JPH02193990A - チオフェンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌｌ上４金１ 本発明は新規なチオフェンカルボン酸誘導体に関し、更
に詳しくは慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患の治療に
有効なチオフェンカルボン酸誘導体に関する。

灸未丘藍碧 自己免疫疾患の一つである慢性関節リウマチの治療剤に
はいくつかあるが、その中に抗炎症剤と免疫疾患治療剤
（金製剤、Ｄ−ペニシラミン、レバミゾール、ブシラミ
ンおよびロベンザリットなど）がある。抗炎症剤は対症
療法剤であり、根本的治療剤にはなり得ない。これに対
し、免疫疾患治療剤は原因治療的な薬剤として近年注目
されつつあるが、これらの薬剤もその効力、副作用およ
び毒性などの点で必ずしも満足できるものがない。

本発明化合物に近似の構造を有する化合物としては、米
国特許第４．２９９．９６８号明細書、特開昭４７−９
５７５号公報などに記載の化合物が知られているが、免
疫疾患治療剤として知られているものはない。

明が　　しようとする課 本発明は関節リウマチ、全身紅斑性狼唐等の自己免疫疾
患の治療に有用で、副作用のない薬剤を提供することを
目的とする。

を　　するための手段 本発明者らは、鋭意研究の結果、ある種のチオフェンカ
ルボン酸誘導体が免疫系に対し強い作用を有し、更にア
ジュバント関節炎（代表的な自己免疫疾患である慢性関
節リウマチの病態モデル）に対し優れた効果を有するこ
とを見い出し、本発明を完成した。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明は、式Ｉ （式中、Ｘはハロゲン原子、炭素数５〜７のシクロアル
キル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し
、Ｙは水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒは水素
原子、低級アルキル基またはベンジル基を示し、点線は
その位置の結合が二重結合であってもよいことを示す。

）で表わされルチオフェンカルボン酸誘導体、およびこ
れらを有効成分とする免疫疾患治療剤である。

本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、炭素数５〜７
のシクロアルキル基とは、シクロペンチル基、シクロへ
キシル基またはシクロヘプチル基である。低級アルキル
基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基などの炭素数１〜４個の
アルキル基であり、低級アルコキシ基とは、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基などで
ある。

式■で示される化合物は、たとえば次の方法によって製
造することができる。

すなわち、公知（特開昭６０−２５８１６０号公報に記
載）の下記式■ （式中、Ｘ、ＹおよびＲは前記と同意義であり、Ｒ′は
低級アルキル基またはフェニル基である。）で示される
化合物を塩基または酸と反応させること番こより下記式
■ （式中、Ｘ、ＹおよびＲは前記と同意義である。）で示
される本発明化合物を得ることができる。本反応におい
て、塩基を用いる場合の塩基とは、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム、などのアルカリ金属
水酸化物、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、
ヒドラジンなどの有機１級アミンなどであり、式■の化
合物に対し１〜５モル当量用いる。反応溶媒は、メタノ
ール、エタノール、アセトン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミドオたけこれらと水との
混合溶媒である。反応温度はｏ℃〜溶媒の還流温度であ
り、反応時間は１〜２４時間である。また、酸を用いる
場合の酸とは、硫酸、塩酸などの鉱酸またはパラトルエ
ンスルホン酸などの有機酸であり、式Ｉの化合物に対し
１〜１０モル当量用いる０反応溶媒は、水、メタノール
、エタノール、プロパツール、イソプロパツールなどで
あり、これらの溶媒を選択することにより弐■のＲを任
意に導入することができる。反応温度は２０℃〜溶媒の
還流温度であり、反応時間は１〜２４時間である。

弐■の化合物は、脱水素化剤と反応きせることにより下
記式■ （式中、Ｘ、ＹおよびＲは前記と同意義である。）で示
きれる本発明化合物とすることができる。本反応に用い
られる脱水素化剤とは、同様な反応に用いられる脱水素
化剤であればいずれでもよく、たとえば、２．３−ジク
ロロ−５，６−ジシアツー１゜４−ベンゾキノン（以下
、ＤＤＱという）などが挙げられる。反応溶媒は、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトンなどである。反応温度は０°Ｃ〜溶媒
の還流温度であり、反応時間は０．５〜２４時間である
。

なお、弐■で示される本発明化合物の置換基Ｒは、水素
原子からアルキル基もしくはベンジル基へ、またはアル
キル基もしくはベンジル基から水素原子へ、それぞれ変
換することができる。すなわち、式■の化合物の置換基
Ｒがアルキル基もしくはベンジル基である場合は、通常
のエステルの加水分解反応（アルカリ加水分解）によっ
てＲが水素原子である弐■の本発明化合物とすることが
できる。一方、式■の化合物の置換基Ｒが水素原子であ
る場合は、塩基存在下、相当するアルキル化剤またはベ
ンジル化剤と反応させることによってＲがアルキル基ま
たはベンジル基である式■の本発明化合物とすることが
できる。本反応における塩基とは、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水素
化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。アルキル
化剤とは、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル
などのハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫
酸などのジアルキル硫酸などであり、ベンジル化剤とは
、ヨウ化ベンジル、臭化ベンジルなどである。溶媒とし
ては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられ
る。

発ＥｌＩ　Ｑと穫釆 本発明の目的物である式■で示される化合物は、ラット
のアジュバント関節炎に対し優れた効果を有し、更にリ
ンパ球の幼若化反応に対して免疫調節作用を有するので
、関節リウマチ、全身紅斑性狼癒等の自己免疫疾患の他
、癌、細菌感染症、喘息など免疫機能不全に基づく疾患
の治療に有用である。

この目的のためには、本発明化合物を慣用的な製剤技術
に従って製造きれる錠剤、先側、カプセル剤、顆粒剤、
注射剤、液剤などの投与剤型で投与することができる。

上記の各製剤においては、通常の増量剤、結合剤、崩壊
剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などの添加剤を用いることがで
きる。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は、患者の年齢
、疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常
、１日あたり１０〜１５００ｍｇを１〜数回に分は投与
することができる。

以下、試験例で本発明化合物の有用性を示す。

試験例１［アジュバント関節炎（慢性関節リウマチ病態
モデル）に対する作用］・ ８適齢のスプラグ・ダウレイ系ラット（体重１６０〜１
９０ｇ　）１０匹を１群として試験に供した。

０．６Ｈの結核死菌体（ウシ型）をＯ，Ｌｍｌｌの流動
パラフィンに懸濁した液を各群のラットの尾部に皮内注
射して感作した。被検薬として各種の式Ｉの化合物を５
％アラビアゴム溶液に懸濁し、これを式■の化合物とし
て１００ｍｇ／ｋｇ、感作日より１日１回、連続２０日
間それぞれ別個の群のラットに経口投与した。対照群に
は５％アラビアゴム溶液のみを用い、同様にラットに経
口投与した。感作日より経時的に後肢の浮腫の容積を測
定し、薬物投与群の対照群に対する腫脹抑制率を算定し
た。感作後２１日目における結果を第１表に示した。

（注） Ａ　：　２．３−ジヒドロ−５−（４−メチルフェニル
）チオフェン−３−カルボン酸 Ｂ：５−（４−メチルフェニル）チオフェン−３−カル
ボン酸 Ｃ：５−（４−イソプロビルフェニルンチオフエン−３
−カルボン酸 Ｄ：５−（４−クロルフェニル）チオフェン−３−カル
ボン酸 Ｅ：５−（４−’；／ロムフェニル）チオフェン−３−
カルボン酸 試験例２［急性毒性試験］ ７週齢のウィスター系雄性ラット（体重１４９〜１６０
ｇ）７匹を１群として試験に供した。

５−（４−メチルフェニル ルボン酸を５％アラビアゴム溶液に懸濁した液を前記ラ
ットに経口投与し、投与後７日間の経過を観察してその
ＬＤ．値を求めた。

その結果、Ｌ　Ｄ　ｓ。値は１５００ｍｇ以上であった
。

夾夏忽 以下、実施例にて本発明化合物の製造方法を詳細に説明
する。

実施例１ ２−アセチルチオメチル−３−（４−メチルベンゾイル
）プロピオン酸２。８０ｇのテトラヒドロフラン（２０
ｍｌｌ　）溶液に、室温攪拌下８０％ヒドラジン水和物
水溶液０．　８ｙｎｌｌを滴下し、更に同温度で１時間
攪拌した。反応液に希塩酸を加えて弱酸性とし、エーテ
ルで抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。残渣をヘキサン−ジクロルメタ
ン−エーテルを展開溶媒としたシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製した後、ヘキサン−ジクロルメタン
から再結晶し、２、３−ジヒドロ−５−（４−メチルフ
ェニル）チオフェン−３−カルボン酸１．３４ｇを得た
。

ｍ．ｐ．　１１２〜１１４℃ 実施例２ ２−アセチルチオメチル−３−（４−ブロムベンゾイル
）プロピオン酸３．　４５　ｇに濃硫酸（１ｍｌ）のメ
タノール（２０ｍｌｌ　）溶液を加え、５時間加熱還流
後メタノールを留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、
水、飽和重曹水溶液、水の順で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。酢酸エチルを留去し、残渣をヘキサン−
エーテルから再結晶し、５−（４−ブロムフェニル）−
２．３−ジヒドロチオフェン−３−カルボン酸メチル２
．４２ｇを得た。

ｍ．ｐ．　５５〜５７℃ 実施例３ 実施例２と同様に、２−アセチルチオメチル−３−（４
−メチルベンゾイル）プロピオン酸２．８０ｇから油状
の２．３−ジヒドロ−５−（４−メチルフェニル）チオ
フェン−３−カルボン酸メチル２．１５ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩ１３）δ（ｐｐｍ）　；２、　
３４（３Ｈ．　５） ３、　５０（ＩＨ．　ｄｄ．　Ｊ＝１１Ｈｚ．　９Ｈｚ
）３、７２（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝１１Ｈｚ．７）１ｚ）３
、　７５（３Ｈ．　９） ４、　１５（１）１．　ｍ） ５、９３（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７、１３（ＩＨ，ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ） ７、３７＜２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞ 実施例４ ５−（４−ブロムフェニル）−２．３−ジヒドロチオフ
ェン−３−カルボン酸メチル２．　９９　ｇをベンゼン
２０ｍｌに溶かし、室温攪拌下、ＤＤＱ２．５０ｇを３
０分間を要して加え、同温度で更に３０分間攪拌した後
、不溶物を濾去した。濾液を飽和重曹水溶液、次いで水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した．ベンゼンを留
去後、残渣をヘキサン−エーテルから再結晶して５−（
４−ブロムフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチ
ル２．　６１　ｇを得た。

ｍ．ｐ．　９０〜９２．５℃ 実施例５ 実施例４と同様に、２．３−ジヒドロ−５−（４−メチ
ルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチル２．　
３４　ｇから５−（４−メチルフェニル〉チオフェン−
３−カルボン酸メチル２．０９ｇヲ得た。

ｍ．ｐ．　ｇｏ〜８２℃ 実施例６ （１）実施例２と同様に、２−アセチルチオメチル−３
−（４−クロルベンゾイル）プロピオン酸３、０１　ｇ
から油状の粗５−（４−クロルフェニル）−２，３−ジ
ヒドロチオフェン−３−カルボン酸メチル２．５５　ｇ
を得た。

（２）これを実施例４と同様に処理し、５−（４−クロ
ルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸メチル２．２
０　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　６８〜７０℃ それぞれ対応する出発物質を用い、実施例６に準じて下
記の化合物を得た。

５−（４−エチルフェニル）チオフェン−３−力ルボン
酸メチル ｍ、ｐ、　６３〜６７℃ ５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−３−カ
ルボン酸メチル ｍ、ｐ、　３３〜３４℃ ５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボ
ン酸メチル ｍ、ｐ、　１００〜１０１°Ｃ ３−（４−シクロへキシルフェニル）チオフェン−３−
カルボン酸メチル ｍ、ｐ、　　９４〜９５℃ 実施例７ （１）実施例２において、メタノールの代わりにエタノ
ール２０ｍ１ｌを用い同様に処理して油状の粗５−（４
−ブロムフェニル）−２，３−ジヒドロチオフェン−３
−カルボン酸エチル３．１０　ｇを得た。

（２）これを実施例４と同様に処理し、５−（４−フロ
ムフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチル１．７
４　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　７７〜７９℃ 実施例８ 実施例７と同様に、２−アセチルチオメチル−３−（４
−メチルベンゾイル）プロピオン酸２．８０　ｇから５
−（４−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸
エチル１．４５Ｋを得た。

ｍ、ｐ、　３５〜３７℃ 実施例９ 実施例７と同様に、２−アセチルチオメチル−３−（４
−クロルベンゾイル）プロピオン酸３．０１ｇから５−
（４−クロルフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エ
チル１．７９ｇを得た。

ｍ、ｐ、　６９〜７０℃ 実施例１０ ５−（４−メチルフェニル）チオフェン−３−カルボン
酸メチル２．３２　ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＱに
溶かし、室温攪拌下に水酸化カリウム（２，０ｇ）の水
−メタノール（１：　５　）（１０ｍ）溶液を滴下し、
室温で更に４時間攪拌した。反応後、メタノールを留去
し、残渣を水に溶かしエーテルで洗浄後希塩酸を加えて
弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ルから再結晶して５−（４−メチルフェニル）チオフェ
ン−３−カルボン酸２．０１　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１９２〜１９３℃ 実施例１１ それぞれ対応する化合物（式■の化合物においてＲ−Ｃ
Ｈ１）を用い、実施例１０に準じて下記の化合物（弐■
の化合物においてＲ−Ｈ）を得た。

５−（４−エチルフェニル）チオフェン−３−力ルボン
酸 ｍ、ｐ、　１９６〜１９７℃ ５−（４−イソプロピルフェニル）チオフェン−３−カ
ルボン酸 ｆｆｉ、ｐ、　２０４〜２０５℃ ５−（４−クロルフェニル）チオフェン−３−力ルボン
酸 ｍ、ｐ、　２０４〜２０６℃ ５−（４−ブロムフェニル）チオフェン−３−カルボン
酸 ｍ、ｐ、　２１２〜２１３℃ ５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−３−カルボ
ン酸 ｆｆ１．ｐ、　１９６〜１９８℃ ５−（４−シクロへキシルフェニル）チ才フェン−３−
カルボン酸 ｍ、ｐ、　　２４７〜２４９℃ 実施例１２ ５−（４−ブロムフェニル）チオフェン−３−力ルボン
酸２．８３　ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ
１に溶かし、イソプロピルプロミド４、Ｏｍｌ、炭酸カ
リウム２．７ｇを加え、６０°Ｃで４時間加熱攪拌した
。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥してから溶媒を留去した
。残渣をヘキサンから再結晶し、５−（４−ブロムフェ
ニル）チオフェン−３−カルボン酸イソプロピル２．５
０　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　７７〜７９℃ 実施例１３ イソプロピルプロミドの代わりにベンジルプロミド２．
５ｇを用い、実施例１２と同様に処理して５−（４−ブ
ロムフェニル）チオフェン−３−カルボン酸ベンジル２
．８７　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　６３〜６６℃ 実施例１４ 実施例６と同様に、２−アセチルチオメチル−３−（２
，５−ジメチルベンゾイル）プロピオン酸２、９４　ｇ
から５−（２，５−ジメチルフェニル）チオフェン−３
−カルボン酸メチル２．０４　ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＲ３）δ（ｐｐｍ）　；２、３４（
３Ｈ，ｓ） ２、３８（３Ｈ，ｓ） ３、８９＜３１．９＞ ７、０８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７、１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７、２０（１８，８＞ ７、４４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞ ｓ、　０９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）実施例１５ 実施例４と同様に、５−（２，５−ジメチルフェニル）
チオフェン−３−カルボン酸メチル２．４６ｇから５−
（２，５−ジメチルフェニル）チオフェン−３−カルボ
ン酸２．０９　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１１９〜１２０℃ 実施例１６ 実施例１０で得た化合物６００ｇ、結晶セルロース１２
０ｇ、ｌ−ウモロコシデンブン１２６ｇを混合して均一
な混合粉体とし、ヒドロキシプロピルセルロース４５ｇ
を結合剤として湿式造粒法により顆粒を調製した。これ
にステアリン酸マグネシウム９ｇを混合した後打錠し、
直径９ｍｍ、１錠の重量３００ｍｇの錠剤３．０００個
を得た。

実施例１７ 実施例１０で得た化合物６００ｇ、結晶セルロース１５
０ｇ、）ウモロコシデンブン１４０ｇ、ステアリン酸マ
グネシウム１０ｇを均一に混合した。

この混合粉体を１カプセル当り３００ｍｇずつ１号硬カ
プセルに充填し、カプセル３．０００個を得た。

実施例１８ 実施例１０で得た化合物２００　ｇ、マンニトール３０
０ｇ、　　トウモロコシデンプン４５０ｇ、ステアリン
酸マグネシウム１０ｇを混合して均一な混合粉体とし、
ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇを結合剤として湿
式造粒法により顆粒を調製し、顆粒剤ｉ、ｏｏｏｇを得
た。

実施例１９ 実施例１０で得た化合物２００　ｇ、乳糖８００　ｇを
均一に混合して散剤を調製し、これを１　、０００ｍｇ
ずつ分包して散剤１　、０００包を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子、炭素数５〜７のシクロアル
   キル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し
   、Ｙは水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒは水素
   原子、低級アルキル基またはベンジル基を示し、点線は
   その位置の結合が二重結合であってもよいことを示す。 ）で表わされるチオフェンカルボン酸誘導体。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子、炭素数５〜７のシクロアル
   キル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し
   、Ｙは水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒは水素
   原子、低級アルキル基またはベンジル基を示し、点線は
   その位置の結合が二重結合であってもよいことを示す。 ）で表わされるチオフェンカルボン酸誘導体を有効成分
   とする免疫疾患治療剤。