent/KR940011461B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-18 IE IE14089A patent/IE61200B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58183680A (ja) * | 1982-04-19 | 1983-10-26 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | 光学活性なベンゾチアゼピン誘導体の製造方法 |
| JPS6296482A (ja) * | 1985-06-21 | 1987-05-02 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6815003B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-11-09 | Sanyo Electric Co., Ltd. | Method for fabricating electrode for lithium secondary battery |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK732088A (da) | 1989-07-20 |
| FI885985A7 (fi) | 1989-07-20 |
| KR940011461B1 (ko) | 1994-12-15 |
| IL88849A0 (en) | 1989-07-31 |
| IE61200B1 (en) | 1994-10-19 |
| KR890011867A (ko) | 1989-08-23 |
| FR2626000B1 (fr) | 1994-05-27 |
| FI93010B (fi) | 1994-10-31 |
| IT8919080A0 (it) | 1989-01-13 |
| IT1227852B (it) | 1991-05-10 |
| IE890140L (en) | 1989-07-19 |
| FI93010C (fi) | 1995-02-10 |
| DK732088D0 (da) | 1988-12-30 |
| FR2626000A1 (fr) | 1989-07-21 |
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