NO871207L - Naftotiazocinoner. - Google Patents
Naftotiazocinoner.Info
- Publication number
- NO871207L NO871207L NO871207A NO871207A NO871207L NO 871207 L NO871207 L NO 871207L NO 871207 A NO871207 A NO 871207A NO 871207 A NO871207 A NO 871207A NO 871207 L NO871207 L NO 871207L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- methoxyphenyl
- formula
- cis
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- -1 alkanoyl halide Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- GKATTXFAPAMARZ-RPBOFIJWSA-N (+)-cis-3-(acetyloxy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)naphtho[1,8-bc]-1,5-thiazocin-4(5h)-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](S1)[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 GKATTXFAPAMARZ-RPBOFIJWSA-N 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- DUGFGRAEYUYJOC-UHFFFAOYSA-N 10lambda4-thia-14-azatricyclo[7.5.1.05,15]pentadeca-1,3,5(15),6,8,11,13-heptaene 10-oxide Chemical class O=S1C=CC=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23 DUGFGRAEYUYJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 8
- WADVNNXCMDTMFG-UHFFFAOYSA-N 8-aminonaphthalene-1-thiol Chemical compound C1=CC(S)=C2C(N)=CC=CC2=C1 WADVNNXCMDTMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl hydrogenphosphate Chemical compound O1P(O)(=O)OC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C2=C1C=CC1=CC=CC=C21 JEHUZVBIUCAMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- HOBYPSNNFBRLIX-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthosultam Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N2)=C3C2=CC=CC3=C1 HOBYPSNNFBRLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- URXLTBSFXJVHMU-PKTZIBPZSA-N (+/-)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)naphtho[1,8-bc]-1,5-thiazocin-4(5h)- one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](S1)[C@@H](O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 URXLTBSFXJVHMU-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- GEDLJGYFEOYKEG-UHFFFAOYSA-N latifolicin D Natural products COC1=CC=C(CC(O)C(O)=O)C=C1 GEDLJGYFEOYKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 3
- IHGISDPPAPCVQB-RFPXDPOKSA-N (+)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)naphtho[1,8-bc]-1,5-thiazocin-4(5h)-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](S1)[C@@H](O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 IHGISDPPAPCVQB-RFPXDPOKSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMLUHYJUTIZTOJ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-2-methyl-1-chloro-ethane Natural products ClCC(C)N(C)C ZMLUHYJUTIZTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NRHZAJWRZNJSPB-OALUTQOASA-N (+/-)-trans-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)naphtho[1,8-bc]-1,5-thiazocin-4(5h)-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](S1)[C@H](O)C(=O)NC2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 NRHZAJWRZNJSPB-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- URXLTBSFXJVHMU-GOTSBHOMSA-N (+/-)-trans-2,3-dihydro-5[2-(dimethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)naphtho[1,8-bc]-1,5 -thiazocin-4(5h)-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](S1)[C@H](O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 URXLTBSFXJVHMU-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- IHGISDPPAPCVQB-SJEIDVEUSA-N (11S,12R)-14-[2-(dimethylamino)ethyl]-12-hydroxy-11-(4-methoxyphenyl)-10-thia-14-azatricyclo[7.5.1.05,15]pentadeca-1,3,5(15),6,8-pentaen-13-one hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1[C@H](S1)[C@H](O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 IHGISDPPAPCVQB-SJEIDVEUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSZMQMCPMFBCJT-UHFFFAOYSA-N 2-aminonaphthalene-1-thiol Chemical compound C1=CC=CC2=C(S)C(N)=CC=C21 BSZMQMCPMFBCJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCHXPHUKPLVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCBr LVCHXPHUKPLVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNLCKLGEGRKRIC-UHFFFAOYSA-M 2-iodo-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1I DNLCKLGEGRKRIC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGUWKGGTZIJJER-DKIIUIKKSA-N CC(=O)O[C@H]1[C@@H](SC2=CC=CC3=C2C(=CC=C3)N(C1=O)CCN(C)C)C4=CC=C(C=C4)OC.Cl Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](SC2=CC=CC3=C2C(=CC=C3)N(C1=O)CCN(C)C)C4=CC=C(C=C4)OC.Cl XGUWKGGTZIJJER-DKIIUIKKSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical group O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001417092 Macrouridae Species 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZZKDIXEOMLGS-FTJBHMTQSA-N [(11S,12S)-14-[2-(dimethylamino)ethyl]-11-(4-methoxyphenyl)-13-oxo-10-thia-14-azatricyclo[7.5.1.05,15]pentadeca-1,3,5(15),6,8-pentaen-12-yl] propanoate Chemical compound C1([C@H]2[C@H](C(N(CCN(C)C)C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)S2)=O)OC(=O)CC)=CC=C(OC)C=C1 KFZZKDIXEOMLGS-FTJBHMTQSA-N 0.000 description 1
- XIARQDPGQNBGEH-IHLOFXLRSA-N [(11S,12S)-14-[2-[ethyl(methyl)amino]ethyl]-13-oxo-11-(4-propoxyphenyl)-10-thia-14-azatricyclo[7.5.1.05,15]pentadeca-1,3,5(15),6,8-pentaen-12-yl] butanoate Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1[C@H](S1)[C@@H](OC(=O)CCC)C(=O)N(CCN(C)CC)C2=C3C1=CC=CC3=CC=C2 XIARQDPGQNBGEH-IHLOFXLRSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QAWBXZYPFCFQLA-UHFFFAOYSA-N butanoyl bromide Chemical compound CCCC(Br)=O QAWBXZYPFCFQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXJPWWGLCOPUGI-NCJHBDPTSA-N europium;(2z)-4,7,7-trimethyl-2-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethylidene)bicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound [Eu].C1CC2(C)C(=O)\C(=C(/O)C(F)(F)F)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)\C(=C(/O)C(F)(F)F)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)\C(=C(/O)C(F)(F)F)C1C2(C)C YXJPWWGLCOPUGI-NCJHBDPTSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QKWHKHPUGFKVCP-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CCC)CCCl QKWHKHPUGFKVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/18—Eight-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nafto [1,8-bc]--1,5-tiazocinoner med den generelle formel
hvori Ri er fenyl substituert med 1 til 3 lavere alkoksygrupper eller 1 til 3 halogener, R2er hydroksy eller lavere alkanoyloksy, R 3 og R4er, uavhengig lavere alkyl eller danner sammen en piperidin eller pyrolidinring og n er 2 til 4, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Disse forbindelser er aktive kalsiumkanalblokkerere og er i henhold til dette nyttige som midler ved behandling av ischemi eller for å senke blodtrykket.
Som anvendt heri, betegner uttrykket "lavere alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og lignende. Uttrykket "lavere alkoksy" betegner en rettkjedet eller forgrenet lavere alkoksygruppe som inneholder 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metoksy, etoksy, propoxy, isopropoxy, butoksy og lignende. Uttrykket "halogen" betegner de fire halogener brom, klor, fluor og Jod. Uttrykket "lavere alkanoyloksy" betegner en rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, f.eks. acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isopropionyloksy og lignende.
Som anvendt i formlene heri, indikerer en fast linje ( en substituent som ligger over planet til den svovel- og nitrogenholdige ring, og en stiplet linje ( ) indikerer en substituent som ligger under planet til den svovel- og
nitrogenholdige ring.
Forbindelsene med formel I inneholder to assymetriske sentere i 2- og 3-stilling. I henhold til dette kan forbindelsene med formel I være stereoisomere, det vil si, cis eller trans-isomere.
Som anvendt heri, betegner uttrykket "cis" en forbindelse hvori R2og R2substituentene begge ligger på samme side av den svovel- og nitrogenholdige ring. Som anvendt heri, betegner uttrykket "(+)-cis" en enantiomer som har en absolutt konfigurasjon som er analog til (2S, 3S)-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto [1,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on, hvilken er en (+)-cis-forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
I forbindelse med den generelle formel Ia
hvori Ri, R2, R3, R4og n er som beskrevet ovenfor, er en (+)-cis forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
En forbindelse med den generelle formel lb
hvori Ri, R2 > R 3» R4°g n er som betegnet ovenfor
er den enantiomere til en forbindelse med formel Ia og er en (-)-cisforbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er cis-forbindelser.
Særlig foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er (+)-cis forbindelser.
Som anvendt heri, betegner uttrykket "trans" en forbindelse hvori R-L og R2subst it iuentene ligger på motsatt side av planet til den svovel- og nitrogenholdige ring.
En forbindelse med den generelle formel Ic
hvori Ri, R2, R3, R4og n er som beskrevet ovenfor er en transforbindelse i henhold til oppfinnelsen. En forbindelse med den generelle formel Id
hvori Ri, R2, R3, R4og n er som beskrevet ovenfor
er enantiomeren til en forbindelse med formel Ic og er en annen transforbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvori er 4-alkoksyfenyl, så som 4-etoksyfenyl eller mere foretrukket 4-metoksyfenyl, R2er hydroksy eller lavere alkanoyloksy, såsom propionyloksy eller særlig acetyloksy, R3og R4er hver etyl eller særlig metyl og n er 3 eller fortrinnsvis 2, enantiomere, diastereomere eller racemater derav og farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Av disse er, som det har vært beskrevet ovenfor, cis-forbindelsene foretrukket og (+)-cis-forbindelsene er spesielt foretrukket .
Eksempler på forbindelser med formel I er: (+)-cis-3-(propionyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on;
( ±.)-cis-3-(acetyloksy)-2 ,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl] - 2-(4-etoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on;
(+_)-cis-2 , 3-dihydro-5-[2-(dimetylamino )propyl] -3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-l,5-tiazocin-4(5H)-on;
(±.)-cis-3-( acetyloksy)-2 , 3-dihydro-5-[2-(dietylamino )etyl] - 2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on;
(+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(metyletylamino)-etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on og
(+)-cis-3-(butyryloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(metyletylamino)-etyl]-2-(4-propoksyfenyl)nafto[1,8-bc]-1,5-thiazocin-4(5H)-on.
Foretrukkede forbindelser med formel I er: (+J-trans-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamoino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-thiazocin-4(5H)-on; (i)-trans-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on; (+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro -5-[2-(dimetylamino)-etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5,tiazocin-4(5H)-on;
( -)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy -2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on; (+)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)naftoo[l,8-bc]-1,5,tiazocin-4(5H)-on; og (-)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1, 5-tiazocin-4(5H)-on.
En mer foretrukket forbindelse av formel I er: (+)-cis-3-(Acetyloksy)-2,3-dihydro -5-[2-(dimetylamino)-etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)on.
Den mest foretrukne forbindelse av formel I er: (+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro -5-[2-(dimetylamino)-
etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on. I henhold til foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter a) å omsette en forbindelse med den generelle formel II
hvori Ri er som beskrevet ovenfor,
med en forbindelse med den generelle formel III
hvori R3, R4, og n er som beskrevet ovenfor og Z er halogen,
og hvis ønsket,
b) å spalte opp et racemat av en forbindelse erholdt med den generelle formel le
hvori Ri, R3, R4og n er som beskrevet ovenfor, i dens optisk aktive enantiomere,
og/eller
c) å omsette en forbindelse med formel le med en lavere alkalsyreanhydrid eller lavere alkanoylhalid,
og/eller
d) å omdanne er erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
En forbindelse med formel II ovenfor kan omdannes til en forbindelse med den generelle formel le: hvori R-L, R3, R4og n er som beskrevet ovenfor, ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel III
hvori R3, R4og n er som beskrevet ovenfor,
og Z er halogen, fortrinnsvis klor.
Reaksjonen utføres ved omsetning av et alkalimetalsalt til en forbindelse med formel II, så som natrium eller mer foretrukket kaliumsalt, med et aminoalkylhalogenid med formel III i et polart organisk løsningsmiddel, så som metylacetat eller mer foretrukket etylacetat ved ca 40 oC til 80 °C eller ved koketemperaturen under tilbakeløp for løsnings-midlet som anvendes, hvilket i tilfellet etylacetat er 77 °C, i et tidsrom på fra 1 time til ca. 17 timer. Omsetningen utføres i nærvær av en base, så som kaliumhydroksyd i aceton eller mer foretrukket kaliumkarbonat i aceton eller i lavere alkylacetat. Separasjon av forbindelsen med formel le kan utføres på konvensjonell måte, så som ved krystallisering.
Før acylering og saltdanningstrinnene beskrevet nedenfor, kan en forbindelse med formel le som er erholdt som et racemat, oppløses i sine optisk aktive enantiomerer. Opp-løsningen av en spesiell forbindelse med formel le, dvs.
(+.)-cis-2 ,3-dihydro-5-[2-(dimetyl-amino )etyl] -3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5,tiazocin-4(5H)-on er vist i formelskjema I. Oppløsningen av andre forbindelser med formel le krever f.eks. andre konvensjonelle oppløsningsmidler.
hvori (S)-(+)BNHP er S-(+)-l,1'-binaftyl 2,2'-diyl hydrogenfosfat, (R)-(-)BNHP er R-(-)-l,1'-binafty1-2,2'-diyl hydrogenfosfat og (+)B og (-)B er henholdsvis (+) og (-) enantiomere av racematet med formel le', dvs. (±.)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-thiazocin-4(5H)-on.
I sammenheng med formelskjema I ovenfor behandles racematet (+)-cis-2,3,dihydro-5-[2-(dimetylkamino)etyl]-3- hydroxy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-l,5-tiazocin-4(5H)-on med formel le' i en lavere alkanol, såsom metanol, med en varm metanollsk oppløsning av et oppløsningsmiddel, såsom S-(+)-1,1'-binaftyl-2,2'-diyl hydrogenfosfat, og den resulterende oppløsning får krystallisere ved romtemperatur. Krystallene består av et salt av oppløsningsmidlet og (-)-cis-enantiomeret av forbindelsen med formel le'. Dette salt har formel V i formelskjemaet I. Det oppløselige salt er det av (+)-cis enantiomeret av forbindelsen med formel le' og oppløsnings-midlet. Dette er oppløsningen med formel IV i formelskjema I ovenfor.
Oppløsningen ovenfor og forbindelsen med formel IV konsentreres og behandles i vann med en base som konsentrert ammoniumhydroksyd eller natriumhydroksyd, og ekstraheres med et organisk løsningsmiddel, konsentreres deretter for å danne det rå (+)-cis enantiomeret med formel VI fra formelskjemaet I.
Det rå ( +)-cis-enantiomeret med formel VI kan ytterligere renses ved oppløsning i en varm eller meget varm løsning av en lavere alkanol, såsom metanol, og behandling av den resulterene oppløsning med et oppløsningmiddel, såsom R(-)-1,1'-binaftyl-2,21-diyl hydrogenfosfat i metanol. Et salt av dette oppløsningsmidlet og (+)-cis enantiomeret med formel VII blir resultatet.
Saltet nevnt ovenfor kan suspenderes i vann og behandles med base, såsom konsentrert ammoniumhydroksyd, og den resulterende suspensjon kan ekstraheres med et polart organisk løsningsmiddel, såsom f.eks. eter, metylenklorid eller etylacetat.
Den resulterende (+)-cis enantiomer med formel le'' kan isoleres fra oppløsningen på konvensjonell måte, såsom ved fordampning av løsningsmiddel og krystallisering av resten. Saltet med formel V kanbehandles med en base, såsom natrium hydroksyd eller mer foretrukket, ammoniumhydroksyd i vann, for å fremstille (-)-cis enantiomerer med formel le'"'. (-)-cis enatiomeren kan isoleres fra oppløsningen på konvensjonell måte, såsom ved ekstraksjon etterfulgt av krystallisering.
En forbindelse med formel I kan acyleres ved omsetning med en lavere alkalsyreanbydrid, såsom propionsyreanhydrid, eddiksyreanhydrid eller en lavere alkanoylhalid, f.eks. acetyl, propionyl eller butyrylbromid, eventuelt i nærvær av en base, såsom pyridin,trietylamin eller dimetylanilin, ved romtemperatur eller opptil ca. 115 °C.
En resulterende forbindelse med formel I hvori R2er lavere alkanoyl kan omdannes til detkorresponderende syreaddisjonssalt ved behandling med en organisk syre, såsom eddiksyre, askorbinsyre, oksalsyre, malonsyre, tartarsyre, maleinsyre, sitronsyre, melkesyre, malinsyre eller fumarsyre, i et egnet organisk løsningsmiddel, såsom etylacetat, aceton, metanol eller etanol. Alternativt kan en forbindelse med formel I hvori R2er lavere alkanoyl omdannes til det korresponderende syreaddisjonssalt ved behandling med en uorganisk syre, såsom svovelsyre, hydrobromsyre eller mer forretrukket saltsyre, bortsett fra i de tilfeller hvor R2substitu-enten ville spaltes av ved en slik behandling. En forbindelse med formel I hvori R2er hydroksy, dvs. en forbindelse med formel le kan omdannes til det korresponderende syreaddisjonssalt ved behandling med en organisk syre som beskrevet ovenfor eller en uorganisk syre, såsom saltsyre i et egnet organisk løsningsmiddel, som etylacetat.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles som beskrevet
i det etterfølgende formelskjema II, hvori R±er som beskrevet ovenfor, R5er lavere alkyl og<*>er et assymetrisk carbonatom.
I sammenheng med formelskjema II omsettes 1,8-naftosultam med formel VIII med en forbindelse med den generelle formel
IX
hvori Ri og R5er som beskrevet ovenfor,
for å danne en forbindelse med den generelle formel X
hvori Ri, R5og<*>er som betegnet ovenfor.
Denne omsetning utføres uten løsningsmiddel eller i nærvær av et aromatisk løsningsmiddel, såsom benzen toluen, xyle eller etylbenzen, ved en temperatur i området fra ca. 100 °C til 140 °C i ca. 1 til 20 timer, og under argon eller mer foretrukket nitrogenatmosfære. Molforholdet av reaktanten er ikke kritisk. Fortrinnsvis anvendes eaktantene i et 1:1 molarforhold. Produktet kan separeres i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter, såsom kollonekromatografi. Forbindelser med formel VIII har to assymetriske karbonatomer i to- og 3-stilling, som antydet med<*>, som opptrer i formel VIII. I henhold til dette eksisterer forbindelsene med formel VIII i to stereoisomere former, erytro- og treo-isomerene.
Uttrykkene "erytro" og "treo" refererer til de relative konfigurasjoner av hydroksy- og fenylgruppene, substituert i 2- og 3-stillinger på forbindelsene med formlene X og XI. Mest spesielt betegner uttrykket "erytro" forbind-delser med formlene X og XI, hvori hydroksy og fenylgruppene opptrer på samme side av bindingen mellom 2- og 3-stillingene i en Fisher projeksjonsformel. Uttrykket "treo" betegner forbindelser med formel X og XI, hvori hydroksy og fenylgruppene opptrer på motsatte sider av bindingen mellom 2- og 3-stillingene i en Fisher projeksjonsformel. En fisher-projeksjonsformel av en erytroforbindelse med formel X er oppført nedenfor
hvori Ri og R5er som beskrevet ovenfor.
En Fisher projeksjonsformel av en treo-forbindelse med formel X er oppført nedenfor
hvori Ri og R5er som beskrevet ovenfor.
En erytro forbindelse med formel X eller XI erholdes som et racemat og omsettes videre som et racemat. I henhold til dette menes det når det sies at det dannes en blanding av erytro og treo-forbindelser, at det er blitt dannet en blanding av racematet av en erytroforbindelse og racematet av treoforbindelsen.
Når det uttrykkes at en erytroforbindelse isoleres, menes det at acematet av en erytroforbindelse blir isolert. Når det sies at en treoforbindelse isoleres, menes det at racematet av en treoforbindelse blir isolert.
En blanding av erytro- og treoforbindelser med formel X anvendes i det neste trinn, som opptrer i formelskjema II.
En forbindelse med formel X eller en blanding av erytro
og treoforbindelser med formel X, can hydrolyseres til en forbindelse med formel XI,
hvori Ri er som beskrevet ovenfor,
ved konvensjonelle hydrolysemetoder, såsom f.eks. behandling med en uorganisk syre, såsom saltsyre eller svovelsyre ,
eller behandling med en alkalibase, såsom kaliumhydroksyd eller mer foretrukket natriumhydroksyd.
Reaksjonen gjennomføres i et polart organisk løsningsmiddel, såsom propanol eller mer foretrukket etanol ved tilbakeløps-temperaturen i 10 minutter til 1 time. Separasjon av produktene, som er en blanding av erytro og treosyrer med formel XI, hvori erytro og treo har de samme betydninger som beskrevet ovenfor, utføres ved suksesive omkrystalliseringer med polare organiske løsningsmidler. En særlig foretrukket serie av omkrystalliseringer er en omkrystalIIsering, først fra etylenklorid og deretter fra acetonitril for å oppnå en ren erytroforbindelse med formel XI. Treoforbindelsen med formel XI som blir tilbake i moderluten med acetonitril kan erholdes på konvensjonell måte, såsom ved fordampning av acetonitril, oppløsning av resten i etylacetat og ekstraksjon av den organiske oppløsning med en sterk uorganisk syre, såsom IN saltsyre, behandling av dens syreoppløsning med en base og isolering av treoforbindelsen ved filtrering.
En erytroforbindelse med formel XI kan sykliseres til racematet av en forbindelse med den generelle formel II'
hvori Ri er som beskrevet ovenfor,
ved omsetning i nærvær av en liten mengde av organisk base, såsom piperidin eller mer foretrukket trietylamin, i et aprotisk, organisk løsningsmiddel, såsom benzen, toluen, acetonitril eller mer foretrukket dimetylformamid, og videre i nærvær av en katalysator, såsom 2-jod-l-metylpyridinjodid.
Omsetningen gjennomføres ved omtrent romtemperatur i fra 1 til 20 timer, og separasjon can utføres på konvensjonell måte, såsom krystallisering. Den sykliserte forbindelse med
formel II''erholdes i form av et racemat.
En treoforbindelse med formel XI kan også sykliseres til racemat av en forbindelse med den generelle formel II''
hvori Ri er som beskrevet ovenfor,
ved oppvarming i et organisk aromatisk løsnngsmiddel, så som etylbenzen, toluen eller mer fortukket xylen. Omsetningen kan utføres ved tilbakeløpstemperaturen for løsings-midlet som anvendes og separasjonen kan utføres på konvensjonelle måter, såsom krystallisering. Den sykliserte forbindelse med formel II'' erholdes i form av racematet.
I reaksjonen beskrevet ovenfor, betegner formel II enten en cis-forbindelse av formel II' eller en transforbindelse med formel II''.
Anvendelse av en forbindelse med formel II'i reaksjonene beskrevet ovenfor, resulterer i encis-forbindelse i henhold til oppfinnelsen. Anvendelse av en forbindelse medformel II''i omsetningene beskrevet ovenfor, resulterer i en transforbindelse i henhold til forbindelsen.
Forbindelsen med formel II, dvs. 8-amino-l-naftalenetiol, kan fremstilles som følger. En oppløsning av 1,8-naftosultam, som er en kjent forbindelse, i dietoksyetan eller mer foretrukket i dimetoksyetan, tilsettes dråpevis til en oppløsning av et reduksjonsmiddel, såsom natrium bis(2-metoksyetoksy)alumlnlumhydrid eller litlum-aluminlumhydrid, i toluen eller vannfri eter og røres ved koking under til-bakeløp. Den resulterende blanding gjøres sur med en uorganisk syre, såsom svovelsyre, og det resulterende 8-amino- 1-naftylenetiol gjenvinnes på konvensjonell måte, såsom ved ekstraksjon etterfulgt av krystallisering.
Forbindelsene med formel IX er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter. Eksempler på forbindelser med formel IX, som anvendes som reaktanter i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er: trans-3-(p-metoksyfenyl)glycidat og
trans-3-(p-etoksyfenyl)glycidat.
Forbindelsene med formel III er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter. Eksempler på forbindelser med formel III er:
2-dimetylaminoetylklorid
2-dimetylaminoetylbromid
2-dietylaminoklorid
2-dipropylaminoetylklorid og
2-dimetylaminopropylklorid.
Forbindelsene med formel I omfattende de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, er kalsiumkanalblokkerere og er derfor nyttige for midler for å senke blodtrykk og i myokardisk preservasjon ved ischemi. Deres farmakolo-gisk nyttige aktiviteter vises i varmblodige dyr under anvendelse av standardprosedyrer som er beskrevet nedenfor.
Marsvin ileum forsøk - tonisk contraksjon
Han-marsvin som veide fra 300 til 400 gram ble bedøvet og årelatt. Buken ble åpnet og 10-15 cm av enden på ileum ble forsiktig fjernet og renset og plassert i Tyrodes Oppløsning med følgende sammensetning: NaCl (8g/l), KC1 (0,2 g/l), MgCl2(0,1 g/l), CaCl2(0,2 g/l), NaH2P04(0,05 g/l), NaHC03(1,0 g/l) og glykose (1 g/1). Oppløsningen ble holdt på 37 C og gjennomstrømmet av gass bestående av 9556 Og og 556 COg • Deler av ileum ble plassert over en glasstav, et grunt snitt ble gjort i lengden av det mesentreale feste slik at det ytre langsgående mmuskellag ble adskilt. Den langsgående muskel ble adskilt fra den underliggende sirkulære muskel ved forsiktig disseksjon (Rang, H.P. Annals of New York Academy of Science, b.144, s.756 (1964)). Vevet ble festet i én ende til en vevholder, den andre ende ble festet med en tråd til en krafttransduktor og suspendert i et muskelbad som inneholdt Tyrods oppløsning holdt på 37 °C og overstrøm-met med gass, bestående av 95% 02og 5% C02. En begynnende spenning på 500 mV ble tilført og vevet fikk ekvilibrere i 60 minutter før begynnelsen på forsøket. I løpet av denne periode ble vevet vasket hvert 16. minutt. Hver preparasjon ble med 16 minutters intervaller tilført KC1 som var tilstrekkelig for å gi en bad K<+>konsentrasjon på 80mMK i 2 minutter, og ble deretter vasket med fersk oppløsning. 16 minutters intervallene mellom K<+>tilførslene ble opprett-holdt gjennom hele studien. Etter stabilisering av respon-sene til K<+>tilførselen ble forsøksforbindelsen (potensiell kalsium inntakantagonist) innført i badet 2 minutter før og i løpet av de 2 minutters utsetning for K<+>, hvoretter badet ble tømt og vasket med fersk oppløsning. Logaritmisk økede doser (opptil 10~^ M) av den potensielle antagonist ble administrert under forsøkets forløp.
Måling av en forbindelses evne til å hemme den toniske konstraksjon av muskel er et mål for dens aktivitet som et kalsium-kanalblokkerende middel. IC50er den konsentrasjon ved hvilken en forbindelse hemmer den toniske konstraksjon av muskelen med 50%.
Aktiviteten av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen i dette forsøk er oppført i tabellen som følger.
Blodtrykkssenkning 1 spontant hypertensive ( SH) rotter
Seks mannlige SH-rotter ble anvent i hvert forsøk. Kropps- vektene ble nedskrevet. Seks kontrollopptak av det systoliske blodtrykk (mmHg) før medikamentering ble målt fra rottehalene, som var ubedøvet og holdt fast i holdere. Rottene ble oppvarmet i 5-10 minutter til 32-34 °C. Det systoliske blodtrykk ble målt med en oklusjonsmansjett.
Forbindelsene ble administrert oralt til rottene i en blanding som inneholdt 5% forbindelse og med akasie. Blodtrykket til rottene ble målt over et tidsrom på flere timer etter den orale administrering.
Måling av forbindelses evne til å senke blodtrykket er et mål for dets aktivitet som et anti-hypertensivt middel.
Aktiviteten til en forbindelse i henhold til oppfinnelsen
i dette forsøk er oppført i tabellen som følger.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytosk akseptable syreaddisjonssalter derav som beskrevet heri, kan innlemmes i standard farmasøytiske doseringsformer. Forbindelsene med formel I er nyttige for oral og parenteral anvendelse med de vanlige farmasøytiske bærematerialer, f.eks. organiske eller uorganiske inerte bærematerialer, såsom vann, gela-
tin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegeta-bilske oljer, gummi, polyalkylen glykol og lignende. De far-masøytiske preparasjoner kan anvendes i fast form, f.eks. som tabletter eller kapsler eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Farma-søytiske tilsetningsstoffer kan tilsettesw og omfatter pre-serveringsmidler, stabilisteringsmidler og/eller fuktemid-ler, emulgeringsmidler, salter for å forandre det osmotiske trykk eller som virker som buffere. De farmasøytiske preparasjoner kan også inneholde andre terapeutisk aktive substanser.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for senkning av blodtrykk eller for å frembringe myokardisk preservasjon i løpet av ischemi, hvilket består av å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formelen I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav til et varmblodig dyr som trenger slik behandling. Mengden av en oral daglig dose for forbindelsene med formel I kan bestemmes av en person kjent i faget, og vil være sammenlignbar med diltiazem. Mengden av en intravenøs dosering kan også bestemmes av fagfolk og er sammenlignbart med diltiazem. Det skal være underforstått at doseringene kan variere fra individ til individ, og i henhold til dette er det overfor oppførte ikke ment begrensende for omfamget av foreliggende oppfinnelse på noen måte.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere. Alle temperaturer er i °C hvis intet annet er nevnt.
Eksempel 1
8- amino- l- naftalenetloi
Til en oppløsning av 2,0 g av 1,8-naftosultam i t ml dimetoksyetan ble det tilsatt dråpevis under foriktig koking under tilbakeløp, en oppløsning av 11,5 ml av natrium bis (2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i toluen (3,4 mol oppløs-ning i toluen) over et tidsrom på 15 minutter, og deretter rørt ved koking under tilbakeløp i 17 timer. Blandingen ble avkjølt i et isbad, 5 ml vann ble tilsatt dråpevis, deretter ble oppløsningen nøytralisert med 4N svovelsyre (pH + 7) og ekstrahert med eter (3 x 75 ml). De kombinerte eteroppløs-ninger ble vasket med vann (75 ml), og deretter tørket (magnesiumsulfat) og fjerning av løsningsmidlet ga 1,5 g av 8-amino-l-naftalenetiol. Thiolet ble omkrystallisert fra eter-petroleter for å gi 1,3 g av 8-amino-l-naftalenetiol, smp. 69-72 °C.
Beregnet: C, 68,56; H, 5,18; N, 8,00%
Funnet: C, 68,42; H, 5,05; N, 7,84%
Eksempel 2
8- amino- l- naftalenetiol
Til en blanding av 3,0 g av litium aluminiumhydrid i 150 ml vannfri eter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,Og av 1,8-naftosultam i 15 ml vannfri tetrahydrofuran over et tidsrom på 45 minutter under opprettholdelse av en forsiktig koking under tilbakeløp. Etter avsluttet tilsetning ble den gule blanding kokt under tilbakeløp i ytterligere 1 time. Blandingen ble avkjølt på et isbad og overskuddet av litiumaluminiumhydrid ble destruert ved tilsetning dråpevis av 10 ml vann. Den resulterende blanding ble gjort sur med 200 ml 4N svovelsyre og ekstrahert med eter ( 3 x 100 ml). Eterekstraktene ble vasket med vann (75 ml) og tørket (magnesium sulfat). Fjerning av løsningsmiddelet ga 2,7 g (79%) av 8-amino-l-naftalenetiol, smp. 68-70 °C. Denne forbindelse er luftømfintlig og ble derfor anvendt direkte.
Eksempel 3
( A:)- erytro- og treo- 3- T ( 8- amino- l- naftalenyl ) tio]- 2-hydroksy- 3-( 4- metoksyfenyl) propansyre- metylester
En blanding av 5,0 g 8-amino-l-naftalenetiol og 7,1 g trans-3-(p-metoksyfenyl)glycodat ble rørt og opopvarmet til 110 °C (oljebad) under nitrogen i 40 minutter. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 13,00 g av en rest, som ble renset ved kolonnekromatografi på silica gel (122
g). Kolonnen ble eluert med 100 ml porsjoner av metylenklo-rld, og metylenklorid-eter (95:5), for å gi 7,4 g (68%) av
en blanding ev de isomere estere av tiltelforbindelsen
(kjernemagnetisk resonanseananlyse indikerte et forhold 1:3 av erytro:treo-esterne ). Denne blandingen ble anvendt uten ytterligere rensing ved fremstilingen av de korresponderende erytro- og treosyrer, (+)-erytro-3-[(8-amino-l-naftalenyl)-tio]- 2 hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre, og (+)-treo-3-[8-amino-l-naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)-propansyre.
Eksempel 4
( ±)- erytro- og treo- 3- f( 8- amino- l- naftalenetyl) tio]- 2- hydroksy- 3-( 4- metoksyfenyl) propansyre metyl ester
Under nitrogen ble en blanding av 5,8 g av 2-amino-l-naftalenetiol og 6,1 g trans-3- (p-metoksyfenyl)-glysidat i 60 ml toluen rørt og kokt under tilbakeløp i et tidsrom på 17 timer. Løsningamidlet ble fjermet under redusert trykk for å gi 12,3 g av en rest som ble renset ved kolonnekroma-tofrafi som beskrevet i det tidligere eksempel for å gi
2,7 g (21%) av en blanding av de Isomere estere av titelfor-bindelsen [kjernemagnetisk resonansanalyse indikerte et forhold 2:1 av erytro:treo-esterne]. Denne blanding ble anvendt uten ytterligere rensing ved fremstillingen av de korresponderende retro- og treosyrer fra eksempel 3 ovenfor.
Eksempel 5
( ±)- erytro- 3- r( 8- amino- l- naftalenyl ) tiol- 2- hydroksy- 3-( 4-metoksyfenyl) propansyre metylester
En blanding av 12,0 g av (+)-erytro- og treo-3-[(8-amino-l-naftalenyl)tio-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propnasyre metylestere, fremstilt under indentiske reaksjonsbetingelser som i eksempel 4 ble kromatografert på en kolonne under anvendelse av 122 g silicagel og eluert med en metylenflorid-etergradient for å gi 4,1 g (+)-erytro-3-[(8-amino-l-naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre metylester. En prøve av denne forbindelse ble omkrystallisert fra eter, smp. 110-112°.
Eksempel 6
( i^)- erytro- og treo- 3- T( 8- amino- l- naftalenyl) tio]- 2- hydroksy-3-( 4- metoksyfenyl) propansyre
En blanding av 2,5 g av en blanding av (+)- erytro- og treoestere og 30 ml IN natriumhydroksyd i 10 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter. Etter avkjøling ble den gjort sur med 6N saltsyre og utfelllingen ble filtrert, vasket med vann, så tørket for å gi 2,4 g av titel syrene. Blandingen ble oppløst i metanol ved romtemperatur og behandlet med trekull, filtrert og løsningsmidlet ble fjernet under minsket trykk. Resten ble krystallisert først fra metylenklorid, så acetonitril for å gi 0,50 g (21%) av rent (+)-erytro-3-[(8-amino-l-naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-me-tyloksyfenyl)propansyre, smp. 181-182°C.
De kombinderte modervæsker som ble oppnådd ved separasjonen av erytroforbindelsen beskrevet ovenfor ble konsentrert til tørrhet for å gi 1,9 g av den rå treosyre. Den rå syreble oppløst i etyolacetat og oppløsningen ble ekstrahert med IN saltsyre (3 x 40 ml). De kombinerte vandige løsninger ble ekstrahert med eter (20 ml), deretter tilpasset til pH 5 med 10% natriumhydroksydoppløsning og den rå (+)-treo-3-[(8-amino-l-naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksy fenyl)propansyre ble isolert ved filtrering, utbytte: 1,0 g (40%), smp 115-117°C som hydratet.
Eksempel 7
(+)- treo- 3- f( 8- amino- l- naftalenyl) tiol- 2- hvdroksv- 3-( 4-metoksyfenyl ) propansyre metylester
Under nitrogen ble en blanding av 2,6 g av 8-amino-l-naf talenetiol , 3,0 g trans-3-(p-metoksyfenyl)glycidat og 0,3 g kaliumkarbonat i 40 ml acetonitril rørt under tilbake-løp over en periode på 3 timer. Oppløsningen ble fjernet under redusert trykk og resten (5,6 g) ble kolonnekromato-grafert under anvendelse av 85 g silicagel. Kolonnen ble eluert med 40 ml porsjoner av metylenklorid. De første syv fraksjoner ble beholdt og oppløsningen ble fjernet under redusert trykk, som ga 2,0 g (37%) rå 2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenyl)naftol-[l,8-de]-l,3-tiazosin-2-acetonsyre- metylester, som ble rekrystallisert fra eter-petroleter for å gi 0,9 g (17%) av den rene ester, smp. 99-100°C.
(+)-treo-3-[(8-amino-l-naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre metylester ble erholdt fra silica-gelkolonnen ved å forandre løsningsmidlet til metylenklorid-eter (75:25). Metylenklorid-eter fraksjonene 19-25 ble samlet og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å gi 1,7 g (30%) rå (+)-treo-3-[(8-amino-l-naftalenyl) tio]-2-hydroksy-4-(4-metoksyfenyl)propansyre metylester. For analyse ble en prøve av denne forbindelse krystallisert fra eter-petroleter, smp. 118-119°C.
Eksempel 8 ( ±.)- treo- 3~ r ( 8. amino- l- naf tal ene tyl ) tiol- 2- hydroksy- 3-( 4-metoksyfenyl) propansyre En blanding av 5,0 g av (+)-treo-3-[(8-amino-l-naftalenyl)-tiol]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre metylester og 60 ml IN natriumhydroksyd i 20 ml etanol ble oppvarmet ved tilbaleløp i 20 minutter. Det meste av etanolen ble fjernet under redusert trykk, deretter tynnet med vann (75 ml) og ekstrahert med eter (2 x 40 ml). Den vandige oppløsning ble behandlet med trekull, filtrert og filtratet gjort surt med 6 N saltsyre. Krystallene ble separert ved filtrring (9,Og) deretter gjort til en oppslamming i 150 ml metanol og filtrert vekk for å gi 1,5 g (31%) av (+)-treo-3-[(8-amino-l-naf talenyl )thio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre, smp. 115-117°C. Eksempel 9 ( :fc)- trans- 2 , 3- dihydro- 5- F2-( dimetylamino ) etyll - 3- hydroksy-2-( 4- metoksyfenyl) naftof 1, 8- bc]- 1, 5- tiazocin- 4( 5H)- on En blanding av 0,415 g natriumhydrid (58% dispersjon i mineralolje) i 50 ml dimetylsulfoksyd (tørket over kalsium-hydrid) ble rørt under nitrogen ved 70 °C (badtemperatur) i 1 time, deretter fikk den kjøle av til romtemperatur. Til denne blandingen ble 2,8 g (+)-trans-2,3-dihydro-3-hydroksy -2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on tilsatt og rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at 1,2 g 2-dimetylaminoetylklorid i 10 ml dimetyl sulfoksyd ble tilsatt dråpevis, ble blandingen oppvarmet ved 50 °C i 30 minutter og deretter helt i 50 ml isvann. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (40 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningsmidlet ga 3,1 g (92%) rå (+)-trans-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto [1,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on. For analyse ble en prøve av denne forbindelse krystallisert fra etylacetat, smp. 157-158°C.
Den ovenfornevnte base (3,1 g) ble behandlet med hydrogenklorid (vannfri) i etylacetat ga den rå hydroklorid som ble separert ved filtrering, vasket med aceton og tørket for å gi 2,4 g (71%) af (+)-trans-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on saltsyre som semihydratet, smp. 95-97C (vannfri prøve smp. 239-241°C).
Eksempel 10
f ii)- trans- 3- ( acetyloksy 1- 2 , 3- dihydro- 5- f 2-( dimetylamino )-etyl]- 2-( 4- metoksyfenyl ) nafto[~ l , 8- bcl- l , 5- tiazocin- 4( 5H)- on
En blanding av 6,3 g av (+)-trans-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on hydroklorid og 130 ml eddiksyreanhydrid ble holdt varmt på 100 °C i 17 timer. Den overflødige reagent ble fjernet under redusert trykk og deretter ble det tilsatt isvann (50ml) til resten. Den vandige oppslamming ble ekstrahert med etylacetat ( 3 x 70 ml) og de kombinerte ektrakter ble tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løs-ningsmidlet ga 6,3 g (98%) av (±.)-trans-3-( acetyloksy )-2 ,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl)-nafto [1,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on. For analyse ble en prøve krystallisert fra eter, smp. 156-157 °C.
Den ovennevnte base (6,5 g) ga ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i aceton 6,5 g (92%) av (±)-trans-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on hydroklorid smp. 264-266 ° C.
Eksempel 11
( ±.)- erytro- 3- r ( 8- amino- l- naf talenetyl ) tio] - 2- hydroksy- 3-( 4- metoksyfenyl) propansyre
En blanding av 1,9 g av (+)-erytro og treo-3-[(8-amino-l- naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)-propansyre metylestere fremstilt som i eksempel 4, og 30 ml IN natrium hydroksyd i 10 ml etanol ble oppvarnet ved tilbakeløp i 20 minutter. Etter avkjøling ble den blandet med vann (60 ml) og ekstrahert med eter (2 x 30 ml). Den vandigs løsning ble behandlet med trekull, filtrert og filtratet ble nøytrali-sert med 6N saltsyre. Krystallene ble samlet ved filtrering og rekrystallisert først fra metylenklorid, så fra acetonitril for å gi 0,5 g (28%) av (±)-erytro-3-[(8-amino-l-naftalenetyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre, smp. 181-182 °C.
Eksempel 12
(. ±)- er. vtro- 3- r ( 8- amino- l- naftalenyl ) tiol - 2- hydroksy- 3-( 4- metoksyfenyl) propansyre metylester
Til en oppløsning av 0,5 g (±.)-erytro-3-[ (8-amino-l-naf ta-lenyl )tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre i 50 ml metanol, ble det tilsatt 3 dråper konsentrert svovelsyre og oppvarmet ved tilbakeløp i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De kombinerte eter ekstrakter ble vasket med vann (200 ml), tørket (magnesium sulfat) og etter fjerning av løsningsmidlet ble det igjen et produkt som ble krystallisert fra eter for å gi 0,5 g (98%) av (±)-erytro-3-[(8-amino-l-naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre metylester, smp. 110-112 °C.
Eksempel 13
(. ±)- trans- 2 , 3 . dihydro- 3- hydroksy- 2- metoksyf enyl )- nafto|" l , 8-bc] - 1. 5- tiazocin- 4- on
(±)-tres-3-[8-amino-l-naftalenyl)tio]-2-hydroksy-3(4-metoksyfenyl)propansyre, 0,8 g i 25 ml xylen, ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer mens vannet ble fjernet ved
kontinuerlig azeotropisk destillasjon. Løsningsmidlet ble evaporert ved redusert trykk og resten ble krystallisert fra etylacetat for å gl 0,7 g ( 92%) av (±)-trans-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-2(4-metoksyfenyl)-nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4-on, smp. 247-248 °C.
Eksempel 14
( ±)- cis- 2. 3- dihydro- 3- hydroksy- 2-( 4- metoksyfenyl) nafto fl, 8- bcl- l. 5- tiazocin- 4( 5H)- on
Til en oppløsning av 0,9 g (±.)-erytro-3-[ (8-amino-l-naf talenetyl )tio]-2-hysroksy-3-(4-metoksyfenyl)propansyre og 0,4 ml trietylamin i 45 ml dimetylformamid ble det dråpevis tilsatt a oppløsning av 1,05 g av 2-iodo-l-metylpy-ridiniumjodid i 25 ml dimetylformamid under en periode på 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 17 timer og konsentrert til tørrhet ved 50 °C i vakuum. Til resten ble det tilsatt vann og IN saltsyre, og den vandige løsning ble ekstrahert med kloroform. Kloroformløsning ble tørket (magnesiumsulfat) og etter fjerning av løsningsmidlet ble produktet krystallisert fra kloroform for å gi 0,65 g (76%) av (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl) nafto [1,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on, smp. 218-219°C.
Eksempel 15
( ±.)- cis- 2 , 3- dihydro- 5- f 2-( dimetylamino ) etyl] - 3- hydroksy- 2-( 4- metoksyfenyl) nafto|" l, 8- bcl- l, 5- tiazocin- 4( 5H)- on En blanding av 1,1 g (±)-cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-
metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on, 0,48 g pulverisert kaliumkarbonat og 0,4255 g 2-dimetylaminoetylklorid i 25 ml etylacetat ble rørt og oppvrmet under tilbakeløp i 3 timer, deretter ble 0,10 g 2-dimetylaminoetylklorid tilsatt to ganger med 3 timers mellomrom. Blandingen ble varmet ved tilbakeløpp i 17 timer, så avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble fortynnet med 40 ml etylacetat og vasket med saltvann (40 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningmidlet ga 1,2 g (92%) av (±)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on. En prøve av denne forbindelse ble krystallisert fra etylacetat, smp. 121-122 °C.
Ved behandling med saltsyre (anhydrisk) i etylacetat ga den ovennevnte base (1,2 g) hydrokloridet som etter rekrystalli-sering fra etanol ga 1,lg (85%) av (+)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetyl-amino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc] -1 , 5 , tiazocin-4 ( 5H )-on hydroklorid, smp. 167-168 °C.
Eksempel 16
( ±)- cis- 3-( acetyloksy)- 2 , 3- dih, ydro- 5- f 2-( dimetylamino )-etyl]- 2-( 4- metoksyfenyl) naftofl, 8- bcl- 1. 5- tizocin- 4( 5H)- on
En blanding av 0,4 g (±)-cis-2,3-dihydro-5-[2-dimetylamino) etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on hydroklorid og 8 ml addiksyreanhydrid ble oppvarmet på 100 °C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og til resten ble det tilsatt vann, deretter konsentrert ammoniumhydroksyd. Den vandige suspensjon ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med saltlake, tørket (magnesium sulfat) og fjerning av løsningsmidlet ga 0,4 g (99%) av (+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl )nafto[l ,8-bc] -1 , 5-tiazocin-4( 5H)-on. En prøve av denne forbindelse ble krystallisert fra eter, smp. 111-112
°C.
Ovenfornevnte base (0,2 g) ga ved behandling med hydrogenklorid (anhydrisk) i etylaceta, hydrokloridet, som ble omkrystallisert fra acetonetylacetat for å gi 0,21 g av (+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5[2-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on hydroklorid, smp. 193-194 °C.
Eksempel 17
( - )- cis- 2 . 3- dihydro- 5- f 2-( dimetylamino ) et, yll - 3- hydroxy
- 2-( 4- metoksyfenyl ) nafto|" l , 8- bc] - 1. 5- tiazocin- 4( 5H)- on S-(+)- l. 1'- binaftyl- 2. 2'- diyl hydrogenfosfat
En varm oppløsning av 10,3 g ( ±)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto-ti ,8-bc] -1 , 5-tiazocin-4( 5H)-on i 25 ml metanol ble blandet med en varm oppløsning av 8,49 g S-(+1'-binaftyl-2,2'-diyl hydrogenfosfat i 300 ml metanol. Den klare oppløs-ningen fikk krystallisere ved romtemperatur i 17 timer. Krystallene ble så samlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket, og ga 7,7 g (82%) av (-)-cis-2,3-dihydro-5-[2-
(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-nafto[l,8-bc] -1 , 5-t iazocin-4 ( 5H ) -on S-(+)-l,l<*->binaftyl-2,2'-diyl hydrogenfosfat, smp. 286-288 °C (d).
[a]<25>+174,4°C (c 0,45%; metanol).
Eksempel 18
( - )- cis- 2 . 3- dlhydro- 5- f 2-( dimetylamino ) etyll - 3- hydroksy- 2-( 4- metoksyfenyl) naftofl, 8- bcl- 1. 5- tiazocin- 4( 5H)- on (-)-cis-2,3,dihydro-5-[2-(dimetylammino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafro[1,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on S-(+)-1,1'-binaftyl-2,2'-diyl hydrogenfosfat, 7,6 g i 70 ml vann, ble spaltet med konsentrert ammoniumhydroksid. Den resulterende suspensjon bla ekstrahert med eter ( 2 x 250 ml). De kombinerte eterløsninger ble vasket med vann (50 ml) og tørket (magnesium sulfat). Fjerning av løsningen ga 4,05 g (97%) av (-)-cis-2,3,dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)naftoo[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on. En prøve ble krystallisert fra eter-petroleter, smp. 98-100°C, [a]<25>D- 227,55 °C ( c 0,31%, metanol) A 100 MHz NMR spektrum av moderforbindelsen i CDCI3, i nærvær av chiralt skiftereagent Eu (TFC)3viste at prøven er enantiomer ren.
En prøve av den ovenfor nevnte base ga ved behandling med hydrogenklorid (anhydrisk) i etylacetat hydrokloriden, som etter omkrystallisering fra etanol-eter ga ren (-)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl )nafto-[l ,8-bc] -1 , 5-tiazocin-4( 5H)-on hydroklorid, smp. 206-206 °C, [o<]<25>D- 181,17 °C ( c 0,43%, metanol).
Eksempel 19 ( ±)- cis- 2 . 3- dihydro- 5- r2-( dimet, yTamlno ) etyl] - 3- hydroksy- 2-( 4- metoksyfenyl) naftof" l, 8- bc]- 1. 5- tiazocin- 4( 5H)- on R-(- )- l, 1'- binaftyl1- 2. 2'- diyl hydrogenfosfat De kombinerte moderluter som ble opnådd ved dannelsen av (-)-base S-(+)-l,l'-binaftyl-2,2'-diyl hydrogenfosfat ble konsentrert til tørrhet. Resten ble spaltet med konsentrert ajiunoniumhydroksid, og den resulterende suspensjon ble ekstrahert med eter (2 x 250 ml). De blandede ekstrakter ble vasket med vann (50 ml) og tørket (magnesium sulfat). Fjerning av løsningen ga 5,6 g av rå (+)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto-1,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on. Den ovenfornevnte base (5,6 g) ble oppløst i 15 ml varm metanol og blandet med en varm løsning av 4,6 g av R-(-)-l,1'-binaftyl-2,2'-diyl hydrogenfosfat i 160 ml metanol. Løsningen fikk krystallisere ved romtemperatur i 17 timer. Krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket, og ga 8,1 g (79%) av (+)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on R-(-)-l,l'-binaftyl-2,2'-diyl hydrogenfosfat, smp. 287-289 °C (d), [a]<25>D- 172,4 °C (c 0,41%, metanol)
Eksempel 20
( ±)- cis- 2. 3- dihydro- 5- r2-( dimetylamino) etyll- 3- hydroksy- 2-( 4- metoksyfenyl ) nafto|" l , 8- bcl - 1, 5 , thiazocin- 4( 5H)- on
(+)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on R-(-)-l,l'-binaftyl-2,2'-dihyl hydrogenfosfat, 8,1 g i 80 ml
vann ble spaltet med konsentrert ammoniumhydroksid. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med eter (3 x 200 ml). De blandede eterløsninger ble vasket med vann (200 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningen ga 4,20 g (95%) av (+)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on. En analystosk prøve ble krystallisert fra eter-petroleter, smp. 98-100 °C, [a]<25>D+ 233,1 °C (c 0,41%).
En prøve av den ovennevnte base ga ved behandling med hydrogenklorid (vannfri) i etylacetat hydrokloridet, som etter omkrystallisering fra etanol-eter ga ren (+)-cis-2,3-dihydro-5-[2-dimetylamino)-etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl )nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on hydroklorid, amp. 206-208 °C, [a]<25>D+ 181,02 °C (c 0,48%, metanol).
Eksempel 21
(-)- cis- 3-( acetyloksy)- 2, 3- dlhydro- 5- f 2-( dimetylamino) etyll-2-( 4- metoksyfenyl) naftofl, 8- bc]- 1. 5- tiazocin- 4( 5H)- on
En blanding av 3,2 g av (-)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4/5H)-on hydroklorid og 60 ml eddiksyre (vannfri) ble rørt under nitrogen ved 100 °C i 17 timer. Den overskytende reagens ble fjernet under redusert trykk og til resten ble det tilsatt isvann. Den resulterende suspensjon ble gjort basisk med konsentrert ammonlumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De blandede ekstrakter ble vasket med saltlake (50 ml) og tørket (magnesium sulfat). Fjerning av løsningen under redusert trykk ga 3,2g
(99%) av (-)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl)-nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on som en amorf forbindelse, [oc]<2>5D- 190,81 °C ( 0,48%, metanol).
Den ovennevnte base, (2,6 g) ga etter behandling med 0,650 g fumarsyre i aceton, fumaratet, som etter omkrystallisering fra etanol ga 3,1 g (97%) av (-)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-(dimetylamino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl) nafto[l,8-bc]-l,5-tiazocin-4(5H)-on (E)-2-butendioat, smp. 220-221 °C, [cx]2<5>D- 155,13 °C 8c 0,52%, metanol).
Eksempel 22
( i^)- cis- 3-( acetyloksy)- 2, 3- dlhydro- 5- f2-( dimetylamino)-etyl2-( 4- metoksyfenyl) naf tol" 1, 8- bc]- 1. 5- tiazocin- 4( 5H)- on
En blanding av 3,4 g av (+)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino )etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on hydroklorid og 60 ml anhydrisk eddiksyre ble rørt under nitrogen ved 100 C i 17 timer. Den overskytende reagensen ble fjernet under redusert trykk, isvann ble tilsatt til resten og den ble gjort basisk med 10% natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert med eter (3 x 75 ml) og de blandede eteroppløs-ninger ble vasket med saltlake og tørket (magnesiumsulfat). Fjerning av løsningen under redusert trykk ga 3,1 g (90%) av (+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino) etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,5-tiazocin-4(5H)-on som en amorf forbindelse, [a]<25>]) + 187,94 °C (c 0,47%, metanol).
Den ovennevnte base (3,1 g) gas ved behandling med fumarsyre (0,8 g) i aceton, fumaratet, som etter omkrystallisering fra etanol ga 3,7 g (95%) av ( + )-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylmino)etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on (E)-2-butendioat, smp. 220-221 °C, [cx]<2>5d+ 154,68 °C (c 0,53%, metanol).
Eksempel 23
Eksempel 24
Eksempel 25
Parenteral oppløsning
Claims (10)
1. En fremgangsmåte ved fremstilling av nafto[l,8-bc]-1.5-tiazocinoner med den eenerelle formel T
hvori Ri er fenyl substituert med 1 til 3 lavere alkoksygrupper eller 1 til 3 halogener, R2 er hydroksy eller lavere alkanoyloksy, R3 og R4 er, uavhengig, lavere alkyl eller danner sammen en piperidin eller pyrrolidinring og n er 2 til 4,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert veda) å omsette en forbindelse med den generelle formel II
hvori R-L er som beskrevet ovenfor,
med en forbindelse med den generelle formel III
hvori R3 , R4 og n er som beskrevet ovenfor og Z er halogen,
og, hvis ønsket
b) å spalte opp et racemat av en forbindelse erholdt med den generelle formel le
hvori R-l , R3 , R4 og n er som beskrevet ovenfor, i dens optisk aktive enantiomere,
og/eller
c) å omsette en forbindelse med formel le med et lavere alkansyre-anhydrid eller lavere alkanoylhalid,
og/eller
d) å omdanne en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. En fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved å fremstille forbindelser som har cis-konf igurasj on,
3. En fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved å fremstille forbindelser som har (+)-cis-konf igurasj on.
4. En fremgangsmåte i henhold til kravene 1 -3, karakterisert ved å fremstille forbindelser hvori R^ er 4-lavere alkoksyfenyl, R2 og R3 er uavhengig lavere alkyl og n er 2 eller 3.
5. En fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvori R-L er 4-metoksyfenyl, eller 4-etoksyf enyl, R2 er hydroksy, acetyloksy eller propionyloksy og R3 og R4 er hver metyl eller etyl.
6. En fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved å fremstille forbindelser hvori er 4-metoksyfenyl, R2 er acetyloksy, R3 og R4 er hver metyl og n er 2 .
7. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av (+)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)etyl]-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on, karakterisert ved at man utgår fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
8. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av (+)-cis-3-(acetyloksy)-2,3-dihydro-5-[2-(dimetylamino)-etyl]-2-(4-metoksyfenyl)nafto[l,8-bc]-1,5-tiazocin-4(5H)-on karakterisert ved å utgå fra tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
9. Anvendelsen av en forbindelse med formel I, fremstilt ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ved fremstilling av et medikament mot ischemi og/eller høyt blodtrykk.
10. En forbindelse med den generelle formel II
hvori R-L er fenyl substituert med 1 til 3 lavere alkoksygrupper eller 1 til 3 halogenatomer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO880869A NO880869D0 (no) | 1986-03-24 | 1988-02-26 | Kjemisk forbindelse. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/843,317 US4640930A (en) | 1986-03-24 | 1986-03-24 | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO871207D0 NO871207D0 (no) | 1987-03-23 |
| NO871207L true NO871207L (no) | 1987-09-25 |
Family
ID=25289621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO871207A NO871207L (no) | 1986-03-24 | 1987-03-23 | Naftotiazocinoner. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4640930A (no) |
| EP (1) | EP0239050A1 (no) |
| JP (1) | JPS62230777A (no) |
| KR (1) | KR870008865A (no) |
| AU (1) | AU594137B2 (no) |
| DK (1) | DK145387A (no) |
| FI (1) | FI871249A7 (no) |
| HU (1) | HUT45519A (no) |
| IL (1) | IL81954A0 (no) |
| MC (1) | MC1806A1 (no) |
| NO (1) | NO871207L (no) |
| NZ (1) | NZ219720A (no) |
| PT (1) | PT84542B (no) |
| ZA (1) | ZA871306B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5008411A (en) * | 1988-05-24 | 1991-04-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glycidic acid ester and process of preparation |
| NZ232740A (en) * | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
| US6541479B1 (en) * | 1997-12-02 | 2003-04-01 | Massachusetts College Of Pharmacy | Calcium channel blockers |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1217958B (de) * | 1963-05-31 | 1966-06-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 11, 12-Dihydro-6H-dibenzo[b, f]-[1, 4] thiazocinen |
| US3155649A (en) * | 1962-07-11 | 1964-11-03 | Olin Mathieson | Benzothiazocinones, related compounds and their preparation |
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| JPS5899471A (ja) * | 1981-12-07 | 1983-06-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| US4567175A (en) * | 1983-06-03 | 1986-01-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
| IT1206505B (it) * | 1983-07-22 | 1989-04-27 | Schiapparelli Farma | Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono. |
| US4490292A (en) * | 1983-10-07 | 1984-12-25 | Hamari Chemicals, Ltd. | 1,5-Benzothiazepine derivatives and production thereof |
| IL71538A (en) * | 1984-04-13 | 1987-07-31 | Abic Ltd | Process for the preparation of benzothiazepine derivatives |
-
1986
- 1986-03-20 IL IL81954A patent/IL81954A0/xx unknown
- 1986-03-24 US US06/843,317 patent/US4640930A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-23 ZA ZA871306A patent/ZA871306B/xx unknown
- 1987-03-20 FI FI871249A patent/FI871249A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-20 DK DK145387A patent/DK145387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-20 NZ NZ219720A patent/NZ219720A/xx unknown
- 1987-03-23 NO NO871207A patent/NO871207L/no unknown
- 1987-03-23 MC MC871877A patent/MC1806A1/fr unknown
- 1987-03-23 EP EP87104243A patent/EP0239050A1/en not_active Withdrawn
- 1987-03-23 KR KR870002637A patent/KR870008865A/ko not_active Ceased
- 1987-03-23 PT PT84542A patent/PT84542B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-23 HU HU871274A patent/HUT45519A/hu unknown
- 1987-03-23 JP JP62065925A patent/JPS62230777A/ja active Pending
- 1987-03-23 AU AU70493/87A patent/AU594137B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU594137B2 (en) | 1990-03-01 |
| HUT45519A (en) | 1988-07-28 |
| PT84542B (pt) | 1989-11-10 |
| IL81954A0 (en) | 1987-10-20 |
| FI871249A0 (fi) | 1987-03-20 |
| DK145387D0 (da) | 1987-03-20 |
| PT84542A (en) | 1987-04-01 |
| JPS62230777A (ja) | 1987-10-09 |
| NO871207D0 (no) | 1987-03-23 |
| KR870008865A (ko) | 1987-10-21 |
| EP0239050A1 (en) | 1987-09-30 |
| MC1806A1 (fr) | 1987-12-22 |
| US4640930A (en) | 1987-02-03 |
| NZ219720A (en) | 1990-06-26 |
| FI871249A7 (fi) | 1987-09-25 |
| AU7049387A (en) | 1987-10-01 |
| ZA871306B (en) | 1987-11-25 |
| DK145387A (da) | 1987-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU675419B2 (en) | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds | |
| US4567175A (en) | 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives | |
| US4590188A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
| CA1272717A (en) | Naphthothiazepinones | |
| US4585768A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
| EP0262373B1 (en) | Benzothiazepine derivates | |
| CA1226281A (en) | 1,5-benzothiazepine derivatives and precesses for preparing the same | |
| KR900005680B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| CA1277315C (en) | Benzothiazepine derivatives | |
| US4808580A (en) | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering | |
| US4640930A (en) | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones | |
| AU600588B2 (en) | Naphthothiazepine derivatives and preparation thereof | |
| KR910002879B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| JPH01110679A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| CA1337346C (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| IE881950L (en) | Process for preparing benzothiazepine derivatives | |
| GB2154577A (en) | 1,5-benzothiazepines | |
| GB2154578A (en) | Novel 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
| HK1004217B (en) | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds | |
| NO172286B (no) | Framgangsmaate for framstilling av 1,5-benzotiazepinderivater |