JPH01190663A - システアミン誘導体及びこれを含有する抗リウマチ剤 - Google Patents

システアミン誘導体及びこれを含有する抗リウマチ剤

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JPH01190663A
JPH01190663A JP63012154A JP1215488A JPH01190663A JP H01190663 A JPH01190663 A JP H01190663A JP 63012154 A JP63012154 A JP 63012154A JP 1215488 A JP1215488 A JP 1215488A JP H01190663 A JPH01190663 A JP H01190663A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は、新規なシステアミン誘導体及びこれを含有す
る抗リウマチ剤に関するものである。
〔従来の技術］ リウマチの治療には、ステロイド剤又は酸性抗炎症剤等
が使われている。
〔発明が解決しようとする課題〕
しかしながら、ステロイド剤には種々の副作用が問題で
あり、又酸性抗炎症剤は対症療法である等の問題点から
、真に有効な治療薬の出現が望まれている。
本発明者らは、システアミン誘導体を種々合成しその生
理活性を鋭意研究した結果、本発明に係るシステアミン
誘導体がリウマチの動物実験モデルであるアジュバント
関節炎を抑制することを見い出し、本発明を完成するに
至った。
従って、本発明は新規なシステアミン誘導体及びこれを
含有する抗リウマチ剤を提供することを目的とする。
〔課題を解決するための手段〕
上記目的に沿う本発明は一般式（Ｉ） ｔ （式中Ｒ，は炭素数１〜６までの直鎖または分枝鎖アル
キル基を表し、Ｒ，は水素原子またはｎ−プロピル基を
表す。Ｘは下記式（Ｉｆ）又は下記式（Ｉ［［） 又は下記式（ＩＶ） 又は下記式（Ｖ） 又は下記式（ＶＩ） 一１ゾＳ−Ｒ・　　　（Ｖｌ） 〔式中Ｒ，は水素原子又は炭素数が１から１０までの直
鎖又は分枝鎖アルキル基を示す〕で示される分子中にシ
ステアミン部分（Ｎ−ｖＳ）を含む基から選ばれる基を
示す）で表されるシステアミン誘導体である。
また、本発明は一般式（１） （式中Ｒ，は炭素数１から６までの直鎖または分枝鎖ア
ルキル基を表し、Ｒ２は水素原子またはｎ−プロピル基
を表す。Ｘは下記式（ＩＦ）又は下記式（ＩＩＩ） 又は下記式（ＩＶ） 又は下記式（Ｖ） 又は下記式（Ｖｌ） −ＮＡ＼／Ｓ　　Ｒｚ （Ｖｌ） 〔式中Ｒ，は水素原子又は炭素数が１から１０までの直
鎖又は分枝鎖アルキル基を示す〕で示される分子中にシ
ステアミン部分（Ｎ−１，Ｓ）を含む基から選ばれる基
を示す）で表されるシステアミン誘導体を含有する抗リ
ウマチ剤である。
本発明の前記式（１）で示されるシステアミン誘導体は
下記式（■）で示されるカルボン酸誘導体Ｒ２ （式中Ｒ，は炭素数１から６までの直鎖または分枝鎖ア
ルキル基を表しＲ２は水素原子またはｎ−プロピル基を
表しＲ１は水素原子またはメトキシメチル基を表す。）
と下記式（■） 又は下記式（ＩＸ） 又は下記式（Ｘ） 又は下記式（ＸＩ） 又は下記式（Ｘ■） １１□Ｎｆ＼／３−Ｒ・ （Ｘ　］Ｉ　） 〔式中Ｒ，は水素原子又は炭素数が１からｌＯまでの直
鎖又は分枝鎖アルキル基を示す〕で示されるアミン誘導
体との縮合反応及び脱保護基反応を行うことによって得
られる。
本発明のシステアミン誘導体は特に抗リウマチ剤として
使用され、投与量は症状により異なるが一般に成人−日
量１０〜２０００■、好ましくは２０〜６００■であり
、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与するの
がよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとること
ができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能である。
本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
次に実施例及び試験例を示して本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものでは
ない。
実施例エ アルゴン雰囲気下、４−メトキシサリチル酸１２．０５
ｇを塩化メチレン２００　ｍに懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン２７．７０ｇ、クロロメチルメチ
ルエーテル１９．２０ｇを加え４２時間撹拌する。反応
混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。無水値゛
酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去し、残渣
にメタノール３００ＩＩＩｌを加え、ついで水酸化ナト
リウム８．５０ｇを水２１０　ｄに溶解させて調整した
溶液を加え、２０時間撹拌する。６規定塩酸で中和した
後、減圧下、溶媒を留去し、ｌ規定塩酸でｐＨ１とし、
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧上溶媒を留去し、４−メトキシ−２−メドキシ安息香
酸１５．０　ｇを得る。これに、２−メルカプトチアプ
リン８．５０ｇ、　Ｎ”Ｎ−ジシクロへキシルカルボジ
イミド１５．３４ｇ、　４−ジメチルアミノピリジン０
．８６ｇ、１．２−ジクロロエタン４００ｄを加え１８
時−間撹拌する。反応混合物を濾過し、析出物をベンゼ
ンで洗浄する。濾液と洗液をあわせて、２規定−水酸化
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し塩化メ
チレン溶出画分よりＮ−（４−メトキシ−２−メトキシ
メトキシベンゾイル）チアゾリジン−２−チオン１２．
３６ｇを得る。
Ｎ−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシベンゾイル
）チアゾリジン−２−千オン１２．３６ｇと２−アミノ
チアゾリン８．３６ｇをテトラヒドロフラン１５０　ｄ
に溶解し、２０時間撹拌する。２規定水酸化ナトリウム
水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。減圧下、溶媒を留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出
画分より２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシベ
ンゾイルアミノ）チアゾリン１０．１５ｇを得る。
２−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシベンゾイル
アミノ）チアゾリン８．８７ｇに塩酸−メタノール２０
０　ａｌｌを加え、１５分加熱還流する。減圧上溶媒を
留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下
、溶媒を留去し、残渣をベンゼンから再結晶し、２−（
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイルアミノ）チア
ゾリン６．３９　ｇを得る。
このものの分光学的データは下記式（Ｘ　ＤＩ）の構造
を支持する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ３　　＋ＣＤ、０口）δ　：　７
．８５（Ｉｌｌ、ｍ）６．３５（２Ｈ，ｍ） ３．８０（３）１．ｓ） ４．００〜３．１０（４１１，ｍ） 実施例２ アルゴン雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（１８，７
ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｊｔ）溶液を０°
Ｃに冷却し、２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−
メトキシ安息香酸メチル（２８ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１００ｍｆｆｉ）溶液を１０分間で滴下し、さらに
２０分間撹拌する。
これにクロロメチルメチルエーテル（１９，０ｍｆｆ１
）を加え、０°Ｃで５０分間撹拌する。反応液をＩＮ−
塩酸にあけ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン酢酸エチル
（１０：１〜５；１）溶出画分により、２−メトキシメ
トキシ−３−ｎ−プロピル−４−メトキシ安息香酸メチ
ル（２９，９ｇ）を得る。
２−メトキシメトキシ−３−ｎ−プロピル−４−メトキ
シ安息香酸メチル（３１，９ｇ）をメタノール（２８０
ｄ）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（７０ｄ
）を加え、６０°Ｃで４時間さらに室温で８０時間撹拌
する。反応液を約１／３１まで減圧上濃縮し、０°Ｃに
冷却後、２Ｎ−塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで２
回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧上濃縮して、２−メトキシメ
トキシ−３−ｎ−プロピル−４−メトキシ安息香酸（２
８，８ｇ）を得る。
アルゴン雰囲気下、２−メトキシメトキシ−３−ｎ−プ
ロピル−４−メトキシ安息香酸（８ｇ）と４−ジメチル
アミノピリジン（０，３８ｇ）の塩化メチレン（１５０
ｄ　）溶液を０°Ｃに冷却し、Ｎ、Ｎ″−ジシクロへキ
シルカルボジイミド（７，８ｇ）を加えて１５分間撹拌
した後、チオモルフォリン（２，８Ｉ１１）を加え、室
温で１５時間撹拌する。反応液にジエチルエーテルを加
えて濾過し、濾液に水とＩＮ−塩酸を加えて塩化メチレ
ンで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜２：ｌ）溶出
画分により、Ｎ−（２−メトキシメトキシ−３−ｎ−プ
ロピル−４−メトキシベンゾイル）チオモルフォリン（
９，４ｇ）を得る。
Ｎ−（２−メトキシメトキシ−３−ｎ−プロピル−４−
メトキシベンゾイル）チオモルフォリン（９，４ｇ）を
メタノール（１００ｍｊり一水（２０ｍｌ）溶液に溶解
し、Ｐ−１１１／エンスルホン酸（スパーチル２杯）を
加えて６０’Ｃで２３時間撹拌する。反応液を約１７４
量まで減圧上濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃
縮する。残渣をメタノール（５０ｍｆｆｉ）より再結晶
し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−メ
トキシベンゾイル）チオモルフォリン（４，５ｇ）を得
る。
このものの分光学的データは下記式（ＸＩＶ）の構造を
支持する。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、、　）δ：　０．９２（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）１．２〜１．９（２１１，ｍ） ２．５〜２．８（６Ｂ、ｍ） ３．８０（３Ｈ，ｓ） ３．８〜４．０（４Ｈ，ｍ） ６．３３（１８，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．００（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）実施例３ アルゴン雰囲気下、２−メトキシメトキシ−３−ｎ−プ
ロピル−４−メトキシ安息香酸（８ｇ）と４−ジメチル
アミノピリジン（０，３８ｇ）の塩化メチレン（１５０
ｍ　）溶液を０゛Ｃに冷却し、Ｎ、Ｎ″−ジシクロへキ
シルカルボジイミド（７，８ｇ）を加えて１５分間撹拌
した後、チアゾリジン（３，０ｍｆｆ１）を加え、室温
で１５時間撹拌する。反応液にジエチルエーテルを加え
て濾過し、濾液に水とＩＮ−塩酸を加えて塩化メチレン
で抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）溶出画分により
、Ｎ−（２−メトキシメトキシ−３−ｎ−プロピル−４
−メトキシベンゾイル）チアゾリジン（９，Ｏｇ）を得
る。
Ｎ−（２−メトキシメトキシ−３−ｎ−プロピル−４−
メトキシベンゾイル）チアゾリジン（９，０ｇ）をメタ
ノール（１００ｍｆｆｉ）−水（２０ｍｊり溶液に溶解
し、Ｐ−）ルエンスルホン酸（スパーチル２杯）を加え
て、６０°Ｃで２３時間撹拌する。反応液を約１７４量
まで減圧上濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）溶出画分によ
り、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−〇−プロピルー４−メ
トキシベンゾイル）チアゾリジン（７，３ｇ）を得る。
このものの分光学的データは下記式（ＸＶ）構造を支持
する。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１：ｌ　）δ：　０．９２（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７１１ｚ）１．２〜１．８（２Ｈ，ｍ） ２．６４　（２＋１．　ｔ、　Ｊ・７　Ｉｔ　ｚ　）２
．９９（２１１，ｔ、Ｊ＝６１（ｚ）３．８１（３Ｈ，
ｓ） ３．９７（２８，ｔ、Ｊ＝６１１ｚ） ４．７３（２Ｈ，ｓ） ６．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．２０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９）１ｚ）実施例４ アルゴン雰囲気下、クロロ炭酸エチル（７，６５ｄ）の
塩化メチレン（９０ｔｄ）溶液を一１５℃に冷却し、こ
れに２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−メトキシ
安息香酸（８ｇ）とトリエチルアミン（１１，１ｄ）の
塩化メチレン（１６０ｄ）溶液を３０分間で滴下し、さ
らに１５分間撹拌した後、２−チオフェンメチルアミン
（４，７ｄ）を加えＯｏＣまで昇温しながら、３時間撹
拌する。反応液をＩＮ−塩酸にあけ、塩化メチレンで抽
出する。有機層を飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトＩＪウ
ム水溶液の混合溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下１縮する。残渣を゛メタノール（１００
ｄ　）に溶解し、０℃に冷却した後、８．５χ水酸ナト
リウム水溶液（５０ｄ）を加え、室温で４．５時間撹拌
する。反応液に６Ｎ−塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチ
ルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン−塩化メチレン（２：　１）溶出画分より、Ｎ−（２
−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−メトキシベンゾ
イル）−２−チオフェンメチルアミン（５，７ｇ）を°
得る。
このものの分光学的データは下記式（ＸＶＩ）の構造を
支持する。
ＮＭＲ（ｃｏｃ　ｌ　ｘ　）δ：　０．９２（３１１，
ｔ、　Ｊ＝７＋１ｚ）１．２〜１．８（２Ｈ，ｍ） ２．６４（２１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）３．７９（３１
１，ｓ） ４．７１　（２１１，ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ）６．３０（
ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）６．８〜７．３（４１１，
ｍ） 実施例５ アルゴン雰囲気下、４−メトキシサリチル酸２．８４ｇ
を塩化メチレン４５＃ｌｌ！に、懸濁し、−１５°Ｃに
冷却する。トリエチルアミン３．７６ｇ、クロロ炭酸エ
チル３．８７　ｇを加え、１．５時間撹拌した後、シス
テアミン１．５６ｇを塩化メチレン５−に溶かした溶液
を加え、−１５°Ｃで２時間撹拌する。反応混合物を１
規定塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減
圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より、Ｎ−（２
−エトキシカルボニルオキシ−４−メトキシベンゾイル
）システアミン４．５０　ｇを得る。
Ｎ−（２−エトキシカルボニルオキシ−４−メトキシベ
ンゾイル）システアミン４．５０ｇをメタノール７０ｄ
に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液１７ｍを加え
４５分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、２規定水酸
化ナトリウムと塩化メチレンを加え、分液し、水層をも
う一度塩化メチレンで洗った後、６規定塩酸を加え酸性
とし、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。減圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）シス
テアミン（１）　２．６３ｇを得た。
このものの分光学的データは下記式（Ｘ■）の構造を支
持する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）δ：　７．２０（Ｉｌｌ、ｍ
）６．６０（ｉｌｌ、ｂｒ、Ｓ） ６．３５（３Ｈ，ｍ） ３．７５（３１１，ｓ） ３．５５（２Ｈ，ｍ） ２．７０（２１１，ｍ） １．４０（ＩＨ，ｔ） 実施例６ アルゴン雰囲気下、クロロ炭酸エチル（６，７ｍｊりの
塩化メチレン（８０ｄ）溶液を一１５℃に冷却し、これ
に２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−メトキシ安
息香酸（７ｇ）とトリエチルアミン（９，７５ｍ）の塩
化メチレン溶液（１４０＃ｌｌりを、１５分間で滴下し
、１５分間撹拌した後、システアミン（５，６５ｇ　）
を加えて、−１５°Ｃで１．５時間撹拌する。反応液を
ＩＮ−塩酸にあけ、塩化メチレンで抽出する。
有機層を飽和炭酸水素すＩ−ＩＪウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧上濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（２：　ｌ）溶出画分より、Ｎ
−（２−エトキシカルボニルオキシ−３−ｎ−プロピル
−４−メトキシベンゾイル）システアミン（６，４ｇ）
を得る。
Ｎ−（２−エトキシカルボニルオキシ−３−ｎ−プロピ
ル−４−メトキシベンゾイル）システアミン（６，４ｇ
）をメタノール（５０ｄ）に溶解し、０°Ｃに冷却する
。
これに１５％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｄ）を加え
、室温で１．５時間撹拌する０反応液に６Ｎ−塩酸を酸
性とし、約１／３量まで減圧上濃縮する。酢酸エチルで
２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧上濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（４：１〜３：１）溶出画分より、Ｎ−（２ヒ
ドロキシ−３−ｎ−プロピル−４−メトキシベンゾイル
システアミン（３，５５ｇ）を得る。
このものの分光学的データは下記式（Ｘ■）の構造を支
持する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　！　）δ：　０．８９（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）１．２〜１　、７　（３Ｈ、ｍ） ２．４〜２．９（４Ｈ，ｍ） ３．３〜３．７（２１１，ｍ） ３．７７（３Ｈ，ｓ） ６．３０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．１５（１１１，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）実施例７ フタロイルエチル−ｎ−オクチルスルフィド７．９０ｇ
をエタノール７０ｄに溶解し、抱水ヒドラジン１．６９
ｇを加える。２時間加熱還流した後、減圧上溶媒を留去
し、残渣を塩化メチレンで抽出し２−アミノエチル−ｎ
−オクチルスルフィドを得る。
一方、アルゴン雰囲気下、４−メトキシサリチル酸３．
３６ｇを塩化メチレン３０ｍ１に懸濁し、−１５°Ｃに
冷茄する。トリエチルアミン４．４７　ｇ　、クロロ炭
酸エチル４．５８ｇを加え、１．５時間撹拌した後、２
−アミノエチル−ｎ−オクチルスルフィドを塩化メチレ
ン１Ｏｎｌに溶かした溶液を加え、−１５°Ｃで２時間
撹拌する。反応混合物を１規定塩酸に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する、減圧下、溶
媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレン溶出画分より、２−（２’−エト
キシカルボニルオキシ−４”−メトキシベンゾイルアミ
ノ）エチル−ｎ−オクチルスルフィド６．３７　ｇを得
る。
２−　（２’−エトキシカルボニルオキシ−４′−メト
キシベンゾイルアミノ）エチル−ｎ−オクチルスルフィ
ド６．３７　ｇをメタノール１００　ｄに熔解し、ＩＮ
−水酸化ナトリウム水溶液２３ｎＲを加え３５分間撹拌
する。
減圧下、溶媒を留去し、ＩＮ−塩酸を加えクロロホルム
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より２−（
２°−ヒドロキシ−４′−メトキシベンゾイルアミノ）
エチル−ｎ−オクチルスルフィド３．５５ｇを得た。
このものの分光学的データは下記式（ＸＩＸ）の構造を
支持する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３　）δ：　１１．１５（ＩＩＩ、
ｂｒＳ）７．３０（ｉｌｌ、ｍ） ６．７５（ＬＨ，ｂｒＳ） ６　、３５　（２１１、ｍ） ３．７５　（３１１、Ｓ） ３．６０（２１＋、ｍ） ２．６０（４Ｈ，ｎ＋） １．２５（１５Ｈ，ｍ） 実施例８ フタロイル−ｎ−オクチルスルフィド９．１０ｇヲエタ
ノール１００　ｄに溶解し、抱水ヒドラジン２．１４ｇ
を加える。３時間加熱還流した後、減圧上溶媒を留去し
、２−アミノエチル−ｎ−）クチルスリフイドとヒドラ
ジドの混合物を得る。
一方アルゴン雰囲気下、２〜ヒドロキシ−３−ｎ−プロ
ピル−４−メトキシ−安息香酸６．００　ｇを塩化メチ
レン１２０ｍｆｆ１に懸濁し、−１０°Ｃに冷却する。
トリエチルアミン９．９３ｕｆｆｉ、クロロ炭酸エチル
５．４５ｄを加える。３０分撹拌後２−アミノエチル−
ｎ−オクチルスルフィドとヒドラジドの混合物を塩化メ
チレンにｐ２濁した溶液を加える。−１０℃〜Ｏ℃で３
時間撹拌する。反応混合物を濾過し、析出物を塩化メチ
レンで洗浄する。濾液と洗液をあわせて水ついで飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。減
圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分より２−（２”
−エトキシカルボニルオキシ−３−〇−プロピルー４°
−メトキシベンゾイルアミノ）エチル−ｎ〜オクチルス
ルフィド６．２８ｇを得る。
２−（２”−エトキシカルボニルオキシ−３１，、ｉ−
プロピル−４°−メトキシベンゾイルアミノ）エチル−
〇−オクチルスルフィド３．８６ｇをメタノールｆｉＯ
ｔｎｌに溶解し、２Ｎ−水酸ナトリウム水溶液１３ｆｆ
ｉｌ！を加え、１時間撹拌する。減圧上溶媒を留去し、
ＩＮ−塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化
メチレン溶出画分より２−（２’−ヒドロキシ−３−ｎ
−プロピル−４−メトキシベンゾイルアミン）エチル−
〇−オクチルスルフィド２．１０ｇを得る。
このものの分光学的データは下記式（ＸＸ）の構造を支
持する。
ＮＭＲ（ＣＯＣｌ　３　）δ：　７．１３（ＩＩＩ、ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）６．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ３．７７（３１１，ｓ） ３．４〜３．６　　（２１１，ｍ） ２．３〜２．８（６８，ｍ） ０．７〜１．７（２０Ｈ，ｍ） 試験例１ アジュバント■　二゛に・する 実施例で得られた本発明の化合物類について、ルイス系
ラットのアジュバント関節炎（慢性関節リウマチ病態モ
デル）に対する作用を調べた。
６週令の雄性ルイス系ラット（体重１３０〜１６０ｇ　
）ｈ匹を１群として試験に供した。
０．２■のマイコバクテリウム、ブチリカム（Ｍｙｃｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｓ＋　ｂｕｔｙｒｉｃｕｓ）乾燥菌体
を流動パラフィンに懸濁した液を各群のラットの右後肢
足随皮下に注射した。各種の化合物を５、％ツイーン８
０％に懸濁し、感作の翌日から１日１回経日没与した。
薬物投与群及び対照群（薬物無投与群）のラットについ
て以後経時的に後肢の浮腫容積を測定し、化合物のアジ
ュバント関節炎抑制作用を調べた。
感作部の後肢足踏容積を基準とした時の浮腫増加率を算
出し対照群との比から抑制率を求めた。
感作後１８日日日おける結果を第１表、第２表と第３表
に示す。
第　　　　３　　　　表 注１）化合物の番号は実施例中に記載のもの。
注２）＊印はｔ−検定による有意差 すなわちＩ：　Ｐ　＜０．０５　　本本：　Ｐ　＜０．
０２本本＊：Ｐ＜０．０１　　　　傘傘本本：　Ｐ　＜
０．００１以上の結果より、各化合物はルイス系ラット
のアジュバント関節炎を抑制し、抗リウマチ作用を有す
ることが認められた。また、表中に示さない本発明に係
る化合物も同様な作用を示すことが確認された。
急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬ　Ｄ　ｓ。
値はいずれも１０００■／ｋｇ以上であり、有効量に比
べ高い安全性が確認された。
〔発明の効果〕
本発明によれば、新規なシステアミン誘導体及びこれを
含有する抗リウマチ剤が提供される。
本発明の上記化合物は、リウマチの動物実験モデルであ
るアジュバント関節炎を抑制する。従って、該システア
ミン誘導体は抗リウマチ剤として有効に使用することが
できる。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は炭素数１〜６までの直鎖または分枝鎖ア
    ルキル基を表し、Ｒ＿２は水素原子またはｎ−プロピル
    基を表す。Ｘは下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 又は下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 又は下記式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 又は下記式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 又は下記式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ＿２は水素原子又は炭素数が１から１０までの
    直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す〕で示される分子中に
    システアミン部分（Ｎ■Ｓ）を含む基から選ばれる基を
    示す）で表されるシステアミン誘導体。
  2. （２）請求項１記載のシステアミン誘導体を含有する抗
    リウマチ剤。
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