JPH0316339B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
−α−（三級ブチルアミノメチル）ベンジルアル
コールの新規な製造法に関するものである。

３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−（三級
ブチルアミノメチル）ベンジルアルコールは、有
用な医薬用途を有する化合物であり、そのメタン
スルホン酸塩が、医薬品、特に交感神経興奮薬と
して用いられている。

従来、この化合物の製造法としては、３，４−
ジヒドロキシフエニル三級ブチルアミノケトンを
ジトルイル化した後、エタノール中で接触還元す
るかまたは、メタノール中で水素化ホウ素ナトリ
ウムにより還元するなどの方法が知られている
（特公昭53−14544参照）。

しかしながら、このような方法においては出発
原料の入手に煩雑な工程を要するという問題のほ
か、さらに、このようなジトルイル化したエステ
ル化合物は、エタノール或はメタノールなどの溶
媒中では、加溶媒分解を受け易く、従つて上記し
た如き還元条件下では副生物の生成は避けられな
いなど、工業的に行うためには、難点が存在して
いる。

本発明者等は、これらの問題を解消するために
鋭意研究した結果、式 で表わされる３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
−ベンズアルデヒドを出発原料としてわずか３工
程で３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−（三
級ブチルアミノメチル）ベンジルアルコールを得
る方法を確立することに成功した。

本発明方法において、式で表わされる目的物
質に至る中間体は、いずれも容易かつ安価に入手
し得る原材料あるいは試薬等を用い、簡便な操作
で、かつ穏和な反応条件下に行ない得る工程を経
由して製造することができるため、最終工程でＮ
−三級ブチル化する方法を採用することにより、
極めて簡便に式で表わされる化合物を得ること
が可能となつた。すなわち、本発明は、３，４−
ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−（三級ブチルアミ
ノメチル）ベンジルアルコールの製造法として、
工業的見地から極めて価値のある方法を提供する
ものである。以下に本発明をさらに詳細に説明す
る。

式で表わされる化合物は、下図に示す工程に
より製造することができる。

なお、本発明の各方法において、上記工程の出
発物質もしくは中間体となる式，、及びで
表わされる各化合物は、いずれも本発明者等によ
り創製された文献未載の新規物質であり、これら
の物質は３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α
−（三級ブチルアミノメチル）ベンジルアルコー
ルの製造における有用な中間体物質である。

先ず、上記の第１工程は、３，４−ジ（ｐ−ト
ルイルオキシ）ベンズアルデヒド（）を三級ア
ミンたとえばトリエチルアミン等の存在下にニト
ロメタンと反応させることにより行われるが、こ
れにより、容易にかつ高収率で式で表わされる
化合物を得ることができる。この反応において
は、溶媒としては、たとえば、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドまたはピリジンなどが用い
られるが、あるいは無溶媒でも反応を行なうこと
ができる。反応温度は室温ないし80℃の範囲が好
ましいものであり、また、反応時間は通常３時間
ないし24時間の範囲で充分である。

上記工程で用いた出発原料の式の化合物は、
容易に入手し得るプロトカテキユアルデヒドを三
級アミンたとえば、トリエチルアミンまたはピリ
ジンなどの存在下に塩化ｐ−トルイルを用いてエ
ステル化することによつて、極めて容易にしかも
高収率で得ることができる。この反応は不活性溶
媒であればいずれも用いることができるが、たと
えばベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジンま
たはトリエチルアミンなどが好適であり、反応温
度は−30℃ないし50℃の温度範囲が好ましい。ま
た反応時間は通常30分ないし４時間の範囲で充分
である。

上記の第２工程では、このようにして得られた
式のα−ニトロメチルベンジルアルコール誘導
体を還元することにより行われる。これにより、
式で表わされるα−アミノメチルベンジルアル
コール誘導体が得られる。この反応において用い
られ還元方法は、貴金属触媒たとえばラネーニツ
ケルの存在下に接触水素添加する方法、あるい
は、遷移金属たとえば、鉄粉または亜鉛末を用い
て還元反応を行なうなどの方法である。

ラネーニツケルによる還元方法の場合、適当な
溶媒たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、または酢酸などの溶媒を用いて、その中で20
℃ないし60℃の温度において、常圧で理論量の水
素が吸収されるまで反応を行なう。反応時間は、
通常５時間ないし10時間で充分である。また悪鉛
末による還元方法の場合には、適当な溶媒たとえ
ば、含水ジオキサンまたは含水テトラヒドロフラ
ンなどの溶媒を用い、その中で20ないし65℃にお
いて、塩化アンモニウムを添加するなどして行な
うのが有利である。また反応時間は通常６時間ま
での時間で充分である。

以上のようにして得られた式で表わされるα
−アミノメチルベンジルアルコール誘導体をＮ−
三級ブチル化することにより、一般式で表わさ
れる３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−（三
級ブチルアミノメチル）ベンジルアルコールを得
ることができる。この反応において用いられるＮ
−三級ブチル化の方法としては、塩基性条件下で
三級ブチルブロマイドを用いて行なうか、または
酸性条件下でイソブテンを用いて行なう方法が有
利な方法としてあげられる。

三級ブチルブロマイドを用いる方法の場合、ピ
リジン中またはトリエチルアミン中で、あるいは
炭酸水素ナトリウムの存在下にジメチルホルムア
ミドとテトラヒドロフランとの混合溶媒中で、そ
の塩基性条件下で、20℃ないし60℃の温度におい
て行なわれる。反応時間は通常24時間以内で充分
である。また、イソブテンを用いる方法の場合に
は、適当な溶媒たとえばエーテル、ジクロロメタ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、またはこれらの混合溶媒中で−20℃ないし−
７℃の温度において、酸たとえば、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、三
フツ化ホウ素またはリン酸などの存在下に行なわ
れる。反応時間は通常１時間ないし５時間で充分
である。

次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明す
るが、これらの実施例により本発明は限定される
ものではない。

実施例 １ ３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−ニト
ロメチルベンジルアルコールの製造 ３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）ベンズアル
デヒド3.74ｇ（0.01モル）をニトロメタン6.10ｇ
（0.1モル）に溶かし、これに、トリエチルアミン
1.01ｇ（0.01モル）を添加し、60℃で３時間撹拌
する。次いで、減圧下でニトロメタンを留去し、
残留物をエタノール中で再結晶すると標記化合物
3.67ｇ（収率84.3％）が淡黄色結晶として得られ
た。

融点 121〜122℃ 元素分析値 C₂₄H₂₁NO₇ 計算値（％） Ｃ：66.20，Ｈ：4.86，Ｎ：3.22 実測値（％） Ｃ：66.18，Ｈ：4.91，Ｎ：3.08 Mass 70eV ｍ／ｅ：435（M⁺），417，375，239，
136，119，91 NMR δ_CDCl3：2.33（ｓ，6H） ：3.85（brs，1H，D₂O消失） ：4.53（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz） ：5.40（ｔ，1H，Ｊ＝６Hz） ：7.06〜7.97（ｍ，11H，arom） IR_cn ^-1：ν_OH3480 ：ν_C=01745 ：ν_NO ²1550 なお、ここで出発原料として用いた３，４−ジ
（ｐ−トルイルオキシ）ベンズアルデヒドは以下
のようにして製造された。

プロトカテキユアルデヒド1.38ｇ（0.01モル）
をアセトニトリル10mlに懸濁し、トリエチルアミ
ン3.04ｇ（0.03モル）を加え、室温で撹拌下に、
塩化ｐ−トルイル3.08ｇ（0.02モル）を15分間を
要して滴下した後、そのまま、さらに２時間撹拌
する。この溶液にベンゼン20mlおよび10％塩酸20
mlを加え、ベンゼン層を分取し、そのベンゼン層
を水20mlで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥した後、溶媒を留去する。こうして、微
黄色結晶の３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）ベ
ンズアルデヒド3.59ｇ（収率96.1％）が得られ
た。

融点 109〜111℃ IR_cn ^-1：ν_C=0 1730，1690 Mass 70eV ｍ／ｅ：374（M⁺），136，119，91 実施例 ２ ３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−アミ
ノメチルベンジルアルコールの製造 ａ ３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−ニ
トロメチルベンジルアルコール1.45ｇ（0.0033
モル）をジオキサン15mlおよび水５mlに溶か
し、亜鉛末3.27ｇを加え室温で撹拌下に、塩化
アンモニウム5.35を20分間を要して添加した
後、そのまま１時間撹拌する。次いで、不溶物
を過し、水20mlおよびジクロルメタン20mlを
加え、ジクロルメタン層を分取する。水層をジ
クロルメタン20mlで抽出し、両ジクロルメタン
層を合わせ、水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を留去すると、粗製の標記化合物
1.30ｇ（収率97.3％）が得られた。このものを
シユウ酸で処理することにより白色結晶性のシ
ユウ酸塩が得られた。

分解点 225.5℃ 元素分析値 C₂₅H₂₆NO₉ 計算値（％） Ｃ：63.03 Ｈ：5.09 Ｎ：2.83 実測値（％） Ｃ：92.98 Ｈ：5.21 Ｎ：2.77 IR_cn ^-1：ν_C=0 1730，1600 ｂ ３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−ニ
トロメチルベンジルアルコール435mg（0.001モ
ル）をジオキサン５mlに溶かし、ラネーニツケ
ル44mgを加え、水素雰囲気中で室温で、７時間
処理する。ラネーニツケルを過したのち、溶
媒を留去すると、粗製の標記化合物407mgが得
られた。このものをシユウ酸で処理するとシユ
ウ酸塩が得られる（分解点225℃）このものの
諸分析データは上記ａ）で得られたものと一致
した。

実施例 ３ ３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−（三級
ブチルアミノメチル）ベンジルアルコールの製
造 ａ ３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−ア
ミノメチルベンジルアルコール405mg（0.001モ
ル）をピリジン４mlに溶かし、三級ブチルブロ
マイド1.37ｇ（0.01モル）を加え、室温で24時
間撹拌する。次いでこれに、水30mlおよびベン
ゼン20mlを加え、ベンゼン層を分取し、このベ
ンゼン層を３回水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去すると、黄色油状物
350mgが得られた。このものをシリカゲルカラ
ムクロラトグラフイーにより精製した後、メタ
ンスルホン酸で処理し、アセトンより再結晶す
ると、融点178.5〜180℃を示す標記化合物がそ
のメタンスルホン酸塩として175mg（収率31.4
％）得られた。

元素分析値 C₂₉H₃₅NO₈S 計算値（％） Ｃ：62.46 Ｈ：6.33 Ｎ：2.51 実測値（％） Ｃ：62.39 Ｈ：6.41 Ｎ：2.47 NMRδ_CDCl3：1.39（ｓ，9H） ：2.34（ｓ，6H） ：2.80（ｓ，3H） ：3.15（ｍ，2H） ：5.35（ｍ，1H） ：7.05〜7.99（ｍ，11H） IR_cn ^-1：ν_C=01730 ：ν_OH 3340 Mass 70eV ｍ／ｅ：461（M⁺）、443，326，241，
149，136，91，86，57 ｂ ３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−ア
ミノメチルベンジルアルコール405mg（0.001モ
ル）をジメチルホルムアミド５mlに溶かし、−
20℃で撹拌下にｐ−トルエンスルホン酸156mg
（0.001モル）を加え、次いでエーテル10mlにイ
ソブテン560mgを吸収させた溶液を加え、その
まま５時間撹拌する。この溶液に５％カセイソ
ーダ水溶液を加えエーテル層を分取する。この
エーテル層を３回水洗し、飽和食塩水で洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
すると褐色油状物471mgが得られた。このもの
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製した後、メタンスルホン酸で処理し、アセ
トンを用いて結晶化させると、融点177〜179℃
を示す標記化合物が、そのメタンスルホン酸塩
として132mg（収率23.7％）得られた。このも
のの諸分析データ上記ａで得られたものと全て
一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
   −α−アミノメチルベンジルアルコールをＮ−三
   級ブチル化することを特徴とする式 で表わされる３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
   −α−（三級ブチルアミノメチル）ベンジルアル
   コールの製造法。 ２ 式 で表わされるα−ニトロメチルベンジルアルコー
   ル誘導体を還元し、得られた式 で表わされる３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
   −α−アミノメチルベンジルアルコールをＮ−三
   級ブチル化することを特徴とする式 で表わされる３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
   −α−（三級ブチルアミノメチル）ベンジルアル
   コールの製造法。 ３ 式 で表わされる３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
   −ベンズアルデヒドとニトロメタンとを反応させ
   ることにより得られた、式 で表わされるα−ニトロメチルベンジルアルコー
   ル誘導体を還元し、得られた式 で表わされる３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
   −α−アミノメチルベンジルアルコールをＮ−三
   級ブチル化することを特徴とする式 で表わされる３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
   −α−（三級ブチルアミノメチル）ベンジルアル
   コール誘導体の製造法。