JPH0670025B2 - ベンゾチアゾ−ル誘導体および該化合物を有効成分とする抗リウマチ剤 - Google Patents
ベンゾチアゾ−ル誘導体および該化合物を有効成分とする抗リウマチ剤Info
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- JPH0670025B2 JPH0670025B2 JP62198669A JP19866987A JPH0670025B2 JP H0670025 B2 JPH0670025 B2 JP H0670025B2 JP 62198669 A JP62198669 A JP 62198669A JP 19866987 A JP19866987 A JP 19866987A JP H0670025 B2 JPH0670025 B2 JP H0670025B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規ベンゾチアゾール誘導体および該化合物を
有効成分とする抗リウマチ剤に関する。
有効成分とする抗リウマチ剤に関する。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ） （式中、Ｒはメチル基、メトキシ基、カルボキシル基ま
たはメトキシカルボニル基を示す。） で表わされるベンゾチアゾール誘導体および該化合物を
有効成分とする抗リウマチ剤に関する。
たはメトキシカルボニル基を示す。） で表わされるベンゾチアゾール誘導体および該化合物を
有効成分とする抗リウマチ剤に関する。
慢性関節リウマチ（以下RAと言う）は、慢性に経過する
破壊性、変形性、非化膿性の関節病変を特徴とする全身
性炎症疾患である。RAの発症機序については、遺伝的要
因や環境因子がその根底にあり、何らかのウイルス感染
等が引き金となり、免疫異常を通して炎症が起きて発症
するものと考えられている。従来、RAの治療は非ステロ
イド抗炎症剤等によって炎症を抑制する対症療法が主と
して行われてきたが、最近は免疫調節作用に基づいて免
疫異常を改善するという原因療法により近づいた療法が
注目されるようになって来ており、このタイプの薬物と
して例えばロベンザリット二ナトリウムが挙げられる
［Progress in Drug Research,24，185-186,Ernst Juck
er編,Birkhus−er Verlag発行(1980)参照］。
破壊性、変形性、非化膿性の関節病変を特徴とする全身
性炎症疾患である。RAの発症機序については、遺伝的要
因や環境因子がその根底にあり、何らかのウイルス感染
等が引き金となり、免疫異常を通して炎症が起きて発症
するものと考えられている。従来、RAの治療は非ステロ
イド抗炎症剤等によって炎症を抑制する対症療法が主と
して行われてきたが、最近は免疫調節作用に基づいて免
疫異常を改善するという原因療法により近づいた療法が
注目されるようになって来ており、このタイプの薬物と
して例えばロベンザリット二ナトリウムが挙げられる
［Progress in Drug Research,24，185-186,Ernst Juck
er編,Birkhus−er Verlag発行(1980)参照］。
J.Med,Chem.,1986,29，820-825には、５−アセトキシ−
２−（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール（化合物
Ａ）、６−アセトキシ−２−（４−メチルフェニル）ベ
ンゾチアゾール（化合物Ｂ）、７−アセトキシ−２−
（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール（化合物Ｃ）
が記載れているが、薬理作用については記載がない。
２−（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール（化合物
Ａ）、６−アセトキシ−２−（４−メチルフェニル）ベ
ンゾチアゾール（化合物Ｂ）、７−アセトキシ−２−
（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール（化合物Ｃ）
が記載れているが、薬理作用については記載がない。
〔発明が解決しようとする問題点〕 RAの治療薬として、免疫調節作用に基づく作用機序を有
するタイプの新規な抗リウマチ剤の開発を目的として種
々検討を加えた。
するタイプの新規な抗リウマチ剤の開発を目的として種
々検討を加えた。
本発明者らは検討を重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で表
わされる新規ベンゾチアゾール誘導体が、かかる要請を
満足することを見い出し、本発明を完成した。
わされる新規ベンゾチアゾール誘導体が、かかる要請を
満足することを見い出し、本発明を完成した。
本発明のベンゾチアゾール誘導体としては、 ４−アセトキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチ
アゾール、 ４−アセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
チアゾール、 ４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸、 ４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸メチルエステルが挙げられる。
アゾール、 ４−アセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
チアゾール、 ４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸、 ４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸メチルエステルが挙げられる。
本発明のベンゾチアゾール誘導体は、一般式（II） （式中、Ｒは前記に同じ。） で表わされる化合物に、アセチル化剤、例えば無水酢
酸、アセチルクロライド等を常法に従って反応させるこ
とによって製造することができる。
酸、アセチルクロライド等を常法に従って反応させるこ
とによって製造することができる。
即ち、化合物（II）に、化合物（II）に対して1.0当量
から過剰量のアセチル化剤を、無溶媒もしくはピリジ
ン、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中必要に応じて
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在
下に室温から還流条件下１−３時間反応させることによ
って化合物（Ｉ）を製造することができる。
から過剰量のアセチル化剤を、無溶媒もしくはピリジ
ン、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中必要に応じて
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在
下に室温から還流条件下１−３時間反応させることによ
って化合物（Ｉ）を製造することができる。
上記製造法において原料として用いられる化合物（II）
は新規化合物であり、例えば下記の方法により製造する
ことができる。
は新規化合物であり、例えば下記の方法により製造する
ことができる。
（式中、Ｒ′はメチル基、メトキシ基またはメトキシカ
ルボニル基を示す。Ｒは前記に同じ。）即ち、まず、化
合物（III）を触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(DM
F)存在下に塩化チオニルと反応させ酸クロライドとし、
これにｏ−アニシジンを反応させることにより化合物
（IV）を得る。次に、ローソン試薬［Lawesson′ s Rea
gent;2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチ
ア−2,4−ジフォスフェタン−2,4−ジスルフィド］を作
用させることにより化合物（Ｖ）とした後、水酸化カリ
ウム存在下にフェリシアン化カリウムを作用させること
により化合物（VI）を得る。更に化合物（VI）に三臭化
ホウ素を作用させることにより化合物（II）を製造する
ことができる。
ルボニル基を示す。Ｒは前記に同じ。）即ち、まず、化
合物（III）を触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(DM
F)存在下に塩化チオニルと反応させ酸クロライドとし、
これにｏ−アニシジンを反応させることにより化合物
（IV）を得る。次に、ローソン試薬［Lawesson′ s Rea
gent;2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチ
ア−2,4−ジフォスフェタン−2,4−ジスルフィド］を作
用させることにより化合物（Ｖ）とした後、水酸化カリ
ウム存在下にフェリシアン化カリウムを作用させること
により化合物（VI）を得る。更に化合物（VI）に三臭化
ホウ素を作用させることにより化合物（II）を製造する
ことができる。
なお、化合物（II）のなかでＲがメチル基の場合は、上
記最終工程に於いて三臭化ホウ素を作用させる代わり
に、触媒量のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム存
在下にヨウ化アルミニウムを、また、Ｒがカルボキシル
基の場合は、臭化水素酸(47%)を作用させることが好ま
しい（後記製造例参照）。
記最終工程に於いて三臭化ホウ素を作用させる代わり
に、触媒量のヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム存
在下にヨウ化アルミニウムを、また、Ｒがカルボキシル
基の場合は、臭化水素酸(47%)を作用させることが好ま
しい（後記製造例参照）。
本発明のベンゾチアゾール誘導体は、後述する如く免疫
調節作用に基づいてRAの病態モデルであるラット・アジ
ュバント関節炎を強く抑制し、しかも低毒性で安全性が
高いことから抗リウマチ剤として有用である。
調節作用に基づいてRAの病態モデルであるラット・アジ
ュバント関節炎を強く抑制し、しかも低毒性で安全性が
高いことから抗リウマチ剤として有用である。
本発明のベンゾチアゾール誘導体を、RAの治療のために
使用するには、通常経口投与剤として用いる。
使用するには、通常経口投与剤として用いる。
経口投与用剤型としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル剤等の固形製剤のほか、シロップ剤等の液剤が含まれ
る。かかる製剤の調製は常法によって行われ、固形製剤
については通常の医薬添加物、例えば、乳糖、トウモロ
コシデンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ス
テアリン酸マグネシウム等を用いて製剤化される。カプ
セル剤はそのようにして調製された顆粒剤、散剤等を適
当なカプセルに充填して得られる。また、シロップ剤は
白糖、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸
プロピル等を含む水溶液に、本発明化合物を溶解または
懸濁させて得られる。
ル剤等の固形製剤のほか、シロップ剤等の液剤が含まれ
る。かかる製剤の調製は常法によって行われ、固形製剤
については通常の医薬添加物、例えば、乳糖、トウモロ
コシデンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ス
テアリン酸マグネシウム等を用いて製剤化される。カプ
セル剤はそのようにして調製された顆粒剤、散剤等を適
当なカプセルに充填して得られる。また、シロップ剤は
白糖、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸
プロピル等を含む水溶液に、本発明化合物を溶解または
懸濁させて得られる。
本発明化合物の投与量は、症状、年令等によって一定し
ないが、成人１日当たり通常0.1〜15.0mg/kgであり、こ
れを１度にまたは２〜３回に分けて投与する。
ないが、成人１日当たり通常0.1〜15.0mg/kgであり、こ
れを１度にまたは２〜３回に分けて投与する。
本発明化合物はRAの病態モデルであるラット・アジュバ
ント関節炎に対し、ロベンザリット二ナトリウムおよび
前記化合物Ａ、Ｂ、Ｃよりも明らかに強い抑制作用を示
した（試験例１参照）。
ント関節炎に対し、ロベンザリット二ナトリウムおよび
前記化合物Ａ、Ｂ、Ｃよりも明らかに強い抑制作用を示
した（試験例１参照）。
本発明化合物の上記アジュバント関節炎に対する抑制作
用は、 （ｉ）本発明化合物はロベンザリット二ナトリウムと同
様に急性炎症モデルであるラットカラゲニン足浮腫およ
び亜急性炎症モデルであるラットマスタード足浮腫に対
して何等作用を示さないこと（いずれの場合も投与量10
0mg/kgで無作用）、 （ii）細胞性免疫に対する作用について遅延型アレルギ
ー反応に対する作用を指標として検討したところ、本発
明化合物は、ロベンザリット二ナトリウムと同様に異常
に亢進した免疫反応に対してはそれを抑えるが、正常な
免疫反応に対しては何等作用を示さないこと（試験例２
参照）から、 抗炎症作用ではなく免疫調節作用に基づいていると考え
られる。
用は、 （ｉ）本発明化合物はロベンザリット二ナトリウムと同
様に急性炎症モデルであるラットカラゲニン足浮腫およ
び亜急性炎症モデルであるラットマスタード足浮腫に対
して何等作用を示さないこと（いずれの場合も投与量10
0mg/kgで無作用）、 （ii）細胞性免疫に対する作用について遅延型アレルギ
ー反応に対する作用を指標として検討したところ、本発
明化合物は、ロベンザリット二ナトリウムと同様に異常
に亢進した免疫反応に対してはそれを抑えるが、正常な
免疫反応に対しては何等作用を示さないこと（試験例２
参照）から、 抗炎症作用ではなく免疫調節作用に基づいていると考え
られる。
また、本発明化合物はロベンザリット二ナトリウムに比
して低毒性であった（試験例３参照）。
して低毒性であった（試験例３参照）。
従って、本発明のベンゾチアゾール誘導体は免疫調節作
用に基づいてアジュバント関節炎を強く抑制し、しかも
低毒性で安全性が高く、抗リウマチ剤として有用であ
る。
用に基づいてアジュバント関節炎を強く抑制し、しかも
低毒性で安全性が高く、抗リウマチ剤として有用であ
る。
試験例１ アジュバント関節炎抑制作用： ［被検化合物］ （１）実施例１−４の各化合物（本発明化合物） （２）化合物Ａ、Ｂ、Ｃ（比較化合物・・・・各々、前
記文献記載の化合物） （３）ロベンザリット二ナトリウム（比較化合物） ［試験方法］ Fischer系雄性ラット（８周齢、体重120−180g）を各群
の平均体重がほぼ同程度になるように群分けし、コンプ
リート アジュバント［ミコバクテリウム ブチリカム
（Difco Laboratories）を6mg/mlとなるよう流動パラフ
ィンに懸濁したもの。］0.1mlを右後肢足蹠皮内に注射
して、アジュバント関節炎を惹起した。
記文献記載の化合物） （３）ロベンザリット二ナトリウム（比較化合物） ［試験方法］ Fischer系雄性ラット（８周齢、体重120−180g）を各群
の平均体重がほぼ同程度になるように群分けし、コンプ
リート アジュバント［ミコバクテリウム ブチリカム
（Difco Laboratories）を6mg/mlとなるよう流動パラフ
ィンに懸濁したもの。］0.1mlを右後肢足蹠皮内に注射
して、アジュバント関節炎を惹起した。
被検化合物は、１％アラビアゴム溶液に溶解または懸濁
し、アジュバント注射当日より１日１回、週６日の割合
で３週間経口投与した。対照群には、被検化合物の代わ
りに１％アラビアゴム溶液を投与した。経日的に、アジ
ュバント処置足（右後肢）および被処理足（左後肢）の
容積(ml)を、水置換法により測定し、足浮腫抑制率を下
式により求めた。
し、アジュバント注射当日より１日１回、週６日の割合
で３週間経口投与した。対照群には、被検化合物の代わ
りに１％アラビアゴム溶液を投与した。経日的に、アジ
ュバント処置足（右後肢）および被処理足（左後肢）の
容積(ml)を、水置換法により測定し、足浮腫抑制率を下
式により求めた。
＊：被検化合物投与ラットの足浮腫率 ＊＊：対照群の平均足浮腫率 但し、足浮腫率は次式により求めた。
＊：アジュバント処置後の足容積 ＊＊：アジュバント処置前の足容積 ［試験結果］ アジュバント注射21日後の各化合物の足浮腫抑制率を第
１表に示した。
１表に示した。
第１表から明らかなように、本発明化合物は、アジュバ
ント処置足および非処置足の浮腫の何れに対しても明ら
かな抑制作用を示し、この作用はロベンザリット二ナト
リウムおよび前記化合物Ａ、Ｂ、Ｃよりも明らかに強か
った。
ント処置足および非処置足の浮腫の何れに対しても明ら
かな抑制作用を示し、この作用はロベンザリット二ナト
リウムおよび前記化合物Ａ、Ｂ、Ｃよりも明らかに強か
った。
試験例２ 遅延型アレルギー反応に対する作用： （Ａ）免疫正常状態に対する作用： ［被検化合物］ （１）実施例１の各化合物（本発明化合物） （２）ロベンザリット二ナトリウム（比較化合物） ［試験方法］ BALB/c系雄性マウス（８周齢）の尾静脈内に羊赤血球浮
遊液(5X106個/ml）0.2mlを注射して感作した。感作後３
日後、羊赤血球浮遊液(8X109個/ml）0.05mlを右後肢足
蹠皮内に注射し、遅延型アレルギー反応を惹起した。24
時間後、足蹠の肥厚(mm)をダイアルシックネスゲージ
（dial thickness gauge）を用いて測定し、この肥厚値
と感作前の肥厚値との差を足浮腫(mm)とし、足浮腫抑制
率を下式により求めた。
遊液(5X106個/ml）0.2mlを注射して感作した。感作後３
日後、羊赤血球浮遊液(8X109個/ml）0.05mlを右後肢足
蹠皮内に注射し、遅延型アレルギー反応を惹起した。24
時間後、足蹠の肥厚(mm)をダイアルシックネスゲージ
（dial thickness gauge）を用いて測定し、この肥厚値
と感作前の肥厚値との差を足浮腫(mm)とし、足浮腫抑制
率を下式により求めた。
被検化合物は、１％アラビアゴム溶液に溶解または懸濁
し、感作４日前より１日１回、７日間経口投与した。対
照群には、被検化合物の代わりに１％アラビアゴム溶液
を投与した。
し、感作４日前より１日１回、７日間経口投与した。対
照群には、被検化合物の代わりに１％アラビアゴム溶液
を投与した。
＊：被検化合物投与群の平均足浮腫 ＊＊：対照群の平均足浮腫 ［試験結果］ 結果を第２表にした。
第２表から明らかなように、本発明化合物は、ロベンザ
リット二ナトリウムと同様に、いずれの投与量において
も足浮腫を抑制せず、免疫正常状態の遅延型アレルギー
反応には影響を及ぼさないことがわかった。
リット二ナトリウムと同様に、いずれの投与量において
も足浮腫を抑制せず、免疫正常状態の遅延型アレルギー
反応には影響を及ぼさないことがわかった。
（Ｂ）免疫亢進状態に対する作用： ［被検化合物］ 前記（Ａ）の場合と同じ。
［試験方法］ BALB/c系雄性マウス（８周齢）に、シクロホスファミド
75mg/kgを腹腔内投与し、４日後、尾静脈内に羊赤血球
浮遊液(5X107個/ml）0.2mlを注射して感作した。感作後
３日後、羊赤血球浮遊液(8X109個/ml）0.05mlを右後肢
足蹠皮内に注射し、遅延型アレルギー反応を惹起した。
24時間後、足浮腫（mm）を前記（Ａ）と同様にして測定
し、足浮腫抑制率を下式により求めた。
75mg/kgを腹腔内投与し、４日後、尾静脈内に羊赤血球
浮遊液(5X107個/ml）0.2mlを注射して感作した。感作後
３日後、羊赤血球浮遊液(8X109個/ml）0.05mlを右後肢
足蹠皮内に注射し、遅延型アレルギー反応を惹起した。
24時間後、足浮腫（mm）を前記（Ａ）と同様にして測定
し、足浮腫抑制率を下式により求めた。
被検化合物は、１％アラビアゴム溶液に溶解または懸濁
し、感作４日前（シクロホスファミド投与直後）より１
日１回、７日間経口投与した。対照群には、被検化合物
の代わりに１％アラビアゴム溶液を投与した。また、シ
クロホスファミドの代わりに生理食塩液を投与し、被検
化合物の代わりに１％アラビアゴム溶液を投与した群を
正常群とした。
し、感作４日前（シクロホスファミド投与直後）より１
日１回、７日間経口投与した。対照群には、被検化合物
の代わりに１％アラビアゴム溶液を投与した。また、シ
クロホスファミドの代わりに生理食塩液を投与し、被検
化合物の代わりに１％アラビアゴム溶液を投与した群を
正常群とした。
＊：対照群の平均足浮腫 ＊＊：被検化合物投与群の平均足浮腫 ＊＊＊：正常群の平均足浮腫 ［試験結果］ 結果を第３表にした。
第３表から明らかなように、本発明化合物は、いずれの
投与量においても足浮腫を有意に抑制し、免疫亢進状態
の遅延型アレルギー反応を抑制することがわかった。ま
た、この作用はロベンザリット二ナトリウムよりも明ら
かに強かった。
投与量においても足浮腫を有意に抑制し、免疫亢進状態
の遅延型アレルギー反応を抑制することがわかった。ま
た、この作用はロベンザリット二ナトリウムよりも明ら
かに強かった。
試験例３ 急性毒性： ［被検化合物］ （１）実施例１−４の各化合物（本発明化合物） （２）ロベンザリット二ナトリウム（比較化合物） ［試験方法］ ddY系雄性マウス（体重23g前後）を一夜絶食し、被検化
合物を１％アラビアゴム溶液に溶解または懸濁して経口
投与した。１週間後の死亡数からLD50値をプロビット(P
robit)法で算出した。
合物を１％アラビアゴム溶液に溶解または懸濁して経口
投与した。１週間後の死亡数からLD50値をプロビット(P
robit)法で算出した。
［試験結果］ 結果を第４表にした。
〔実施例〕 以下に、製造例および実施例を挙げて、本発明をさらに
具体的に説明する。
具体的に説明する。
製造例１ ４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチ
アゾール： （１）４−メチル−２′−メトキシベンズアニリド： ｐ−メチル安息香酸33.0gと塩化チオニル80mlの混合物
に、触媒量のDMF約0.5mlを加え、３時間還流した。反応
後減圧乾固し、残渣をテトラヒドロフラン40mlに溶解
し、ｏ−アニシジン29.8gのピリジン190ml溶液に５−10
℃で滴下した。室温で１時間攪拌した後、水2.5lに注ぎ
込んだ。析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥し、次いで
シクロヘキサンから再結晶することにより、４−メチル
−２′−メトキシベンズアニリド50.5gを得た。
アゾール： （１）４−メチル−２′−メトキシベンズアニリド： ｐ−メチル安息香酸33.0gと塩化チオニル80mlの混合物
に、触媒量のDMF約0.5mlを加え、３時間還流した。反応
後減圧乾固し、残渣をテトラヒドロフラン40mlに溶解
し、ｏ−アニシジン29.8gのピリジン190ml溶液に５−10
℃で滴下した。室温で１時間攪拌した後、水2.5lに注ぎ
込んだ。析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥し、次いで
シクロヘキサンから再結晶することにより、４−メチル
−２′−メトキシベンズアニリド50.5gを得た。
mp72.5−74.5℃ （２）４−メチル−２′−メトキシベンズチオアニリ
ド： （１）で得られた４−メチル−２′−メトキシベンズア
ニリド50.5gをトルエン200mlに溶解し、ローソン試薬4
6.1gを加え、１時間還流した。反応後約50℃に冷却した
後、水200mlを加え、さらに２時間還流した。有機層を
分取し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、得られた残渣をメタノール、次いで
シクロヘキサンから再結晶することにより、４−メチル
−２′−メトキシベンズチオアニリド31.9gを得た。
ド： （１）で得られた４−メチル−２′−メトキシベンズア
ニリド50.5gをトルエン200mlに溶解し、ローソン試薬4
6.1gを加え、１時間還流した。反応後約50℃に冷却した
後、水200mlを加え、さらに２時間還流した。有機層を
分取し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、得られた残渣をメタノール、次いで
シクロヘキサンから再結晶することにより、４−メチル
−２′−メトキシベンズチオアニリド31.9gを得た。
mp91.0−93.0℃ （３）２−（４−メチルフェニル）−４−メトキシベン
ゾチアゾール： 水酸化カリウム21.8gとフェリシアン化カリウム64.0g
を、水2.5lに溶解し、攪拌下（２）で得られた４−メチ
ル−２′−メトキシベンズチオアニリド25.0gを加え、
６時間室温で攪拌した。反応後結晶を濾取し、水洗、乾
燥した後、シクロヘキサンから再結晶することにより、
２−（４−メチルフェニル）−４−メトキシベンゾチア
ゾール13.9gを得た。
ゾチアゾール： 水酸化カリウム21.8gとフェリシアン化カリウム64.0g
を、水2.5lに溶解し、攪拌下（２）で得られた４−メチ
ル−２′−メトキシベンズチオアニリド25.0gを加え、
６時間室温で攪拌した。反応後結晶を濾取し、水洗、乾
燥した後、シクロヘキサンから再結晶することにより、
２−（４−メチルフェニル）−４−メトキシベンゾチア
ゾール13.9gを得た。
mp98.0−100.0℃ （４）４−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）ベ
ンゾチアゾール： ベンゼン50mlにアルミニウム粉末1.4gおよびヨウ素10.9
gを加え、窒素気流下ヨウ素の色が消失するまで還流し
た。次いで、これに（３）で得られた２−（４−メチル
フェニル）−４−メトキシベンゾチアゾール11.4gとヨ
ウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム31mgのベンゼン10
0ml溶液を還流下に滴下した。更に７時間還流した後、
水200mlに注ぎ込み、酢酸エチルで３回抽出した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣を少量のクロロホルムで洗浄した後、
アセトニトリルから再結晶することにより、４−ヒドロ
キシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール7.
8gを得た。
ンゾチアゾール： ベンゼン50mlにアルミニウム粉末1.4gおよびヨウ素10.9
gを加え、窒素気流下ヨウ素の色が消失するまで還流し
た。次いで、これに（３）で得られた２−（４−メチル
フェニル）−４−メトキシベンゾチアゾール11.4gとヨ
ウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム31mgのベンゼン10
0ml溶液を還流下に滴下した。更に７時間還流した後、
水200mlに注ぎ込み、酢酸エチルで３回抽出した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣を少量のクロロホルムで洗浄した後、
アセトニトリルから再結晶することにより、４−ヒドロ
キシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール7.
8gを得た。
mp163.5−165.5℃ 製造例２ ４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
チアゾール： （１）４−メトキシ−２′−メトキシベンズチオアニリ
ド： ４−メトキシ−２′−メトキシベンズアニリド(Bull.So
c.Chim.France.1964,(5).924−935参照）29.5gをトルエ
ン150mlに溶解し、ローソン試薬25.6gを加え、4.5時間
還流した。反応後溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［シクロヘキサン−酢酸
エチル(7:1,v/v)で溶出］に付し、４−メトキシ−２′
−メトキシベンズチオアニリド26.5gを得た。
チアゾール： （１）４−メトキシ−２′−メトキシベンズチオアニリ
ド： ４−メトキシ−２′−メトキシベンズアニリド(Bull.So
c.Chim.France.1964,(5).924−935参照）29.5gをトルエ
ン150mlに溶解し、ローソン試薬25.6gを加え、4.5時間
還流した。反応後溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［シクロヘキサン−酢酸
エチル(7:1,v/v)で溶出］に付し、４−メトキシ−２′
−メトキシベンズチオアニリド26.5gを得た。
なお、この一部をとってシクロヘキサンから再結晶した
ものは、mp84.5−86.5℃を示した。
ものは、mp84.5−86.5℃を示した。
（２）４−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベ
ンゾチアゾール： 水酸化カリウム20.8gとフェリシアン化カリウム61.2gを
水2.4lに溶解し、攪拌下（１）で得られた４−メトキシ
−２′−メトキシベンズチオアニリド25.4gを加え、10
時間室温で攪拌した。反応後結晶を濾取し、水洗、乾燥
した後、シリカゲルクロマトグラフィー［シクロヘキサ
ン−酢酸エチル(7:1,v/v)で溶出］に付し、次いで、シ
クロヘキサンから再結晶することにより、４−メトキシ
−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチアゾール12.0
gを得た。
ンゾチアゾール： 水酸化カリウム20.8gとフェリシアン化カリウム61.2gを
水2.4lに溶解し、攪拌下（１）で得られた４−メトキシ
−２′−メトキシベンズチオアニリド25.4gを加え、10
時間室温で攪拌した。反応後結晶を濾取し、水洗、乾燥
した後、シリカゲルクロマトグラフィー［シクロヘキサ
ン−酢酸エチル(7:1,v/v)で溶出］に付し、次いで、シ
クロヘキサンから再結晶することにより、４−メトキシ
−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチアゾール12.0
gを得た。
mp86.0−88.0℃ （３）４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
ベンゾチアゾール： （２）で得られた４−メトキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）ベンゾチアゾール9.0gをジクロロメタン15mlに
溶解し、これに三臭化ホウ素8.7gのジクロロメタン15ml
溶液を滴下した。室温で２時間攪拌した後、氷水200ml
に注ぎ込みクロロホルムで３回抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム
で溶出］に付し、４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）ベンゾチアゾール4.2gを得た。
ベンゾチアゾール： （２）で得られた４−メトキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）ベンゾチアゾール9.0gをジクロロメタン15mlに
溶解し、これに三臭化ホウ素8.7gのジクロロメタン15ml
溶液を滴下した。室温で２時間攪拌した後、氷水200ml
に注ぎ込みクロロホルムで３回抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム
で溶出］に付し、４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）ベンゾチアゾール4.2gを得た。
なお、この一部をとってシクロヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶したものは、mp128.0−130.0℃を示した。
ら再結晶したものは、mp128.0−130.0℃を示した。
製造例３ ４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸： （１）４−メトキシカルボニル−２′−メトキシベンズ
アニリド： ｐ−メトキシカルボニル安息香酸102.4gと塩化チオニル
160mlの混合物に、触媒量のDMF約0.5mlを加え、1.5時間
還流した。反応後減圧乾固し、残渣をテトラヒドロフラ
ン90mlに溶解し、ｏ−アニシジン70.0gのピリジン440ml
溶液に５−10℃で滴下した。室温で２時間攪拌した後、
水4lに注ぎ込んだ。析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥
することにより、４−メトキシカルボニル−２′−メト
キシベンズアニリド160.8gを得た。
息香酸： （１）４−メトキシカルボニル−２′−メトキシベンズ
アニリド： ｐ−メトキシカルボニル安息香酸102.4gと塩化チオニル
160mlの混合物に、触媒量のDMF約0.5mlを加え、1.5時間
還流した。反応後減圧乾固し、残渣をテトラヒドロフラ
ン90mlに溶解し、ｏ−アニシジン70.0gのピリジン440ml
溶液に５−10℃で滴下した。室温で２時間攪拌した後、
水4lに注ぎ込んだ。析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥
することにより、４−メトキシカルボニル−２′−メト
キシベンズアニリド160.8gを得た。
なお、この一部をとってシクロヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶したものは、mp119.0−121.0℃を示した。
ら再結晶したものは、mp119.0−121.0℃を示した。
（２）４−メトキシカルボニル−２′−メトキシ）ベン
ズチオアニリド： （１）で得られた４−メトキシカルボニル−２′−メト
キシベンズチオアニリド123.2gをトルエン400mlに溶解
し、ローソン試薬96.1gを加え、２時間還流した。反応
後熱時濾過し、濾液を室温まで放置した。析出した結晶
を濾取し、少量のベンゼンで洗浄することにより、４−
メトキシカルボニル−２′−メトキシベンズチオアニリ
ド69.2gを得た。
ズチオアニリド： （１）で得られた４−メトキシカルボニル−２′−メト
キシベンズチオアニリド123.2gをトルエン400mlに溶解
し、ローソン試薬96.1gを加え、２時間還流した。反応
後熱時濾過し、濾液を室温まで放置した。析出した結晶
を濾取し、少量のベンゼンで洗浄することにより、４−
メトキシカルボニル−２′−メトキシベンズチオアニリ
ド69.2gを得た。
なお、この一部をとってシクロヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶したものは、mp105.0−107.0℃を示した。
ら再結晶したものは、mp105.0−107.0℃を示した。
（３）４−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イ
ル）安息香酸および４−（４−メトキシベンゾチアゾー
ル−２−イル）安息香酸メチルエステル： 水酸化カリウム52.2gとフェリシアン化カリウム230.0g
を水3lに溶解し、攪拌下（２）で得られた４−メトキシ
カルボニル−２′−メトキシベンズチオアニリド70.0g
を加え、3.5時間室温で攪拌した。反応後結晶を濾取
し、水洗し、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［ベンゼン−酢酸エチル(97:3,v/v)で溶出］に
付し、次いで、酢酸エチル、更にシクロヘキサンから再
結晶することにより、４−（４−メトキシベンゾチアゾ
ール−２−イル）安息香酸メチルエステル13.1gを得
た。
ル）安息香酸および４−（４−メトキシベンゾチアゾー
ル−２−イル）安息香酸メチルエステル： 水酸化カリウム52.2gとフェリシアン化カリウム230.0g
を水3lに溶解し、攪拌下（２）で得られた４−メトキシ
カルボニル−２′−メトキシベンズチオアニリド70.0g
を加え、3.5時間室温で攪拌した。反応後結晶を濾取
し、水洗し、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［ベンゼン−酢酸エチル(97:3,v/v)で溶出］に
付し、次いで、酢酸エチル、更にシクロヘキサンから再
結晶することにより、４−（４−メトキシベンゾチアゾ
ール−２−イル）安息香酸メチルエステル13.1gを得
た。
mp165.0−167.0℃ また、上記反応後結晶を濾取した濾液を濃塩酸で酸性と
した。析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥することに
より、４−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イ
ル）安息香酸31.0gを得た。
した。析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥することに
より、４−（４−メトキシベンゾチアゾール−２−イ
ル）安息香酸31.0gを得た。
なお、この一部をとってジオキサンから再結晶したもの
は、mp289.0−291.0℃を示した。
は、mp289.0−291.0℃を示した。
（４）４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イ
ル）安息香酸： （３）で得られた４−（４−メトキシベンゾチアゾール
−２−イル）安息香酸7.8gを臭化水素酸(47%)180mlに加
え、27時間還流した。反応後水180mlに注ぎ込み、結晶
を濾取し、洗浄した。乾燥後結晶をクロロホルムで洗浄
し、ジオキサンから再結晶することにより、４−（４−
ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）安息香酸7.0g
を得た。
ル）安息香酸： （３）で得られた４−（４−メトキシベンゾチアゾール
−２−イル）安息香酸7.8gを臭化水素酸(47%)180mlに加
え、27時間還流した。反応後水180mlに注ぎ込み、結晶
を濾取し、洗浄した。乾燥後結晶をクロロホルムで洗浄
し、ジオキサンから再結晶することにより、４−（４−
ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）安息香酸7.0g
を得た。
なお、この一部をとってシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［クロロホルム−メタノール(98:2,v/v)で溶出］
に付し、次いで、イソプロピルアルコール、更にジオキ
サンから再結晶したものは、mp290.0−302.0℃（分解）
を示した。
フィー［クロロホルム−メタノール(98:2,v/v)で溶出］
に付し、次いで、イソプロピルアルコール、更にジオキ
サンから再結晶したものは、mp290.0−302.0℃（分解）
を示した。
製造例４ ４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸メチルエステル： 製造例３(3)で得られた４−（４−メトキシベンゾチア
ゾール−２−イル）安息香酸メチルエステル11.3gをジ
クロロメタン200mlに溶解し、これに三臭化ホウ素9.5g
のジクロロメタン80ml溶液を滴下した。室温で2.5時間
攪拌した後、氷水300mlに注ぎ込みクロロホルムで３回
抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［クロロホルムで溶出］に付し、溶媒を減圧下
に留去して得られた残渣を少量のクロロホルムで洗浄し
た後、酢酸エチルから再結晶することにより４−（４−
ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）安息香酸メチ
ルエステル3.6gを得た。
息香酸メチルエステル： 製造例３(3)で得られた４−（４−メトキシベンゾチア
ゾール−２−イル）安息香酸メチルエステル11.3gをジ
クロロメタン200mlに溶解し、これに三臭化ホウ素9.5g
のジクロロメタン80ml溶液を滴下した。室温で2.5時間
攪拌した後、氷水300mlに注ぎ込みクロロホルムで３回
抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［クロロホルムで溶出］に付し、溶媒を減圧下
に留去して得られた残渣を少量のクロロホルムで洗浄し
た後、酢酸エチルから再結晶することにより４−（４−
ヒドロキシベンゾチアゾール−２−イル）安息香酸メチ
ルエステル3.6gを得た。
mp215.0−219.0℃ 実施例１ ４−アセトキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチ
アゾール： 製造例１で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メチル
フェニル）ベンゾチアゾール5.8gを無水酢酸58mlに加え
３時間還流した。反応後減圧乾固し、得られた残渣を少
量のシクロヘキサンで洗浄した後、シクロヘキサンから
再結晶することにより、４−アセトキシ−２−（４−メ
チルフェニル）ベンゾチアゾール4.8gを得た。
アゾール： 製造例１で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メチル
フェニル）ベンゾチアゾール5.8gを無水酢酸58mlに加え
３時間還流した。反応後減圧乾固し、得られた残渣を少
量のシクロヘキサンで洗浄した後、シクロヘキサンから
再結晶することにより、４−アセトキシ−２−（４−メ
チルフェニル）ベンゾチアゾール4.8gを得た。
mp110.0−113.0℃ NMR（CDCl3，δppm）:2.42（3H,s）,2.48（3H,s）,7.20
（1H,dd）,7.28（2H,d）,7.36（1H,dd）,7.76（1H,d
d）,7.96（2H,d）． 元素分析値（C16H13NO2Sとして）： 計算値（％）C,67.82;H,4.62;N,4.94 実測値（％）C,68.11;H,4.58;N,5.07 実施例２ ４−アセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
チアゾール： 製造例２で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）ベンゾチアゾール4.0gを無水酢酸40mlに加
え１時間還流した。反応後減圧乾固し、得られた残渣を
少量のシクロヘキサンで洗浄した後、シクロヘキサン−
酢酸エチルから再結晶することにより、４−アセトキシ
−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチアゾール4.0g
を得た。
（1H,dd）,7.28（2H,d）,7.36（1H,dd）,7.76（1H,d
d）,7.96（2H,d）． 元素分析値（C16H13NO2Sとして）： 計算値（％）C,67.82;H,4.62;N,4.94 実測値（％）C,68.11;H,4.58;N,5.07 実施例２ ４−アセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ
チアゾール： 製造例２で得られた４−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）ベンゾチアゾール4.0gを無水酢酸40mlに加
え１時間還流した。反応後減圧乾固し、得られた残渣を
少量のシクロヘキサンで洗浄した後、シクロヘキサン−
酢酸エチルから再結晶することにより、４−アセトキシ
−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾチアゾール4.0g
を得た。
mp121.5−124.5℃ NMR(CDCl3，δppm）:2.48（3H,s）,3.82（3H,s）,6.94
（2H,d）,7.16（1H,dd）,7.3（1H,dd）,7.70（1H,dd）,
7.98（2H,d）． 元素分析値（C16H13NO3Sとして）： 計算値（％）C,64.20;H,4.38;N,4.68 実測値（％）C,64.29;H,4.43;N,4.59 実施例３ ４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸： 製造例３で得られた４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール−２−イル）安息香酸6.9gをピリジン15mlに溶解
し、これに無水酢酸2.6gを滴下した。２時間室温で攪拌
した後、シクロヘキサン160mlを加え、析出した結晶を
濾取した。シクロヘキサン、次いで、ジエチルエーテル
で洗浄した後、アセトニトリルから再結晶することによ
り、４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イ
ル）安息香酸4.0gを得た。
（2H,d）,7.16（1H,dd）,7.3（1H,dd）,7.70（1H,dd）,
7.98（2H,d）． 元素分析値（C16H13NO3Sとして）： 計算値（％）C,64.20;H,4.38;N,4.68 実測値（％）C,64.29;H,4.43;N,4.59 実施例３ ４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸： 製造例３で得られた４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール−２−イル）安息香酸6.9gをピリジン15mlに溶解
し、これに無水酢酸2.6gを滴下した。２時間室温で攪拌
した後、シクロヘキサン160mlを加え、析出した結晶を
濾取した。シクロヘキサン、次いで、ジエチルエーテル
で洗浄した後、アセトニトリルから再結晶することによ
り、４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イ
ル）安息香酸4.0gを得た。
mp229.0−233.0℃ NMR（DMSO−d6，δppm）:2.48（3H,s）,7.38（1H,dd）,
7.54（1H,dd）,8.0−8.3（5H,m）,12.8−13.6（1H,b
s）． 元素分析値（C16H11NO4Sとして）： 計算値（％）C,61.33;H,3.54;N,4.47 実測値（％）C,61.38;H,3.41;N,4.32 実施例４ ４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸メチルエステル： 製造例４で得られた４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール−２−イル）安息香酸メチルエステル2.5gを無水酢
酸30mlに加え２時間還流した。反応後減圧乾固し、残渣
を少量のシクロヘキサンで洗浄した後、シクロヘキサン
−酢酸エチルから再結晶することにより、４−（４−ア
セトキシベンゾチアゾール−２−イル）安息香酸メチル
エステル2.3gを得た。
7.54（1H,dd）,8.0−8.3（5H,m）,12.8−13.6（1H,b
s）． 元素分析値（C16H11NO4Sとして）： 計算値（％）C,61.33;H,3.54;N,4.47 実測値（％）C,61.38;H,3.41;N,4.32 実施例４ ４−（４−アセトキシベンゾチアゾール−２−イル）安
息香酸メチルエステル： 製造例４で得られた４−（４−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール−２−イル）安息香酸メチルエステル2.5gを無水酢
酸30mlに加え２時間還流した。反応後減圧乾固し、残渣
を少量のシクロヘキサンで洗浄した後、シクロヘキサン
−酢酸エチルから再結晶することにより、４−（４−ア
セトキシベンゾチアゾール−２−イル）安息香酸メチル
エステル2.3gを得た。
mp143.5−145.5℃ NMR(CDCl3，δppm）:2.50（3H,s）,3.94（3H,s）,7.20
（1H,dd）,7.38（1H,dd）,7.74（1H,dd）8.0−8.2（4H,
m）． 元素分析値（C17H13NO4Sとして）： 計算値（％）C,62.37;H,4.00;N,4.28 実測値（％）C,62.32;H,3.98;N,4.34 実施例５ 製剤例（錠剤）： ［処方］ ［操作］ 実施例１の化合物、乳糖および結晶セルロースを均一に
混合した。ヒドロキシプロピルセルロースを精製水（60
0g）に溶解し上記混合物に加え、練合した後、破砕造粒
機（2mmスクリーン）を通し、流動層造粒機（80℃）で2
0分間乾燥した。得られた顆粒を20メッシュで篩過した
後、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウムおよびステアリン酸マグネシウムを加えて混合し
た後、打錠し、一錠中に実施例１の化合物50mgを含有す
る錠剤(180mg錠、直径8mm）を製した。
（1H,dd）,7.38（1H,dd）,7.74（1H,dd）8.0−8.2（4H,
m）． 元素分析値（C17H13NO4Sとして）： 計算値（％）C,62.37;H,4.00;N,4.28 実測値（％）C,62.32;H,3.98;N,4.34 実施例５ 製剤例（錠剤）： ［処方］ ［操作］ 実施例１の化合物、乳糖および結晶セルロースを均一に
混合した。ヒドロキシプロピルセルロースを精製水（60
0g）に溶解し上記混合物に加え、練合した後、破砕造粒
機（2mmスクリーン）を通し、流動層造粒機（80℃）で2
0分間乾燥した。得られた顆粒を20メッシュで篩過した
後、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウムおよびステアリン酸マグネシウムを加えて混合し
た後、打錠し、一錠中に実施例１の化合物50mgを含有す
る錠剤(180mg錠、直径8mm）を製した。
実施例６ 製剤例（散剤）： ［処方］ ［操作］ 上記各成分を十分混合して均一な混合粉末とし、1g中に
有効成分として実施例２の化合物100mgを含有する散剤
を得た。
有効成分として実施例２の化合物100mgを含有する散剤
を得た。
実施例７ 製剤例（顆粒剤）： ［処方］ ［操作］ 実施例３の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび
結晶セルロースを均一に混合した。ヒドロキシプロピル
セルロースを精製水（400g）に溶解し上記混合物に加
え、練合した後、押出造粒機（0.8mmスクリーン）を通
し、流動層造粒機（80℃）で20分間乾燥した。得られた
顆粒を14メッシュで篩過し、1g中に実施例３の化合物10
0mgを含有する顆粒剤を得た。
結晶セルロースを均一に混合した。ヒドロキシプロピル
セルロースを精製水（400g）に溶解し上記混合物に加
え、練合した後、押出造粒機（0.8mmスクリーン）を通
し、流動層造粒機（80℃）で20分間乾燥した。得られた
顆粒を14メッシュで篩過し、1g中に実施例３の化合物10
0mgを含有する顆粒剤を得た。
実施例８ 製剤例（カプセル剤）： ［処方］ ［操作］ 上記各成分を十分混合し、硬カプセル（３号）に充填
し、１カプセル（250mg）中に有効成分として実施例４
の化合物50mgを含有するカプセル剤を得た。
し、１カプセル（250mg）中に有効成分として実施例４
の化合物50mgを含有するカプセル剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉野 公一郎 大阪府吹田市古江台５丁目３番Ｄ11−201 号 審査官 田村 聖子 (56)参考文献 特開 昭49−126668（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−87663（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−45071（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−70965（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−121704（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．29 Ｎ ｏ．５（1986）ｐ．820−825
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒはメチル基、メトキシ基、カルボキシル基ま
たはメトキシカルボニル基を示す。） で表わされるベンゾチアゾール誘導体。 - 【請求項２】一般式 （式中、Ｒはメチル基、メトキシ基、カルボキシル基ま
たはメトキシカルボニル基を示す。） で表わされるベンゾチアゾール誘導体を有効成分とする
抗リウマチ剤。
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