JPH01193247A - ピリジルオキシ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、−数式 （式中、Ａは水酸基または保護された水酸基、Ｙけ−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−またけ−〇Ｈ＝ＣＨ−で表わされる基であ
シ、ｚはハロゲン原子、アミノ基、フタルイミド基、水
酸基または保護された水酸基である。）で表されるピリ
ノルオキシ誘導体、ならびに−数式（式中、Ａはハロゲ
ン原子、水酸基または保護された水酸基、Ｙは−ＣＨ２
ＣＩ（２−または−〇Ｈ＝ＣＨ−で表わされる基であり
、ｎｔ′ｉｏ％　ｌまたけ２である。）で表されるピリ
ゾルオキシ誘導体に関する。−数式（１）で表されるピ
リジルオキシ誘導体、ならびに−数式（Ｉ）で表される
ピリジルオキシ誘導体はヒスタミンＨ２受容体拮抗作用
に基づく抗潰瘍剤として有用な化合物への中間体となシ
得る化合物である（下記参考側参照）。

（従来の技術） 従来、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用に基づく抗消化性
潰瘍剤は特開昭６１−８５３６５号明細書にで表される
化合物が開示されている。更に高活性の化合物を見出す
べく検討した結果 （化合物Ｂ） が本出願人により開発された（特願昭６２−５６４３４
号）。固化合物に共通する合成法として（式中、Ｗば、
二置換アミノ基である。）なる化合物と ＨＯ△ＹＡＮＨ２ （式中、Ｙは前記と同じである。）なる化合物の両者を
反応させることによシ目的化合物への中間体 （式中、ＷおよびＹは前記と同じである。）を得ていた
。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、前記した従来の合成法は、前記した中間
体人への誘導が極めて煩雑であ夛、工業的に採用するに
は問題があった。

（問題点を解決するための手段） 本発明者等は、従来の欠点を克服すべく検討した結果、
前記−数式（１）および前記−数式（ＩＤで表されるピ
リジルオキシ誘導体が前記したごとくの化合物Ａおよび
Ｂ等の製造に極めて有用な化合物であることを見出し、
本発明を完成した。

本発明の前記−数式（１）で表されるピリジルオキシ誘
導体は、例えば、以下の反応式に従い製造することがで
きる。

〔第一工程〕　↓＋ＨＯＡＹ△ＯＲ’　　　　　　　　
（■）〔第二工程］　↓ 〔第三工程〕　↓ 〔第四工程〕　↓ 〔第五工程〕　↓ （式中、Ａ′は保護された水酸基、Ｙけ−ＣＨ２ＣＨ２
−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる基であり、Ｒ′は
、水酸基の保護基であり、ｘ’　、　ｘ’はそれぞれ独
立にハロゲン原子である。） また本発明の前記−数式（ｍで表されるピリジルオキシ
誘導体は、例えば、以下の反応式に従い製造することが
できる。

〔第七工程〕　↓ （トｂ） 〔第八工程〕　↓ （ＩＩ−ｅ） （Ａ′ｉ保護された水酸基、Ｘは・・ログン原子、Ｙは
−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝Ｃ）Ｉ−で表わされる
基であり、Ｒｔｆｐ−二トロフェニル基、２．４−ジニ
トロフェニル基またけ０−ニトロフェニル基で表ワされ
る基であシ、ｎは０，１４たけ２である）〔第一工程〕 本工程は、前記−数式面で表されるハロゲンピリジン銹
導体と一般式（ＩＶ）で表されるアルコール誘導体を反
応させ、前記−数式（１−ａ）で表されるピリジルオキ
シ誘導体を製造するものである。

本工程の原料である前記−数式［有］で表されるノ・ロ
グンピリジン誘導体のＸＩとしては、ブロム原子、クロ
ル原子などを用いることができ、以下（１）および（ｉ
ｉ）に記載する反応式に従い製造することができる化合
物である。

（式中、Ａ′は、保護され九本酸基である。）即ち、工
業的に入手容易な２−アミノ−４−メチルピリジンを前
記反応式に併記した条件にて反応させることＫよシ製造
することができる。

（ｉＤ （式中、Ａ′は保護された水酸基である。）即ち、工業
的に入手容易なイソニコチン酸　Ｎ−オキシドを前記反
応式に併記した条件にて反応させることにより製造する
ことができる。

なお、水酸基の保護基としては、テトラヒドロピラニル
、メトキシメチル、メトキシエチル、トリフェニルメチ
ル、およびトリメチルシリルなどを使用することができ
る。

前記−数式（■）で表されるアルコール誘導体としては
、例えば４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２
−ブテン−１−オール、４−（トリフェニルメチルオキ
シ）−２−ブテン−１−オール、４−ベンジルオキシ−
２−ブテン−１−オール、４−（２−テトラヒドロフリ
ル）−２−ブテン−１−オール４−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−ブタン−１−オール、４−（トリフ
ェニルメチルオキシ）−ブタン−１−、ｔ　−ｋ、４−
ヘンシルオキシ−ブタン−１−オール、４−（２−テト
ラヒドロフリル）−ブタ７−１−オール等を使用するこ
とができる。

前記−数式（２）と前記−数式（■）との反応による前
記−数式（１−ａ）で表わされるピリジルオキシ誘導体
は以下に示す（イ）法および（ロ）法の条件で行なうこ
とができる。

（イ）法 本性は、相間移動触媒および無機塩基の存在下に行うも
のである。相間移動触媒としては、有機アンモニウム塩
、クラウンエーテル類がよい。有機アンモニウム塩とし
ては、例えばヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、
臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム等を使用でき、クラウンエーテル類としては
、１２−クラウン−４，１８−クラウン−６等を使用で
きる。また無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を使用で
きる。

相間移動触媒および無機塩基の使用量は、基質の１／ｌ
Ｏ等量から２等ｍを用いる。

反応を行うには溶媒中で行うことが望ましく、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメトキ
シエタン（ＤＭＥ　）　、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
　）　、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ’　）等のアミド類、アセトニトリル、プ
ロピオニトリル等のニトリル類を好適に使用できる。

反応温度は、８０〜２００℃の範囲で行うのが好ましい
。

（ロ）法 本工程は、アルカリ金属化合物の存在下に行うことがで
きる。アルカリ金属化合物としては、水素化ナトリウム
、水素化カリウム、ナトリウムアミド等を使用でき、そ
の使用量は基質の１〜３等菫である。

反応を行うには溶媒中で行うことが望ましく、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＥ　
、　ＴＨＦ　、ジオキサン等のエーテル類、ＤＭＦ等の
アミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニト
リル類を好適に使用できる。

反応温度は、３５〜１２０℃の範囲で行うのが好ましい
。

〔第二工程〕 本工程は、前記−数式（１−ａ）で表されるピリジルオ
キシ誘導体を加水分解することによシ、前記−数式（１
−ｂ）で表されるピリジルオキシ誘導体を製造するもの
である。

本工程は、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸
、カンファースルホン酸、クエン酸等の酸類、ｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム、塩化ピリジニウム等の存
在下に行うことが望ましい。

反応を行うには溶媒中行うことが望ましく、メタノール
（ＭｅＯＨ）、エタノール（Ｅｔｏａ　）　、グロノ４
ノール（ＰｒＯＨ）等のアルコール類、水、アセトンを
使用できる。

反応は、２５〜７０℃で円滑に進行する。

〔第三工程］ 本工程は、前記−数式（１−ｂ）で表されるピリジルオ
キシ誘導体とハロゲン化剤とを反応させ、前記−数式（
Ｉ−ｃ　）で表されるピリジルオキシ誘導体を製造する
ものである。

本工程に使用するハロゲン化剤としては、例えｉｆｕ化
ｆ−オニル、塩化ｐ−）ルエンスルホニル、塩化メタン
スルホニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン
、無水メタンスルホン酸、三臭化リン、臭化メタンスル
ホニル等を使用できる。

本工程は塩基を使用することが好ましい。塩基としては
、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素す）　ＩＪウム等の
無機塩基類を使用できる。塩基の使用蓋は、前記のハロ
ゲン化剤に対して少なくとも等量が好ましい。

反応は溶媒中行うことが望ましく、例えばクロロホルム
、ソクロロメタン等のハｔｉ）ｆン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ＴＨＦ　、　Ｄ
ＭＥ等のエーテル類を好適に用いることができる。

反応は、−１０〜１５℃で円滑に進行する。

〔第四工程〕

本工程は、前記−数式（１−ｃ）で表されるピリジルオ
キシ誘導体とフタルイミドまたはそのアルカリ金属塩と
を反応させることによシ前記一般式（１−ｄ　’）で表
さｎるピリジルオキシ誘導体を製造するものである。

本工程でフタルイミドを用いる場合は、前記第一工程（
イ）の方法の条件と全く同様に行えばよく、フタルイミ
ドのアルカリ金属塩を用いる場合には前記第−１穆（イ
）の方法から無機金属の使用を除いて行えばよい。

その他の条件については全て第一工程（（イ）の方法の
条件と全く同様に行うことができる。

〔第五工程〕

本工程は、前記−数式（１−ｄ）で表されるピリジルオ
キシ誘導体を加水分解することにより前記−数式（１−
ｅ）で表されるピリジルオキシ誘導体を製造するもので
ある。

本工程は、ヒドラジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類、
メチルアミン、エチルアミン等の有機塩基類の存在下に
行うことが好ましい。前記試薬類の使用量は、前記−数
式（１−ｄ）で表されるピリジルオキシ誘導体に対し等
髪用いることが望ましい。

反応を行うには溶媒中行うことが望ましく、Ｍ＠ＯＨ、
ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ等のアルコール類、水、エーテル、
ＴＨＦ　、　Ｄｌｌｌ！Ｅ等のエーテル類を使用できる
。

反応は、３０〜１００℃で円滑に進行する。

〔第六工程〕

本工程は、前記−数式（Ｉ−・）で表されるピリジルオ
キシ誘導体と前記−数式（■で表されるフルフリルチオ
エステルとを反応させることにょシ前記一般式（ＩＩ−
ａ）で表されるピリジルオキシ誘導体を製造するもので
ある。

本工程の一方の原料である前記−数式（■で表されるフ
ルフリルチオエステルは、例えば、２−（フルフリルス
ルフィニル）酢酸トニトロフェノー／’類（例えばｐ−
ニトロフェノール、２．４−ジニトロフェノール、０−
ニトロフェノール等）全脱水縮合剤（例えばジシクロへ
キシル力ルゲジイミド等）の存在下反応させることによ
り得ることができる。

本工程を実施するには溶媒中で行うことが望ましく、例
えば、エチルエーテル、’ｌ’ｌ（Ｐ　、　ＤＭＥ　、
ジオキサン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド類を使用できる
。

反応は、０〜５０℃で円滑に進行する。

〔第七工程〕

本工程は、前記−数式（■１）で表されるピリジルオキ
シ誘導体を脱保護し、前記−数式（トｂ）で表されるピ
リジルオキシ誘導体を製造するものである。

本工程は、酸の存在下に行うことが必要である。

酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、Ｐ−）ルエン
スルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸等の有機
酸を好適に使用できる。酸の使用量は、前記−数式（Ｉ
ｆ−ａ）で表されるピリジルオキシ誘導体に対してｌな
いし５当量である。

反応を行うには溶媒中行うことが望ましく、ＭｅＯＨ、
ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ等のアルコール類、水、アセトンを
使用できる。

反応は、７０〜１２０℃で円滑に進行する。

〔第八工程〕

本工程は、前記−数式（ＩＩ−ｂ　）で表されるピリジ
ルオキシ誘導体とハロダン化剤とを反応させ、前記−数
式（ＩＩ−ｅ）で表されるピリジルオキシ誘導体を製造
するものである。

本工程に使用するハロダン化剤としては、例えば塩化チ
オニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスル
ホニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、無
水メタンスルホン酸、三臭化リン、臭化メタンスルホニ
ル等を使用できる。

本工程は、塩基の存在下使用することが好ましい。塩基
としては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素す）　ＩＪ
ウム等の無機塩基類を使用できる。

塩基の使用１ｔは、前記のハロダン化剤に対して少なく
とも等量が好ましい。

反応は溶媒中行うことが望ましく、例えばクロロホルム
、ジクロロメタン等のハロダン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素臥ＴＨＦ　、　ＤＭＥ等
のエーテル類を好適に用いることができる。

反応は、−１０〜１５℃で円滑に進行する。

本工程で製造される一般式（Ｉｆ−ｅ）で表されるピリ
ジルオキシ誘導体は、通常単離せず、次の反応に用いる
事ができる。

以上のごとくして本発明の化合物を製造することができ
る。以下、実施例および参考例によシ更に詳細に説明す
る。

参考例１ ２−アミノ−４−メチルピリジン（１０８，１，９）を
４７憾臭化水素酸（５００ｍ）に溶かし寒剤で０℃にし
、臭素（５０ＯＮ）を滴下した。反応が５℃以下になる
ように調節しながら亜硝酸ナトリウム（１７２，５ＩＩ
）の水（５００ｍｊ）溶液を滴下した。すべて滴下して
から１時間攪拌し水酸化す　。

トリウム（約３００Ｉｉ）の水（１１）溶液を滴下し溶
液を塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗
し乾燥させた後溶媒を留去した。残渣を蒸溜し２−プロ
モー４−メチルピリジン（１２６１，７３憾）を得た。

沸点７９〜８１’Ｃ／４〜５關Ｈｇ。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ　、　ＣＤＣ２５）　：　８．２２　
（Ｉ　Ｈ−ｄ　、　Ｊ＝４．９　Ｈｚ　）　。

７．３３（ＩＨ，ｓ）、７．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．
９Ｈｚ）。

２．３４（３Ｈ，ｍ）　。

参考例２ ２−プロモー４−メチルピリジン（５０，９）を硫酸（
４００ｍｊ）に溶かし、水冷下無水クロム酸（８７，２
＆　）を少量ずつ加えた。１時間攪拌し氷水中にいれ、
析出した結晶を濾取した。粗結晶をエタノールから再結
晶し、２−プロモー４−ビリジンカルボン酸を（４８，
８Ｆ、８３％）得た。

融点２１３．９〜２１４．４℃ 参考例３ 水素化ホウ素ナトリウム（１７，４＃）をＴＨＦ（１，
６））に懸濁させ、メカニカルスターラーで攪拌した。

氷水にて冷却し、２−プロモー４−ビリジンカルボン酸
（６２，８，Ｆ）を少量ずつ加えた。室温まで昇温後、
水素の発生が止むまで攪拌し、三フフ化ホウ素・ニーテ
ラー）（７５，８１Ｉ７）のＴＨＦ（５００ｍＪ）溶液
を室温にて３時間かけて滴下した。滴下終了後そのまま
２０時間攪拌した。反応溶液を氷水にて冷却し、１．５
Ｎ−塩酸を加え−１〜２とし、ＴＨＦを減圧留去した。

４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨ１０〜１１とし
、酢酸エチルにて抽出、有機層は飽和食塩水で洗浄した
。水層はさらに酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した。有機層は合わせて無水硫酸す）　
ＩＪウムにて乾燥し、減圧下濃縮することによシ２−プ
ロモー４−ピリジンメタノール（５１，３１，８８憾）
を得た。

融点６３．３−６４．４℃（ジイソプロビルエーテル）
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ２３）＝８．３１（ＩＨｌｄ
、Ｊ＝４．５Ｈ１）、７゜３８（ＬＨ，ｓ）、７．２２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ＋ｓ）
＋２．４０〜２．７０（ＩＨｌｍ）−ＩＲ（ｃｍ　　、
ＫＢｒ）：　３２６８，１５９８，１３８２．１０７０
−Ｃ６Ｈ６ＢｒＯ：実測値　１８６．９６３８計算値　
１８６．９６３３ 参考例４ ２−プロモー４−ピリジンメタノール（２１，３６ｙ）
、ジメトキシメタン（７１ｔＡり及びｐ−）ルエンスル
ホン酸・−水和物（２，１ｓ　Ｉ　）　ｔベンゼン（３
００ｄ）ｉｃ懸濁Ｌ、３１　モＬ’　キｓ−５’／−フ
（２５１）を入れたソックスレー抽出器を通し、２０時
間還流した。冷却後、反応液を飽和炭酸水素す）　ＩＪ
ウム溶液で洗浄、水洗、乾燥後、減圧上濃縮した。

残渣を蒸溜することＫよシ２−プロモー４−（メトキシ
メトキシメチル）ピリジン（１３，２ｇ、５゜憾）を得
た。

沸点：１１８〜ｂ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｔｓ　）　：　８．３３　（
Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝４．８　Ｈｚ　）　、７．５１（
ＩＨ，ｓ）、７．２２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．８，２．
１Ｈｚ）。

４．７３（２Ｈ，ｍ）　、　４．５９（２Ｈ，ｓ　）　
、　３．４１　（３Ｈ。

Ｓ）・ ＩＲ（ＣＩｌｌ−’、ｆｌ１ｍ）：　２９５０，１６０
０，１５５０，１４７０゜１３９０゜ Ｃ３Ｈ１゜ＢｒＮ０□：実測値　２３２゜９８８０計算
値　２３２．９８７６ 参考例５ イソニコチン酸オキシド（８７Ｎ）、オキシ塩化リン（
３５０ｍ）、五塩化リン（１９２，９）を混合し、３時
間還流した。反応混合液を氷にあけ、−夜装置した。生
じた沈澱を濾取し、エタノールから再結晶することで２
−クロロ−４−ピリジンカル？ン酸（６５ｙ、６６憾）
を得た。

融点：２２８．１〜２２８．７℃ ＩＲ（ｃｍ　　、ＫＢｒ）：１７１８．１６０４．１５
６６．１４５８．１３７２゜Ｃ６Ｈ４Ｎ０２ＣＬ：実測
値　１５６．９９４０計算値　１５６．９９３１ 参考例６ 水素化ホウ素ナトリウム（３５，５９，Ｐ）をＴＨＦ（
３１）に懸濁させ、メカニカルスターラーで攪拌した。

氷水にて冷却し、２−クロロ−４−ピリジンカルゲン酸
（９８，８３＃）を小倉ずつ加えた。

室温まで昇温後、水素の発生が止むまで攪拌し、三フフ
化ホウ素・エーテラート（１５８ｍ７）のＴＨＦ（１０
００ｄ）溶液を室温にて３時間かけて滴下した。滴下終
了後そのまま２０時間攪拌した。反応溶液を氷水にて冷
却し、１．５Ｎ−塩酸を加えＰ）１１〜２とし、ＴＨＦ
を減圧下留去した。４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加え
−ｌＯ〜１１とし、酢酸エチルにて抽出、有機層は飽和
食塩水で洗浄した。

水層はさらに酢酸エチルにて２回抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、減圧上濃縮するととにより２−クロロ−
４−ピリジンメタノール（７５，ＯＩ、８３係）を得た
。

融点：６５．７〜６６．４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１５）　：　８．３０　（Ｉ
　Ｈ、ｄ　、Ｊ＝４．６　Ｈｚ　）　、７．３７（ＩＨ
，ｓ　）　、　７．２２（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　＝４．６
Ｈｚ）　、　４．７６（２Ｈ，ｍ　）　、　２．７０〜
２．８５（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）。

ＩＲ（ｃｍ−’、ＫＢｒ）：　３２８４．１６００．１
３９４゜参考例７ ２−クロロ−４−ピリジンメタノール（４，３（１）、
ジメトキシメタン（２０ｒＲ１）及びｐ−）ルエンスル
ホン酸・−水和物（０，５７ｇ　）　ヲベンゼン（２０
０尻りに懸濁し、３Ｘモレキエラーシープ（２５＃）を
入れたソックスレー抽出器を通し、２０時間還流した。

冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄、
水洗、乾燥後、減圧上濃縮した。

残渣を蒸溜することによ＃）２−クロロ−４−（メトキ
シメトキシメチル）ピリジン（４，０，９，７１優）を
得た。

沸点：１１８〜１２０℃／　５　ｍＨｇ　。

’Ｈ−ＮＦｉｌｌＲ（δ、ＣＤＣＬ３）　：　８．３５
　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、に５．６　Ｈｚ　）　１７．３６（
ＩＨ，ｉ）、７．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、
４．７４′（２Ｈ，ｓ）、４．６１（２Ｈ，＠）、３．
４１（３Ｈ，ａ）。

実施例１ 水素化ナトリウム（６０憾純度、４．８１）をテトラヒ
ドロフラン（５０ｒＩＬｌ）及びジメチルホルムアミド
（５ゴ）に懸濁させ、水冷下、２−プロモー４−（メト
キシメトキシメチル）ピリジン（１３，９１及び４−（
２−オキシテトラヒドロピラニル）−ｃｉｇ　−２−ブ
テン−１−オール（１３，２５ＩＩ）のテトラヒドロフ
ラン（２ｏ０１！Ｌｔ）溶液を滴下し、１８時間還流し
た。冷却後、水（１０ｍ）を加え減圧下濃縮した。残渣
をベンゼンにとり、セライト濾過に付し、濾液を水洗、
乾燥後、溶媒を溜去り、２−Ｃ４−＜２−オキシテトラ
ヒドロピラニル）−ｃｉ膳−２−ブテン−１−オキシ）
−４−（メトキシメトキシメチル）ピリジン（１６，Ｐ
、８２％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣＡｓ）　：　８．１０　（
ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝５．４Ｈｚ　）　、　６．８４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．７４（ＩＨ，ｓ）、５
．８４（２Ｈ，ａ）、４．９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６Ｈ
ｚ）、４．７１（２Ｈ。

ａ）、４．６６（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．５
５（２Ｈ，ａ）。

４．３７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．７，６．３Ｈｚ）、
４．１９（ＩＨ。

ｄｄ　、　Ｊ＝１１．７　、６．３Ｈｚ）　、　３．８
７（ＩＨ，ｍ）　、　３．５５（ＩＨ，ｍ）、３．４０
（３Ｈ，ｓ）、１．４９〜１．８０（６Ｈ。

ｍ）・ ＩＲ（（＊−’、ｆｉ１ｍ）：２９５０，１６２０，１
５７０，１４５０゜１３２０゜ Ｃ１７Ｈ２５Ｎ０５：実測値　３２３．１７４５計算値
　３２３．１７３３ 実施例２ ２−（４−（２−オキシテトラヒドロピラニル）−ａｉ
ｍ　−２−ブテン−１−オキシ）−４−（メトキシメト
キシメチル）ピリノン（１６，９）をエタノール（３０
０ｄ）に溶解し、ｐ−）ルエンスルホン酸ピリジニウム
（１，３＃）を加え６０℃（浴温）にて１８時間攪拌し
た。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えア
ルカリ性とし減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにとり
、水洗、乾燥後、溶媒を溜去し４−（４−（メトキシメ
トキシメチル）ピリジルー２−オキシ］　−ｃｉｇ　−
２−ブテン−１−オール（１１，２８＃、９５係）を得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ２）　：　８．０５（Ｉ
Ｈ，ｄ　、Ｊ＝５．４Ｈｚ　）　、６．８５（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．７６（ＩＨ，ｓ）、５．８９
（ＩＨ，ｍ）、５．７６（ＩＨ，ｍ）、５．０１（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ，ｍ）、４．
５６（２Ｈ，ａ）、４．３２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）−ＩＲ（ｃｍ　　、ｆｉｌ
ｍ）：　　３４００．２９５０，１６２０，１５６０゜
１４２０．１３２０゜ Ｃｌ２Ｈ１７ＮＯ４：実測値　２３９．１１６１計算値
　２３９．１１５８ 実施例３ す ４−（４−（メトキシメトキシメチル）ピリジル−２−
オキシ］　−ｃｉｓ−２−ブテン−１オール（２Ｉ）を
ジクロロメタン（３ｏｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウ
ム（３ｇ）を懸濁させ、水冷下、塩化チオニル（１，４
，１のジクロロメタン（５ｉｄ）溶液を滴下した。同条
件で１時間攪拌後、不溶物を濾去し、減圧下濃縮した。

残渣をトルエン（１００ｄ）に溶解し、フタルイミドカ
リウム（ｚ、３ｙ）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム（３０５ダ）を懸濁させ、１８時間還流させた
。冷却後、不溶物を濾去し、ベンゼンで希釈、ＩＮ−水
酸化す）　ＩＪウム溶液で洗浄、水洗、乾燥後、溶媒を
溜去しＮ−（４−（４−（メトキシメトキシメチル）ピ
リジル−２−オキシ）　−ｅｌｍ　−２−ブテニル〕フ
タルイミド（２，９７，１９７％）を得た。

融点：６９．２〜７０．１℃（エタノールエチルエーテ
ル）。

”Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣＬｓ）　：　８．１３　（
ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝５．４Ｈｚ　）　、７．８４（２Ｈ
，ｍ）　、　７．７２（２Ｈ，ｍ）　、　６．８５（Ｉ
Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝５．４Ｈｚ　）　、　６．７６（ＩＨ
，ｓ　）、　５．９２（ＩＨ，ｍ）、５．６８（ＩＨ，
ｍ）、５．１１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７
１（２Ｈ，ｓ　）　、　４．５６（２Ｈ，ｓ）　、　４
．４７（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４１（
３Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ｃｍ、　　、ＫＢｒ）：２９６０，１７２０．１
６３０，１５７０．１４００，１３２０゜Ｃ２ｏＨ２ｏ
Ｎ２０５：実測値　３６８．１３６０計算値　３６８．
１３７２ 実施例４ Ｎ−（４−（４−（メトキシメトキシメチル）ピリジル
ー２−オキシ）　−ｅｌｍ　−２−ブテン〕フタルイミ
ド（３，２８５，１ｉｄ）をメタノール（１００＋ａｌ
）に溶解しヒドラジン・−水和物（１，４８ｇ）を加え
、３時間還流した。反応液を減圧下濃縮後、残渣（結晶
）をジクロロメタンで洗浄、濾液を減圧下濃縮した。残
渣を酢酸エチルにとり水洗、乾燥後、溶媒を溜去しＩ−
アミノ−４−〔４−メトキシメトキシメチル）ピリジル
−２−オキシ］−ａｉｍ−２ブテン（１，８４Ｆ、８６
％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ２）　：　８．１０　（
ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　６．８５（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．７５（ＬＨ，ｍ）、５．７
４（２Ｈ，ｍ）、４．８９（２Ｈ，ｍ）、４．７１（２
Ｈ，ｓ）、４．５５（２Ｈ，ａ）、３．４５（２Ｈ，ｍ
）、３．４０（３Ｈ，ｓ）。

１．４９（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）。

ＩＲ（ｃｒＩＬ−’、ｆｌ１ｍ）：　３４００，３３０
０．２９５０，１６２０゜１５７０．１４３０，１３２
０゜ Ｃ１□Ｈ１８Ｎ２０３：実測値　２３８．１２９４計算
値　２３８．１３１７ 実施例５ １−アミノ−４−［：４−（メトキシメトキシメチル）
ピリジル−２−オキシ］　ｃｉｍ　−２−ブテン（１，
７，！ｉ’）をテトラヒドロフラン（１００ＴＩＬｌ）
に溶解シ、フルフリルチオ酢酸ｐ−ニトロフェニルエス
テル（２，３４ｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反
応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルにとり、ＩＮ−
水酸化す）　ＩＪウム溶液で洗浄、水洗、乾燥後、溶媒
を溜去しＮ−［４−（４−（メトキシメトキシメチル）
ピリジルー２−オキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニル］−２
−（フルフリルチオ）アセトアミド（２，５ＩＩ、８９
憾）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｔ３　）　：　８．１２　（
Ｉ　Ｈ、ｄ　１Ｊ＝４．２　Ｈｚ　）　、７．３６（Ｉ
Ｈ，ｍ）、６．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、６
．７７（ＬＨ，ａ）。

６．２９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．３．１．８Ｈｚ）、
　６．２０（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝３．９Ｈｚ）、　５．
８５（ＩＨ，ｍ）、５．６２（ＩＨ，ｍ）、４．９３（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．７２（２Ｈ，ｓ）、
４．５６（２Ｈ，ａ　）、３．９９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５
．４Ｈｚ）、３．７４（２Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，
ｓ）、３．２２（２Ｈ，ｓ）。

ＩＲ（ｃｍ　　、ｆｉｌｍ）：３３５０．２９５０．１
６６０．１６２０，１５６０．１４２０−Ｃ４，Ｈ２４
Ｎ２０５Ｓ：実測値３９２．１４０２計算値３９２．１
４０５実施例６ Ｎ−（４−（４−（メトキシメトキシメチル）ピリジル
−２−オキシ−ｅｌｍ−２−ブテニル：）−２−（フル
フリルチオ）アセトアミド（２００Ｉｎ９）をメタノー
ル（１５−）に溶解しｐ−）ルエンスルホン酸・−水和
物（１０■）を加えＲ流した。反応終了後、冷却し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液を加えアルカリ性とした後減
圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルにとシ水洗、乾燥後、
溶媒を溜去した。残渣をカラムクロマトダラフィー（移
動相：ベンゼン／酢酸エチル）で分離しＮ−（４−（４
−（ヒドロキシメチル）ピリジル−２−オキシ）−ｅｌ
ｍ−２−ブテニル：）−２−（フルフリルチオ）アセト
アミド（８７１ｎ９）、５０憾）を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ２３）：　８．１１（Ｉ
Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ　）　、７．３５（ＩＨ，ｄ。

１．５Ｈｚ）、６Ｊ３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ−４，２Ｈｚ）
、６．７９（ＩＨ，ｓ）、６．２９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
３．３，１．５Ｈｚ）、５．８４（ＩＨ，ｍ）、５．６
０（ＩＨ，ｍ）。

４．９３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−５，７Ｈｚ）、４．６８（２
Ｈ，ｓ）　、　３．９８（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７３（２）Ｉ、　ｓ　）　
、　３．２２（２Ｈ，ｓ　）。

ＩＲ（ｍ−’、ｆｉ１ｍ）：　３４００．２９５０．１
６６０．１６２０．１５７０゜１４２０．１４００゜ Ｃ１７Ｈ２ｏＮ２０４Ｓ：実測値３４８．１１４０　　
計算値３４８．１１４３実施例７ Ｎ−［４−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジル−２−
オキシ］　−ｃｌｍ　−２−ブテニル〕−２−（フルフ
リルチオ）アセトアミド（９００■）及ヒドリエチルア
ミン（８３４■）をクロロホルム（３０ｄ）に溶解し、
塩化メタンスルホニル（９４６１ｎ９）のクロロホルム
（５１１１）溶液を水冷下滴下した。１時間攪拌後、反
応液を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で洗浄、水洗、
乾燥後、溶媒を溜去した。残渣をエタノールに溶解し、
水冷下ビイリジン（１，１７＃）を加え、６時間還流し
た。

反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルにとシ、１０
％酢酸水溶液で抽出した。水層に炭酸カリウム（固体）
を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗、乾燥後、溶媒を溜去しＮ−［４−［４−（
ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ］　−ｃｉｍ
　−２−ブテニル〕−２−（フルフリルチオ）アセトア
ミド（８２０Ｉｎ９．７９％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ１ＣＤＣＬｓ　）　：　８．０６　（
Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｊ＝４．２’Ｈｚ　）　、７．３５（Ｉ
Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝１．８Ｈｚ　）　、　６．８８（２Ｈ
，ｄ　、　Ｊ＝＝４．２Ｈｚ　）。

６．７４（ＩＨ，＠）　、　６．２９（ＩＨ，ｄ　ｄ、
　Ｊ＝４．２．１．８Ｈｚ）。

６．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）　、５．８６（
ＬＨ，ｍ）。

５．６４（ＩＨ，ｍ）　、　４．９１（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝７．２Ｈｚ　）。

３．９９（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６．０Ｈｚ　）　、　３
．７４（２Ｈ，ａ　）　。

３．４１（２Ｈ，ａ）　、　３．２２（２ｆ（、ａ　）
　、　２．３７（４Ｈ，ｍ）　。

１．５８（４Ｈ，ｍ）、　１．４４（２Ｈ，ｍ）。

ｒＲ（ｃｒＩＬ−’、　ｆｉｌｍ）：３３５０．２９５
０．１６７０．１６２０．１５７０゜１４３０、１４２
０．１３１０゜ Ｃ２□Ｈ２，Ｎ３０３Ｓ：実測値　４１５．１９２７計
算値　４１５．１９２９ 参考例８ Ｎ−［４−［：４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２
−オキシ］　−ｃｉｇ　−２−ブテニル〕−２−（フル
７リルチオ）アセトアミド（８ｚＯダ）をジクロロメタ
ン（３０ｍｌ）に溶解し、氷−塩で冷却し、ｍ−クロロ
過安息香酸（４９３■）のジクロロメタン（１５ｍ）溶
液を滴下した。同条件で１５分間攪拌後、反応液を冷飽
和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で洗浄、水洗、乾燥後、
溶媒を溜去しＮ−［４−［４−（ピペリジノメチル）ピ
リジル−２−オキシ］　−ｃｉｍ　−２−ブテニル］−
２−（フルフリルスルフィニル）アセトアミド（３８７
９，４５％）を得た。

融点：９２．７〜９４．９℃ ’）Ｉ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＬｓ　）　：　８．０４　
（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝＝５．Ｉ　Ｈｚ　）　１７．４４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１５〜７．２５（Ｉ
Ｈ，ｂｒ−ｓ）。

６．７３（ＩＨ，ｓ）、６．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．
１Ｈｚ）。

６．４０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．１，１．６Ｈｚ　）、
５．８０〜５．９０（ｌＨ，ｍ）、５．６０〜５．７５
（ＬＨ，ｍ）、４．９３（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．２
Ｈｚ）、４．１５（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．１．６．１Ｈ
ｚ）、４．１４（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．
６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ
，５）＝３．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、２
．３０〜２．４５（４Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．６５（
４Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５０（２Ｈ，ｍ）。

ＩＲ（ｃｒｒＬ　、ＫＢｒ）：３３５０．２９５０，１
６４５，１６２０゜１５３０．１４１０，１２９０，１
０４１゜Ｃ２□Ｈ２９Ｎ、０４Ｓ二実測値　４３１．１
８８３計算値　４３１．１８７９ （発明の効果） 本発明の前記−数式（１）および（ＩＤで表されるピリ
ジルオキシ誘導体は簡便に製造できる。又、参考例に示
した如く反応に付すことにより容易に前記化合物Ｂに導
くことができる。化合物ＢけすぐれたヒスタミンＨ２受
容体拮抗作用を有する。

特許出願人　　富士レビオ株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは水酸基または保護された水酸基、Ｙは−Ｃ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる基
   であり、Ｚはハロゲン原子、アミノ基、フタルイミド基
   、水酸基または保護された水酸基である。）で表される
   ピリジルオキシ誘導体。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはハロゲン原子、水酸基または保護された水
   酸基、Ｙは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−
   で表わされる基であり、ｎは０、１または２である。）
   で表されるピリジルオキシ誘導体。