JPH0119378B2 - - Google Patents
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- JPH0119378B2 JPH0119378B2 JP56200872A JP20087281A JPH0119378B2 JP H0119378 B2 JPH0119378 B2 JP H0119378B2 JP 56200872 A JP56200872 A JP 56200872A JP 20087281 A JP20087281 A JP 20087281A JP H0119378 B2 JPH0119378 B2 JP H0119378B2
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Landscapes
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Description
本発明は式〔〕
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表わさ
れる１―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ
―３―低級アルキルアミノ―２―プロパノールの
新規な製造法に関するものである。 １―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ―
３―イソプロピルアミノ―２―プロパノールはア
ドレナリン性β―受容体遮断作用を有しており、
このため狭心症、心臓不整脈等の治療用医薬とし
て有用性の高い化学物質である。 本発明者等は、この１―（４―カルバモイルメ
チル）フエノキシ―３―イソプロピルアミノ―２
―プロパノールを含めて式〔〕のタイプの化学
構造を有する化合物の製造法について鋭意検討し
た結果、式〔〕 で表わされる１―（４―カルバモイルメチル）フ
エノキシ―２，３―プロパンジオールと一般式
〔〕 （式中、Ｘは低級アルコキシ基であるかまたは
塩素原子または臭素原子を意味する。）で表わさ
れる化合物とを反応させて式〔〕 で表わされる４―（４―カルバモイルメチル）フ
エノキシメチル―１，３，２―ジオキサチオラン
２―オキシドを製造し、次いでこの化合物と低級
アルキルアミンとを反応させることによつて式
〔〕で表わされる化合物を効率よく製造するこ
とに成功した。 本発明方法にて用いる前記式〔〕の化合物
は、文献未載の新規化合物である。式〔〕の化
合物が低級アルキルアミンと反応して式〔〕の
化合物を生成するという事実は、これまで文献上
知られておらず、この反応は、本発明者等によつ
て見出された新規な反応である。 以下に本発明をさらに詳細に説明する。 本発明方法における式〔〕の化合物は前記式
〔〕で表わされる化合物と一般式〔〕で表わ
される化合物との反応により得られるが、式
〔〕におけるＸが低級アルコキシ基である場合、
この反応は、溶媒の非存在下もしくは溶媒を用い
る場合には、好ましくは非プロトン性不活性溶媒
の存在下に、酸または塩基を触媒として用いて加
熱することにより行う。この場合好ましくは生成
するアルコールを系外に留去するのが良い結果を
与える。 一般式〔〕で表わされる化合物のうち、Ｘが
低級アルコキシ基である亜硫酸ジアルキルとして
は、亜硫酸ジメチル、亜硫酸ジエチルまたは亜硫
酸ジプロピルなどの低級アルキルエステルがより
好ましい結果を与える。 一般式〔〕で表わされる化合物のうち、Ｘが
塩素原子または臭素原子である化合物を用いる場
合は、式〔〕で表わされる化合物と前述したハ
ロゲン化チオニルとを溶媒、たとえばベンゼン、
トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジオキサンあるいはテトラヒドロフラ
ンなど、の不活性有機溶媒中、好ましくはピリジ
ンなどの有機塩基の存在下に反応させる。 得られる式〔〕の化合物は下記式で示す如く
硫黄原子と４位炭素原子上で不斉となるためジア
ステレオ異性体（式および）の混合物であ
る。 これら各異性体に対し、上図に示すごとく便宜
上それぞれtransおよびcisと命名しておく。 これらtransおよびcisの各異性体は、この混合
物をたとえばシリカゲルカラムクロマトグラフイ
に付することによつて分離することが可能であ
る。これら異性体の生成比は、反応の様式および
その条件等により多少変動するが、ガスクロマト
グラフイによると、通常は1.0：1.0〜3.0程度であ
る。 こうして得られた式〔〕の化合物およびそれ
らの２種の異性体（transおよびcis）は、本発明
者等により創製された新規物質である。 分離された各異性体は、次の低級アルキルアミ
ンとの反応によつて単一の式〔〕で表わされる
化合物を得ることができるので、これらtransお
よびcisの各異性体に分離せずに混合物のままで
反応に供することが可能である。従つて実用上は
各異性体の構造を特定することも各異性体に分離
することも特に必要ではない。 次に式〔〕の化合物と低級アルキルアミンと
の反応について述べる。 式〔〕の化合物と低級アルキルアミンとの反
応は、溶媒として、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リツクトリアミド、アセトニトリル、プロピオニ
トリル、ピリジン、トルエン、ベンゼン、ジオキ
サンおよびテトラヒドロフランなどの不活性有機
溶媒を用い室温ないし120℃の範囲で、必要に応
じ封管中で行う。 こうして得られた式〔〕の化合物は必要に応
じその酸付加塩、たとえば塩酸塩など、に導びく
ことができる。 本発明方法は、１）各工程で使用される原料が
安価なものである、２）製造工程が短い、３）い
ずれの工程においても副生物が少ないため、得ら
れる物質の単離精製が容易である、４）収率が高
い、など多くの利点を有するため工業的に実施し
得る方法として有用性の著しく高い方法である。 以下に、１―（４―カルバモイルメチル）フエ
ノキシ―３―イソプロピルアミノ―２―プロパノ
ールを製造するための例を実施例として掲げ、本
発明方法の具体例として説明するが、本発明はこ
れら実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ａ ４―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ
メチル―１，３，２―ジオキサチオラン２―オ
キシドの製造 １―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ―
２，３―プロパンジオール160mg（0.7mM）、亜
硫酸ジメチル1.29ｇ（12mM）およびメタンスル
ホン酸10mg（0.1mM）を混合し、55゜にて２時間
撹拌する。次いで、過剰の亜硫酸ジメチルを減圧
下に留去し、残留物にジクロロエタン40mlを加え
水４mlで２回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後過し、液を濃縮する。得られた
残留物をアセトンより結晶させると融点172.1〜
175.9℃を示す無色無定形結晶の標記化合物139mg
（収率72％）が得られた。このものはcis異性体を
より多く含有する異性体混合物である。 IRνKBr naxcm-1：3327，3170，1633，1586，1515，
1415，1308，1246，1208，1174，1110，
1086，1056，956。 NMRδDMSO―d6：3.32（2H，ｓ，−ＣＨ 2CONH2）、 4.02〜5.62（5H，ｍ，
れる１―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ
―３―低級アルキルアミノ―２―プロパノールの
新規な製造法に関するものである。 １―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ―
３―イソプロピルアミノ―２―プロパノールはア
ドレナリン性β―受容体遮断作用を有しており、
このため狭心症、心臓不整脈等の治療用医薬とし
て有用性の高い化学物質である。 本発明者等は、この１―（４―カルバモイルメ
チル）フエノキシ―３―イソプロピルアミノ―２
―プロパノールを含めて式〔〕のタイプの化学
構造を有する化合物の製造法について鋭意検討し
た結果、式〔〕 で表わされる１―（４―カルバモイルメチル）フ
エノキシ―２，３―プロパンジオールと一般式
〔〕 （式中、Ｘは低級アルコキシ基であるかまたは
塩素原子または臭素原子を意味する。）で表わさ
れる化合物とを反応させて式〔〕 で表わされる４―（４―カルバモイルメチル）フ
エノキシメチル―１，３，２―ジオキサチオラン
２―オキシドを製造し、次いでこの化合物と低級
アルキルアミンとを反応させることによつて式
〔〕で表わされる化合物を効率よく製造するこ
とに成功した。 本発明方法にて用いる前記式〔〕の化合物
は、文献未載の新規化合物である。式〔〕の化
合物が低級アルキルアミンと反応して式〔〕の
化合物を生成するという事実は、これまで文献上
知られておらず、この反応は、本発明者等によつ
て見出された新規な反応である。 以下に本発明をさらに詳細に説明する。 本発明方法における式〔〕の化合物は前記式
〔〕で表わされる化合物と一般式〔〕で表わ
される化合物との反応により得られるが、式
〔〕におけるＸが低級アルコキシ基である場合、
この反応は、溶媒の非存在下もしくは溶媒を用い
る場合には、好ましくは非プロトン性不活性溶媒
の存在下に、酸または塩基を触媒として用いて加
熱することにより行う。この場合好ましくは生成
するアルコールを系外に留去するのが良い結果を
与える。 一般式〔〕で表わされる化合物のうち、Ｘが
低級アルコキシ基である亜硫酸ジアルキルとして
は、亜硫酸ジメチル、亜硫酸ジエチルまたは亜硫
酸ジプロピルなどの低級アルキルエステルがより
好ましい結果を与える。 一般式〔〕で表わされる化合物のうち、Ｘが
塩素原子または臭素原子である化合物を用いる場
合は、式〔〕で表わされる化合物と前述したハ
ロゲン化チオニルとを溶媒、たとえばベンゼン、
トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジオキサンあるいはテトラヒドロフラ
ンなど、の不活性有機溶媒中、好ましくはピリジ
ンなどの有機塩基の存在下に反応させる。 得られる式〔〕の化合物は下記式で示す如く
硫黄原子と４位炭素原子上で不斉となるためジア
ステレオ異性体（式および）の混合物であ
る。 これら各異性体に対し、上図に示すごとく便宜
上それぞれtransおよびcisと命名しておく。 これらtransおよびcisの各異性体は、この混合
物をたとえばシリカゲルカラムクロマトグラフイ
に付することによつて分離することが可能であ
る。これら異性体の生成比は、反応の様式および
その条件等により多少変動するが、ガスクロマト
グラフイによると、通常は1.0：1.0〜3.0程度であ
る。 こうして得られた式〔〕の化合物およびそれ
らの２種の異性体（transおよびcis）は、本発明
者等により創製された新規物質である。 分離された各異性体は、次の低級アルキルアミ
ンとの反応によつて単一の式〔〕で表わされる
化合物を得ることができるので、これらtransお
よびcisの各異性体に分離せずに混合物のままで
反応に供することが可能である。従つて実用上は
各異性体の構造を特定することも各異性体に分離
することも特に必要ではない。 次に式〔〕の化合物と低級アルキルアミンと
の反応について述べる。 式〔〕の化合物と低級アルキルアミンとの反
応は、溶媒として、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リツクトリアミド、アセトニトリル、プロピオニ
トリル、ピリジン、トルエン、ベンゼン、ジオキ
サンおよびテトラヒドロフランなどの不活性有機
溶媒を用い室温ないし120℃の範囲で、必要に応
じ封管中で行う。 こうして得られた式〔〕の化合物は必要に応
じその酸付加塩、たとえば塩酸塩など、に導びく
ことができる。 本発明方法は、１）各工程で使用される原料が
安価なものである、２）製造工程が短い、３）い
ずれの工程においても副生物が少ないため、得ら
れる物質の単離精製が容易である、４）収率が高
い、など多くの利点を有するため工業的に実施し
得る方法として有用性の著しく高い方法である。 以下に、１―（４―カルバモイルメチル）フエ
ノキシ―３―イソプロピルアミノ―２―プロパノ
ールを製造するための例を実施例として掲げ、本
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れら実施例に限定されるものではない。 実施例 １ ａ ４―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ
メチル―１，３，２―ジオキサチオラン２―オ
キシドの製造 １―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ―
２，３―プロパンジオール160mg（0.7mM）、亜
硫酸ジメチル1.29ｇ（12mM）およびメタンスル
ホン酸10mg（0.1mM）を混合し、55゜にて２時間
撹拌する。次いで、過剰の亜硫酸ジメチルを減圧
下に留去し、残留物にジクロロエタン40mlを加え
水４mlで２回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後過し、液を濃縮する。得られた
残留物をアセトンより結晶させると融点172.1〜
175.9℃を示す無色無定形結晶の標記化合物139mg
（収率72％）が得られた。このものはcis異性体を
より多く含有する異性体混合物である。 IRνKBr naxcm-1：3327，3170，1633，1586，1515，
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【式】
6.87（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】
7.20（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】
7.02（2H，br，―CONＨ 2）、
MS50eVｍ／ｅ：272（M+＋１）、271（M+）、227，
164，121。 このものをさらに、アセトンより２回再結晶を
行うと、融点174.5〜176.3℃を示す無色無定形結
晶が得られた。このものは後述のNMRスペクト
ルにより殆んどcis異性体であることが判つた。 NMRδDMSO―d6：3.32（3H，ｓ，
164，121。 このものをさらに、アセトンより２回再結晶を
行うと、融点174.5〜176.3℃を示す無色無定形結
晶が得られた。このものは後述のNMRスペクト
ルにより殆んどcis異性体であることが判つた。 NMRδDMSO―d6：3.32（3H，ｓ，
【式】）、
4.02〜4.92（5H，ｍ，
【式】）、
6.87（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】）、
7.20（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】
7.02（2H，br，
【式】）。
IRνKBr naxcm-1：3327，3170，1633，1586，1515，
1415，1308，1246，1208，1174，1110，
1086，1056，956。 MS50eVｍ／ｅ：272（M+＋１）、271（M+）、227，
164，121。 元素分析（C11H13NO5S分子量271.29） 計算値（％） Ｃ，48.70；Ｈ，4.83；Ｎ，5.16 実測値（％） Ｃ，48.47；Ｈ，4.95；Ｎ，5.24 ｂ １―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ
―３―イソプロピルアミノ―２―プロパノール
の製造 ４―（４―カルバモイルメチル）フエノキシメ
チル―１，３，２―ジオキサチオラン２―オキシ
ド40mg（0.15mM）とイソプロピルアミン263mg
（4.5mM）とをジメチルホルムアミド1.5mlに加
え、封管中65℃にて48時間加熱を行う。次いで、
反応液を水15ml中にあけ、これより酢酸エチル20
mlで２回抽出し、この抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、過し、液を濃縮する。得ら
れた残留物を酢酸エチルより結晶させると、融点
144.5〜149.5℃を示す標記化合物が、淡黄色無定
形結晶として32mg（収率81％）得られた。このも
のの各種分析データは次の通りである。 IRνKBr naxcm-1：3336，3161，2953，2920，2860，
1634，1585，1513，1413，1308，1243，
1171。 NMRδCDCl3：1.10（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
1415，1308，1246，1208，1174，1110，
1086，1056，956。 MS50eVｍ／ｅ：272（M+＋１）、271（M+）、227，
164，121。 元素分析（C11H13NO5S分子量271.29） 計算値（％） Ｃ，48.70；Ｈ，4.83；Ｎ，5.16 実測値（％） Ｃ，48.47；Ｈ，4.95；Ｎ，5.24 ｂ １―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ
―３―イソプロピルアミノ―２―プロパノール
の製造 ４―（４―カルバモイルメチル）フエノキシメ
チル―１，３，２―ジオキサチオラン２―オキシ
ド40mg（0.15mM）とイソプロピルアミン263mg
（4.5mM）とをジメチルホルムアミド1.5mlに加
え、封管中65℃にて48時間加熱を行う。次いで、
反応液を水15ml中にあけ、これより酢酸エチル20
mlで２回抽出し、この抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、過し、液を濃縮する。得ら
れた残留物を酢酸エチルより結晶させると、融点
144.5〜149.5℃を示す標記化合物が、淡黄色無定
形結晶として32mg（収率81％）得られた。このも
のの各種分析データは次の通りである。 IRνKBr naxcm-1：3336，3161，2953，2920，2860，
1634，1585，1513，1413，1308，1243，
1171。 NMRδCDCl3：1.10（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
【式】）、
2.50〜2.93（5H，ｍ，
【式】）、
3.52（2H，ｓ，
【式】）、
3.98（3H，ｓ―like，
【式】）、
5.54（2H，br，
【式】）、
6.86（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】）、
7.20（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
【式】）。
MS50eVｍ／ｅ：251（M+―CH3）、222
元素分析C14H22N2O3分子量266.34）
計算値(%) Ｃ，63.14；Ｈ，8.33；Ｎ，10.52
実測値(%) Ｃ，63.03；Ｈ，8.39；Ｎ，10.67
実施例 ２
ａ ４―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ
メチル―１，３，２―ジオキサチオラン２―オ
キシドの製法 １―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ―
２，３―プロパンジオール79mg（0.35mg）をジク
ロロエタン３mlに加え、これに塩化チオニル262
mg（2.2mM）を加えて室温で15時間撹拌する。
次いで、反応混合液を水30ml中にあけ、これにジ
クロロエタン100mlを加え抽出する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、過し、液を
濃縮することにより得られる残留物をアセトンよ
り結晶させると、標記化合物が無色無定形結晶と
して82mg（収率86％）得られた。 このものは実施例１―ａ）で述べた如くの立体
異性体の混合物である。このものをさらにアセト
ンより３回再結晶を行うと、融点175.0〜176.8℃
を示す、標記化合物のcis体が高純度で得られた。 このもののIR、NMR、MSの各スペクトルデ
ータおよび元素分析値の結果は実施例１―ａ）で
得られたcis異性体のそれと一致した。 ｂ １―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ
―３―イソプロピルアミノ―２―プロパノール
の製造 ４―（４―カルバモイルメチル）フエノキシメ
チル―１，３，２―ジオキサチオラン２―オキシ
ド55mg（0.21mM）とイソプロピルアミン350mg
（6.0mM）とをアセトニトリル５mlに加え、70℃
にて72時間加熱する。次いで、実施例１―ｂ）の
加熱操作以降の操作と同様にして、処理した結
果、融点143.0〜147.5℃を示す標記化合物が淡黄
色無定形結晶として37mg（収率68％）得られた。 このものの元素分析値およびIR、NMR、MS
の各スペクトルデータは実施例１―ｂ）で得られ
た化合物のそれと一致した。
メチル―１，３，２―ジオキサチオラン２―オ
キシドの製法 １―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ―
２，３―プロパンジオール79mg（0.35mg）をジク
ロロエタン３mlに加え、これに塩化チオニル262
mg（2.2mM）を加えて室温で15時間撹拌する。
次いで、反応混合液を水30ml中にあけ、これにジ
クロロエタン100mlを加え抽出する。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、過し、液を
濃縮することにより得られる残留物をアセトンよ
り結晶させると、標記化合物が無色無定形結晶と
して82mg（収率86％）得られた。 このものは実施例１―ａ）で述べた如くの立体
異性体の混合物である。このものをさらにアセト
ンより３回再結晶を行うと、融点175.0〜176.8℃
を示す、標記化合物のcis体が高純度で得られた。 このもののIR、NMR、MSの各スペクトルデ
ータおよび元素分析値の結果は実施例１―ａ）で
得られたcis異性体のそれと一致した。 ｂ １―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ
―３―イソプロピルアミノ―２―プロパノール
の製造 ４―（４―カルバモイルメチル）フエノキシメ
チル―１，３，２―ジオキサチオラン２―オキシ
ド55mg（0.21mM）とイソプロピルアミン350mg
（6.0mM）とをアセトニトリル５mlに加え、70℃
にて72時間加熱する。次いで、実施例１―ｂ）の
加熱操作以降の操作と同様にして、処理した結
果、融点143.0〜147.5℃を示す標記化合物が淡黄
色無定形結晶として37mg（収率68％）得られた。 このものの元素分析値およびIR、NMR、MS
の各スペクトルデータは実施例１―ｂ）で得られ
た化合物のそれと一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式〔〕 で表わされる４―（４―カルバモイルメチル）フ
エノキシメチル―１，３，２―ジオキサチオラン
２―オキシドを低級アルキルアミンと反応させる
ことを特徴とする式〔〕 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表わさ
れる１―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ
―３―低級アルキルアミノ―２―プロパノールの
製造法。 ２ 式〔〕 で表わされる１―（４―カルバモイルメチル）フ
エノキシ―２，３―プロパンジオールと一般式
〔〕 （式中、Ｘは低級アルコキシ基であるかまたは
塩素原子、臭素原子を意味する。）で表わされる
化合物とを反応させて得られる式〔〕 で表わされる４―（４―カルバモイルメチル）フ
エノキシメチル―１，３，２―ジオキサチオラン
２―オキシドを低級アルキルアミンと反応させる
ことを特徴とする式〔〕 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す）で表わさ
れる１―（４―カルバモイルメチル）フエノキシ
―３―低級アルキルアミノ―２―プロパノールの
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56200872A JPS58103349A (ja) | 1981-12-15 | 1981-12-15 | カルバモイルメチルベンゼン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56200872A JPS58103349A (ja) | 1981-12-15 | 1981-12-15 | カルバモイルメチルベンゼン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58103349A JPS58103349A (ja) | 1983-06-20 |
| JPH0119378B2 true JPH0119378B2 (ja) | 1989-04-11 |
Family
ID=16431631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56200872A Granted JPS58103349A (ja) | 1981-12-15 | 1981-12-15 | カルバモイルメチルベンゼン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58103349A (ja) |
-
1981
- 1981-12-15 JP JP56200872A patent/JPS58103349A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58103349A (ja) | 1983-06-20 |
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