JPH0119383B2 - - Google Patents
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- JPH0119383B2 JPH0119383B2 JP59114887A JP11488784A JPH0119383B2 JP H0119383 B2 JPH0119383 B2 JP H0119383B2 JP 59114887 A JP59114887 A JP 59114887A JP 11488784 A JP11488784 A JP 11488784A JP H0119383 B2 JPH0119383 B2 JP H0119383B2
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- JP
- Japan
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- acid
- compound
- yield
- lower alkyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
- C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は新規なベンゾイルプロピオン酸誘導体
に関し、更に詳しくは免疫調節機能を有し、免疫
機能不全による疾患の治療に有効な２―アシルチ
オメチル―３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体に
関する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 従来、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の
治療にはいわゆる免疫抑制剤を用いきたが、一般
にはその抑制作用は主として細胞毒に基づくもの
であるから、その重篤な副作用のために長期連続
投与を必要とする自己免疫疾患の治療薬としては
適当とは言い難かつた。 このため、免疫機能が低下している場合はこれ
を賦活し、異常に亢進している場合はこれを抑制
して免疫機能を正常にする作用を有する、いわゆ
る免疫調節剤を、近年、免疫が関与する疾患の治
療に用いるようになつたが、これもその作用効
果、副作用および毒性などの点で必ずしも満足で
きるものではなかつた。 問題点を解決するための手段 本発明者らは、これらの欠点を解消すべく、鋭
意研究の結果、２―アシルチオメチル―３―ベン
ゾイルプロピオン酸誘導体がすぐれた免疫調節機
能を有し、しかも副作用や毒性が弱いことを見い
出して本発明を完成した。 本発明の目的物は、 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基また
はベンジル基を示し、R2は低級アルキル基また
はフエニル基を示す。また、Ｘは水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
フエノキシ基またはハロゲノフエノキシ基を示
し、Ｙは水素原子または低級アルキル基を示す。〕 で表わされるベンゾイルプロピオン酸誘導体（以
下、化合物と称する。）である。 ここにおいて、Ｘが示すハロゲン原子とはフツ
素、塩素、臭素などであり、R1，R2，Ｘまたは
Ｙが示す低級アルキル基とは炭素数が５以下の、
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。 また、Ｘが示す低級アルコキシ基とは炭素数が
３以下の低級アルコキシ基であり、ハロゲノフエ
ノキシ基とはクロルフエノキシ基、ブロムフエノ
キシ基などである。 化合物は、たとえば次の方法により製造する
ことができる。 すなわち、 (1) 一般式 （式中、ＸおよびＹは前記と同義である。） で表わされるカルボン酸化合物（以下、化合物
と称する。）を有機溶媒（たとえば、メタノ
ール、エタノール、アセトン、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメ
チルスルホキシドなど）に溶解し、 一般式 R2COSH （式中、R2は前記と同義である。） で表わされるチオカルボン酸を当量ないし２当
量加え、0.01〜0.1当量の塩基触媒（たとえば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）の存在下に、−20〜50℃で0.5〜24時間反応
させることにより、カルボン酸タイプの化合物
（式においてR1が水素原子である化合物）
を製造する。 (2) 有機溶媒（たとえば、アセトン、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
ジメチルスルホキシドなど）中、塩基（たとえ
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、ナトリウムアルコシドなど）の
存在下に、前項(1)で得たカルボン酸タイプの化
合物に、式においてR1が示す低級アルキ
ル基またはベンジル基からなる常用のアルキル
化剤またはベンジル化剤（たとえば、ハロゲン
化アルキル、硫酸ジアルキルなど、またはハロ
ゲン化ベンジルなど）を作用させることによ
り、エステルタイプの化合物（式において
R1が低級アルキル基またはベンジル基である
化合物）を製造することができる。 出発化合物である化合物は、たとえばR.E.
Lutzらの方法〔Journal of American Chemical
Society第75巻、第5039ページ（1953年）〕または
それに準じた方法により、 一般式 （式中、ＸおよびＹは前記と同義である。）で
表わされるベンゼン誘導体（以下、化合物と称
する。）と無水イタコン酸とをフリーデル・クラ
フツ反応させて製造することができる。 作 用 以下、試験例を挙げて化合物の作用を説明す
る。 試験例 １ 〔スプラグ・ダウレイ系ラツトのアジユバント
関節炎（慢性リウマチ病態モデル）に対する作
用〕 ８週齢の雌性スプラグ・ダウレイ系ラツト（体
重160〜190ｇ）10匹を一群として試験に供した。 0.6mlの結核死菌体（ウシ型）を流動パラフイ
ンに懸濁した液を各群のラツトの尾部の皮内注射
して感作した。各種の化合物を５％アラビヤゴ
ム溶液に懸濁し、これを量を変えてそれぞれ別個
の群のラツトに感作日より１日１回経口投与し
た。 薬物投与群および対照群（薬物無投与群）のラ
ツトについて以後経時的に後肢の浮腫の容積を測
定し、化合物の腫腸抑制作用を調べた。 感作後21日目における結果を第１表に示す。
に関し、更に詳しくは免疫調節機能を有し、免疫
機能不全による疾患の治療に有効な２―アシルチ
オメチル―３―ベンゾイルプロピオン酸誘導体に
関する。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 従来、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の
治療にはいわゆる免疫抑制剤を用いきたが、一般
にはその抑制作用は主として細胞毒に基づくもの
であるから、その重篤な副作用のために長期連続
投与を必要とする自己免疫疾患の治療薬としては
適当とは言い難かつた。 このため、免疫機能が低下している場合はこれ
を賦活し、異常に亢進している場合はこれを抑制
して免疫機能を正常にする作用を有する、いわゆ
る免疫調節剤を、近年、免疫が関与する疾患の治
療に用いるようになつたが、これもその作用効
果、副作用および毒性などの点で必ずしも満足で
きるものではなかつた。 問題点を解決するための手段 本発明者らは、これらの欠点を解消すべく、鋭
意研究の結果、２―アシルチオメチル―３―ベン
ゾイルプロピオン酸誘導体がすぐれた免疫調節機
能を有し、しかも副作用や毒性が弱いことを見い
出して本発明を完成した。 本発明の目的物は、 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基また
はベンジル基を示し、R2は低級アルキル基また
はフエニル基を示す。また、Ｘは水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
フエノキシ基またはハロゲノフエノキシ基を示
し、Ｙは水素原子または低級アルキル基を示す。〕 で表わされるベンゾイルプロピオン酸誘導体（以
下、化合物と称する。）である。 ここにおいて、Ｘが示すハロゲン原子とはフツ
素、塩素、臭素などであり、R1，R2，Ｘまたは
Ｙが示す低級アルキル基とは炭素数が５以下の、
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。 また、Ｘが示す低級アルコキシ基とは炭素数が
３以下の低級アルコキシ基であり、ハロゲノフエ
ノキシ基とはクロルフエノキシ基、ブロムフエノ
キシ基などである。 化合物は、たとえば次の方法により製造する
ことができる。 すなわち、 (1) 一般式 （式中、ＸおよびＹは前記と同義である。） で表わされるカルボン酸化合物（以下、化合物
と称する。）を有機溶媒（たとえば、メタノ
ール、エタノール、アセトン、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメ
チルスルホキシドなど）に溶解し、 一般式 R2COSH （式中、R2は前記と同義である。） で表わされるチオカルボン酸を当量ないし２当
量加え、0.01〜0.1当量の塩基触媒（たとえば、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）の存在下に、−20〜50℃で0.5〜24時間反応
させることにより、カルボン酸タイプの化合物
（式においてR1が水素原子である化合物）
を製造する。 (2) 有機溶媒（たとえば、アセトン、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
ジメチルスルホキシドなど）中、塩基（たとえ
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、ナトリウムアルコシドなど）の
存在下に、前項(1)で得たカルボン酸タイプの化
合物に、式においてR1が示す低級アルキ
ル基またはベンジル基からなる常用のアルキル
化剤またはベンジル化剤（たとえば、ハロゲン
化アルキル、硫酸ジアルキルなど、またはハロ
ゲン化ベンジルなど）を作用させることによ
り、エステルタイプの化合物（式において
R1が低級アルキル基またはベンジル基である
化合物）を製造することができる。 出発化合物である化合物は、たとえばR.E.
Lutzらの方法〔Journal of American Chemical
Society第75巻、第5039ページ（1953年）〕または
それに準じた方法により、 一般式 （式中、ＸおよびＹは前記と同義である。）で
表わされるベンゼン誘導体（以下、化合物と称
する。）と無水イタコン酸とをフリーデル・クラ
フツ反応させて製造することができる。 作 用 以下、試験例を挙げて化合物の作用を説明す
る。 試験例 １ 〔スプラグ・ダウレイ系ラツトのアジユバント
関節炎（慢性リウマチ病態モデル）に対する作
用〕 ８週齢の雌性スプラグ・ダウレイ系ラツト（体
重160〜190ｇ）10匹を一群として試験に供した。 0.6mlの結核死菌体（ウシ型）を流動パラフイ
ンに懸濁した液を各群のラツトの尾部の皮内注射
して感作した。各種の化合物を５％アラビヤゴ
ム溶液に懸濁し、これを量を変えてそれぞれ別個
の群のラツトに感作日より１日１回経口投与し
た。 薬物投与群および対照群（薬物無投与群）のラ
ツトについて以後経時的に後肢の浮腫の容積を測
定し、化合物の腫腸抑制作用を調べた。 感作後21日目における結果を第１表に示す。
９週齢の雌性ルイス系ラツト（体重180〜190
ｇ）10匹を一群とし、試験に供した。 0.6mgの結核死菌体（ウシ型）を流動パラフイ
ンに懸濁した液を各群のラツトの尾部に皮内注射
して感作した。各種の化合物を５％アラビヤゴ
ム溶液に懸濁し、これを化合物として100mg／
Kg、感作日より１日１回、それぞれ別個の群に経
口投与した。 比較薬物としてＤ―ペニシラミンを用い、これ
を水に溶解し、化合物の場合と同様に別個の群
に経口投与した。 薬物投与群および対照群（薬物無投与群）のラ
ツトについて以後経時的に後肢の浮腫の容積を測
定し、薬物の腫腸促進作用を調べた。 感作後21日目における結果を第２表に示す。
ｇ）10匹を一群とし、試験に供した。 0.6mgの結核死菌体（ウシ型）を流動パラフイ
ンに懸濁した液を各群のラツトの尾部に皮内注射
して感作した。各種の化合物を５％アラビヤゴ
ム溶液に懸濁し、これを化合物として100mg／
Kg、感作日より１日１回、それぞれ別個の群に経
口投与した。 比較薬物としてＤ―ペニシラミンを用い、これ
を水に溶解し、化合物の場合と同様に別個の群
に経口投与した。 薬物投与群および対照群（薬物無投与群）のラ
ツトについて以後経時的に後肢の浮腫の容積を測
定し、薬物の腫腸促進作用を調べた。 感作後21日目における結果を第２表に示す。
８〜12週齢のBal ｂ／ｃ系雌性マウス（体重
20〜24ｇ）８匹を一群として、試験に供した。 抗原として羊赤血球１×108個を各群のマウス
の右足蹠に皮下注射して感作した。 各種の化合物を0.5％アラビヤゴム−生理食
塩液に懸濁し、これを量を変えて、感作の２時間
後にそれぞれ別個の群のマウスに腹腔内投与し
た。 感作後４日目に羊赤血球１×108個の各群のマ
ウスの左足蹠に皮下注射し、Lagrangeらの方法
（Journal of Experimental Medicine第139巻、
第528ページ、1974年）により浮腫足の厚みの増
加を測定し、遅延型足蹠反応に対する抑制作用を
調べた。 その結果を第３表に示す。
20〜24ｇ）８匹を一群として、試験に供した。 抗原として羊赤血球１×108個を各群のマウス
の右足蹠に皮下注射して感作した。 各種の化合物を0.5％アラビヤゴム−生理食
塩液に懸濁し、これを量を変えて、感作の２時間
後にそれぞれ別個の群のマウスに腹腔内投与し
た。 感作後４日目に羊赤血球１×108個の各群のマ
ウスの左足蹠に皮下注射し、Lagrangeらの方法
（Journal of Experimental Medicine第139巻、
第528ページ、1974年）により浮腫足の厚みの増
加を測定し、遅延型足蹠反応に対する抑制作用を
調べた。 その結果を第３表に示す。
RPMI―1640（GIBCO社製）に化合物のみを
加えたＡ培地並びにRPMI―1640に幼若化剤（リ
ポポリサツカライド0.2μｇ／ml）および化合物
を加えたＢ培地を調製した。 ８〜12週齢の雌性BDF1マウス（体重20〜22
ｇ）の脾臓リンパ球２×105個をそれぞれ別個の
培地で、５％炭酸ガス培養器を用いて37℃で48時
間培養した後、各培地に0.25μCiの3H―チミジン
を添加して更に22時間培養した。培養終了後リン
パ球を採取し、その放射能を測定して、リンパ球
への3H―チミジンへの取込量より幼若化の程度
を調べた。 その結果を対照培地（化合物を加えない培
地）におけるリンパ球への3H―チミジンの取込
み量に対する百分率で表わし、第４表に示す。
加えたＡ培地並びにRPMI―1640に幼若化剤（リ
ポポリサツカライド0.2μｇ／ml）および化合物
を加えたＢ培地を調製した。 ８〜12週齢の雌性BDF1マウス（体重20〜22
ｇ）の脾臓リンパ球２×105個をそれぞれ別個の
培地で、５％炭酸ガス培養器を用いて37℃で48時
間培養した後、各培地に0.25μCiの3H―チミジン
を添加して更に22時間培養した。培養終了後リン
パ球を採取し、その放射能を測定して、リンパ球
への3H―チミジンへの取込量より幼若化の程度
を調べた。 その結果を対照培地（化合物を加えない培
地）におけるリンパ球への3H―チミジンの取込
み量に対する百分率で表わし、第４表に示す。
【表】
以上の結果より、化合物はリポポリサツカラ
イドによるマウスの脾臓リンパ球の幼若化を促進
し、免疫調節能賦活作用を有することが認められ
る。 試験例 ５ （急性毒性試験） ７週齢のウイスター系雄性ラツト（体重149〜
160ｇ）７匹を一群とし、試験に供した。 後記実施例１で得た化合物を５％アラビヤゴ
ム溶液に懸濁した液を前記ラツトに経口投与し、
投与後７日間の経過を観察してそのLD50値を求
めた。このLD50値は1200mg／Kg以上であつた。 以下、参考例および実施例を挙げて本発明を具
体的に説明する。 参考例 １ トルエン35.0ｇと無水イタコン酸22.4ｇを塩化
メチレン150mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらこ
れに無水塩化アルミニウム50.0ｇを徐々に加えた
後、室温で５時間撹拌して反応させた。反応終了
後反応液を減圧濃縮し、濃塩酸40mlと氷500ｇの
混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この抽
出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をヘキサン―酢酸エチルから再結
晶して３―（４―メチルベンゾイル）―２―メチ
レンプロピオン酸（前記式において、Ｘ＝
CH3，Ｙ＝Ｈの化合物）21.6ｇ（収率53％）を得
た。 m.p. 137〜138℃ 参考例 ２ それぞれ対応する化合物を用い、参考例１に
準じて、前記式においてＸ＝（CH3）2CH，Ｙ＝
Ｈ（m.p.144〜146℃、収率51％）；Ｘ＝CH3O，Ｙ
＝Ｈ（m.p.138〜140℃、収率44％）；Ｘ＝ｐ−
ClC6H4O，Ｙ＝Ｈ（m.p.144〜145℃、収率44
％）；Ｘ＝CH3，Ｙ＝２−CH3（m.p.108.5〜109.5
℃、収率12％）；Ｘ＝CH3，Ｙ＝３−CH3（m.
p.144〜146℃、収率33％）の化合物を得た。 実施例 １ ３―ベンゾイル―２―メチレンプロピオン酸
19.0ｇをジメチルホルムアミド30mlに溶解し、こ
れにチオ酢酸8.0mlを加えて室温で撹拌しながら
30％炭酸カリウム水溶液2.5mlを30分間で滴下し、
更に室温で30分間撹拌して反応させた。反応終了
後、反応液に氷水を加え、希塩酸で中和した後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して硫酸マ
グネシウム乾燥後、酢酸エチルを減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ―200、和光純薬工業(株)製；展開溶
媒：ヘキサン―クロロホルム）で精製した後、ヘ
キサン―酢酸エチルから再結晶して、２―アセチ
ルチオメチル―３―ベンゾイルプロピオン酸の結
晶24.5ｇ（収率92％）を得た。 m.p.100〜101℃ 元素分析値 C13H14O4Sとして 計算値（％）：Ｃ 58.63，Ｈ 5.30 実測値（％）：Ｃ 58.67，Ｈ 5.31 実施例 ２〜11 それぞれ対応する化合物を用い、実施例１に
準じて以下の化合物を合成した。
イドによるマウスの脾臓リンパ球の幼若化を促進
し、免疫調節能賦活作用を有することが認められ
る。 試験例 ５ （急性毒性試験） ７週齢のウイスター系雄性ラツト（体重149〜
160ｇ）７匹を一群とし、試験に供した。 後記実施例１で得た化合物を５％アラビヤゴ
ム溶液に懸濁した液を前記ラツトに経口投与し、
投与後７日間の経過を観察してそのLD50値を求
めた。このLD50値は1200mg／Kg以上であつた。 以下、参考例および実施例を挙げて本発明を具
体的に説明する。 参考例 １ トルエン35.0ｇと無水イタコン酸22.4ｇを塩化
メチレン150mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらこ
れに無水塩化アルミニウム50.0ｇを徐々に加えた
後、室温で５時間撹拌して反応させた。反応終了
後反応液を減圧濃縮し、濃塩酸40mlと氷500ｇの
混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。この抽
出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をヘキサン―酢酸エチルから再結
晶して３―（４―メチルベンゾイル）―２―メチ
レンプロピオン酸（前記式において、Ｘ＝
CH3，Ｙ＝Ｈの化合物）21.6ｇ（収率53％）を得
た。 m.p. 137〜138℃ 参考例 ２ それぞれ対応する化合物を用い、参考例１に
準じて、前記式においてＸ＝（CH3）2CH，Ｙ＝
Ｈ（m.p.144〜146℃、収率51％）；Ｘ＝CH3O，Ｙ
＝Ｈ（m.p.138〜140℃、収率44％）；Ｘ＝ｐ−
ClC6H4O，Ｙ＝Ｈ（m.p.144〜145℃、収率44
％）；Ｘ＝CH3，Ｙ＝２−CH3（m.p.108.5〜109.5
℃、収率12％）；Ｘ＝CH3，Ｙ＝３−CH3（m.
p.144〜146℃、収率33％）の化合物を得た。 実施例 １ ３―ベンゾイル―２―メチレンプロピオン酸
19.0ｇをジメチルホルムアミド30mlに溶解し、こ
れにチオ酢酸8.0mlを加えて室温で撹拌しながら
30％炭酸カリウム水溶液2.5mlを30分間で滴下し、
更に室温で30分間撹拌して反応させた。反応終了
後、反応液に氷水を加え、希塩酸で中和した後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して硫酸マ
グネシウム乾燥後、酢酸エチルを減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ワコーゲルＣ―200、和光純薬工業(株)製；展開溶
媒：ヘキサン―クロロホルム）で精製した後、ヘ
キサン―酢酸エチルから再結晶して、２―アセチ
ルチオメチル―３―ベンゾイルプロピオン酸の結
晶24.5ｇ（収率92％）を得た。 m.p.100〜101℃ 元素分析値 C13H14O4Sとして 計算値（％）：Ｃ 58.63，Ｈ 5.30 実測値（％）：Ｃ 58.67，Ｈ 5.31 実施例 ２〜11 それぞれ対応する化合物を用い、実施例１に
準じて以下の化合物を合成した。
【表】
実施例 12
実施例１において、チオ酢酸8.0mlの代りにチ
オプロピオン酸10mlを用いて同様に処理し、３―
ベンゾイル―２―プロピオニルチオメチルプロピ
オン酸の結晶19.0ｇ（収率68％）を得た。 m.p.76〜78℃ 元素分析値 C14H16O4Sとして 計算値（％）：Ｃ 59.98，Ｈ 5.75 実測値（％）：Ｃ 60.21，Ｈ 5.69 実施例 13 実施例１において、チオ酢酸8.0mlの代りにチ
オ安息香酸16.5ｇを用いて同様に処理し、３―ベ
ンゾイル―２―ベンゾイルチオメチルプロピオン
酸の結晶11.2ｇ（収率34％）を得た。 m.p.110〜111℃ 元素分析値 C18H16O4Sとして 計算値（％）：Ｃ 65.84，Ｈ 4.91 実測値（％）：Ｃ 66.12，Ｈ 5.07 実施例 14 実施例１において、３―ベンゾイル―２―メチ
レンプロピオン酸19.0ｇの代りに３―（４―ブロ
ムベンゾイル）―２―メチレンプロピオン酸26.9
ｇ、チオ酢酸8.0mlの代りにチオプロピオン酸10
mlを用いて同様に処理し、３―（４―ブロムベン
ゾイル）―２―プロピオニルチオメチルプロピオ
ン酸の結晶25.5ｇ（収率71％）を得た。 m.p.122.5〜123℃ 元素分析値 C14H15BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 46.81，Ｈ 4.21 実測値（％）：Ｃ 46.77，Ｈ 4.37 実施例 15 実施例14において、チオプロピオン酸10mlの代
りにチオ安息香酸16.5ｇを用いて同様に処理し、
３―（４―ブロムベンゾイル）―２―ベンゾイル
チオメチルプロピオン酸の結晶14.7ｇ（収率36
％）を得た。 m.p.133〜135℃ 元素分析値 C18H15BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 53.08，Ｈ 3.71 実測値（％）：Ｃ 53.11，Ｈ 3.87 実施例 16 ２―アセチルチオメチル―３―ベンゾイルプロ
ピオン酸26.6ｇをジメチルホルムアミド200mlに
溶解し、硫酸ジエチル15.6ｇおよび炭酸カリウム
14.0ｇを加えて室温で３時間撹拌して反応させ
た。 反応終了後、反応液に氷水を加え、エーテルで
抽出した。有機層を水洗して硫酸マグネシウムで
乾燥後、エーテルを減圧下に留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ
―200、和光純薬工業(株)製；展開溶媒：ヘキサン
―エーテル）で精製し、無色油状の２―アセチル
チオメチル―３―ベンゾイルプロピオン酸エチル
エステル22.1ｇ（収率75％）を得た。 NMR（CDCl3）、ppm 1.27（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.36（3H，ｓ）、
3.12〜3.60（5H，ｍ）、4.19（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
7.52（3H，ｍ）、7.98（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 元素分析値 C15H18O4Sとして 計算値（％）：Ｃ 61.20，Ｈ 6.16 実測値（％）：Ｃ 61.10，Ｈ 6.13 実施例 17 実施例16において、２―アセチルチオメチル―
３―ベンゾイルプロピオン酸26.6ｇの代りに２―
アセチルチオメチル―３―（４―ブロムベンゾイ
ル）プロピオン酸34.5ｇ、硫酸ジエチル15.6ｇの
代りに硫酸ジメチル12.8ｇを用い、同様に処理し
て無色油状の２―アセチルチオメチル―３―（４
―ブロムベンゾイル）プロピオン酸メチルエステ
ル34.8ｇ（収率97％）を得た。 NMR（CDCl3）、ppm 2.33（3H，Ｓ）、3.07〜3.56（5H，ｍ）、3.71
（3H，ｓ）、7.62（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.82（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） 元素分析値 C14H15BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 46.81，Ｈ 4.21 実測値（％）：Ｃ 46.53，Ｈ 4.16 実施例 18 実施例17において、硫酸ジメチル12.8ｇの代り
に硫酸ジエチル15.6ｇを用いて同様に処理し、無
色油状の２―アセチルチオメチル―３―（４―ブ
ロムベンゾイル）プロピオン酸エチルエステル
27.2ｇ（収率73％）を得た。 NMR（CDCl3）、ppm 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.35（3H，ｓ）、
3.06〜3.54（5H，ｍ）、4.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
7.62（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.83（2H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） 元素分析値 C15H17BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 48.27，Ｈ 4.59 実測値（％）：Ｃ 48.43，Ｈ 4.63 実施例 19 実施例17において、硫酸ジメチル12.8ｇの代り
に２―ヨードプロパン34.0ｇを用いて同様に処理
し、無色油状の２―アセチルチオメチル―３―
（４―ブロムベンゾイル）プロピオン酸イソプロ
ピルエステル30.2ｇ（収率78％）を得た。 NMR（CDCl3）、ppm 1.25（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、127（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）、2.34（3H，ｓ）、3.04〜3.54（5H，ｍ）、
5.03（1H，heptet，Ｊ＝７Hz）、7.63（2H，ｄ，Ｊ
＝８Hz）、7.84（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 元素分析値 C16H19BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 49.62，Ｈ 4.94 実測値（％）：Ｃ 49.65，Ｈ 4.94 実施例 20 実施例17において、硫酸ジメチル12.8ｇの代り
にベンジルブロミド20.5ｇを用いて同様に処理
し、２―アセチルチオメチル―３―（４―ブロム
ベンゾイル）プロピオン酸ベンジルエステル37.0
ｇ（収率85％）を得た。 m.p.79〜80℃
〔ヘキサン―エーテルからの再結晶物〕 元素分析値 C20H19BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 55.18，Ｈ 4.40 実測値（％）：Ｃ 55.19，Ｈ 4.58 発明の効果 本発明の目的物である化合物はすぐれた免疫
調節機能を有し、副作用や毒性も少ないので、免
疫機能不全による疾患、たとえば関節リウマチ、
自己免疫疾患、癌、細菌感染症、喘息などの治療
剤として有用である。
オプロピオン酸10mlを用いて同様に処理し、３―
ベンゾイル―２―プロピオニルチオメチルプロピ
オン酸の結晶19.0ｇ（収率68％）を得た。 m.p.76〜78℃ 元素分析値 C14H16O4Sとして 計算値（％）：Ｃ 59.98，Ｈ 5.75 実測値（％）：Ｃ 60.21，Ｈ 5.69 実施例 13 実施例１において、チオ酢酸8.0mlの代りにチ
オ安息香酸16.5ｇを用いて同様に処理し、３―ベ
ンゾイル―２―ベンゾイルチオメチルプロピオン
酸の結晶11.2ｇ（収率34％）を得た。 m.p.110〜111℃ 元素分析値 C18H16O4Sとして 計算値（％）：Ｃ 65.84，Ｈ 4.91 実測値（％）：Ｃ 66.12，Ｈ 5.07 実施例 14 実施例１において、３―ベンゾイル―２―メチ
レンプロピオン酸19.0ｇの代りに３―（４―ブロ
ムベンゾイル）―２―メチレンプロピオン酸26.9
ｇ、チオ酢酸8.0mlの代りにチオプロピオン酸10
mlを用いて同様に処理し、３―（４―ブロムベン
ゾイル）―２―プロピオニルチオメチルプロピオ
ン酸の結晶25.5ｇ（収率71％）を得た。 m.p.122.5〜123℃ 元素分析値 C14H15BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 46.81，Ｈ 4.21 実測値（％）：Ｃ 46.77，Ｈ 4.37 実施例 15 実施例14において、チオプロピオン酸10mlの代
りにチオ安息香酸16.5ｇを用いて同様に処理し、
３―（４―ブロムベンゾイル）―２―ベンゾイル
チオメチルプロピオン酸の結晶14.7ｇ（収率36
％）を得た。 m.p.133〜135℃ 元素分析値 C18H15BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 53.08，Ｈ 3.71 実測値（％）：Ｃ 53.11，Ｈ 3.87 実施例 16 ２―アセチルチオメチル―３―ベンゾイルプロ
ピオン酸26.6ｇをジメチルホルムアミド200mlに
溶解し、硫酸ジエチル15.6ｇおよび炭酸カリウム
14.0ｇを加えて室温で３時間撹拌して反応させ
た。 反応終了後、反応液に氷水を加え、エーテルで
抽出した。有機層を水洗して硫酸マグネシウムで
乾燥後、エーテルを減圧下に留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ
―200、和光純薬工業(株)製；展開溶媒：ヘキサン
―エーテル）で精製し、無色油状の２―アセチル
チオメチル―３―ベンゾイルプロピオン酸エチル
エステル22.1ｇ（収率75％）を得た。 NMR（CDCl3）、ppm 1.27（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.36（3H，ｓ）、
3.12〜3.60（5H，ｍ）、4.19（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
7.52（3H，ｍ）、7.98（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 元素分析値 C15H18O4Sとして 計算値（％）：Ｃ 61.20，Ｈ 6.16 実測値（％）：Ｃ 61.10，Ｈ 6.13 実施例 17 実施例16において、２―アセチルチオメチル―
３―ベンゾイルプロピオン酸26.6ｇの代りに２―
アセチルチオメチル―３―（４―ブロムベンゾイ
ル）プロピオン酸34.5ｇ、硫酸ジエチル15.6ｇの
代りに硫酸ジメチル12.8ｇを用い、同様に処理し
て無色油状の２―アセチルチオメチル―３―（４
―ブロムベンゾイル）プロピオン酸メチルエステ
ル34.8ｇ（収率97％）を得た。 NMR（CDCl3）、ppm 2.33（3H，Ｓ）、3.07〜3.56（5H，ｍ）、3.71
（3H，ｓ）、7.62（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.82（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） 元素分析値 C14H15BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 46.81，Ｈ 4.21 実測値（％）：Ｃ 46.53，Ｈ 4.16 実施例 18 実施例17において、硫酸ジメチル12.8ｇの代り
に硫酸ジエチル15.6ｇを用いて同様に処理し、無
色油状の２―アセチルチオメチル―３―（４―ブ
ロムベンゾイル）プロピオン酸エチルエステル
27.2ｇ（収率73％）を得た。 NMR（CDCl3）、ppm 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.35（3H，ｓ）、
3.06〜3.54（5H，ｍ）、4.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
7.62（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.83（2H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） 元素分析値 C15H17BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 48.27，Ｈ 4.59 実測値（％）：Ｃ 48.43，Ｈ 4.63 実施例 19 実施例17において、硫酸ジメチル12.8ｇの代り
に２―ヨードプロパン34.0ｇを用いて同様に処理
し、無色油状の２―アセチルチオメチル―３―
（４―ブロムベンゾイル）プロピオン酸イソプロ
ピルエステル30.2ｇ（収率78％）を得た。 NMR（CDCl3）、ppm 1.25（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、127（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）、2.34（3H，ｓ）、3.04〜3.54（5H，ｍ）、
5.03（1H，heptet，Ｊ＝７Hz）、7.63（2H，ｄ，Ｊ
＝８Hz）、7.84（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 元素分析値 C16H19BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 49.62，Ｈ 4.94 実測値（％）：Ｃ 49.65，Ｈ 4.94 実施例 20 実施例17において、硫酸ジメチル12.8ｇの代り
にベンジルブロミド20.5ｇを用いて同様に処理
し、２―アセチルチオメチル―３―（４―ブロム
ベンゾイル）プロピオン酸ベンジルエステル37.0
ｇ（収率85％）を得た。 m.p.79〜80℃
〔ヘキサン―エーテルからの再結晶物〕 元素分析値 C20H19BrO4Sとして 計算値（％）：Ｃ 55.18，Ｈ 4.40 実測値（％）：Ｃ 55.19，Ｈ 4.58 発明の効果 本発明の目的物である化合物はすぐれた免疫
調節機能を有し、副作用や毒性も少ないので、免
疫機能不全による疾患、たとえば関節リウマチ、
自己免疫疾患、癌、細菌感染症、喘息などの治療
剤として有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基また
はベンジル基を示し、R2は低級アルキル基また
はフエニル基を示す。また、Ｘは水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
フエノキシ基またはハロゲノフエノキシ基を示
し、Ｙは水素原子または低級アルキル基を示す。〕 で表わされるベンゾイルプロピオン酸誘導体。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59114887A JPS60258160A (ja) | 1984-06-05 | 1984-06-05 | ベンゾイルプロピオン酸誘導体 |
| ZA854126A ZA854126B (en) | 1984-06-05 | 1985-05-30 | Benzoylpropionic acid derivatives |
| KR1019850003772A KR910006634B1 (ko) | 1984-06-05 | 1985-05-30 | 벤조일프로피온산 유도체류의 제조방법 |
| AT0166085A AT389508B (de) | 1984-06-05 | 1985-05-31 | Verfahren zur herstellung von neuen 2-acetylthiomethyl-3-benzoylpropionsaeurederivat n |
| DE8585106893T DE3564806D1 (en) | 1984-06-05 | 1985-06-04 | Benzoylpropionic acid derivatives, their use and pharmaceutical compositions |
| EP85106893A EP0164101B1 (en) | 1984-06-05 | 1985-06-04 | Benzoylpropionic acid derivatives, their use and pharmaceutical compositions |
| US06/741,127 US4600540A (en) | 1984-06-05 | 1985-06-04 | Benzoylpropionic acid derivatives |
| CA000483104A CA1240696A (en) | 1984-06-05 | 1985-06-04 | Method for preparing benzoylpropionic acid derivatives |
| ES543884A ES8603818A1 (es) | 1984-06-05 | 1985-06-04 | Un metodo para preparar un derivado de acido benzoilpropio- nico |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59114887A JPS60258160A (ja) | 1984-06-05 | 1984-06-05 | ベンゾイルプロピオン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60258160A JPS60258160A (ja) | 1985-12-20 |
| JPH0119383B2 true JPH0119383B2 (ja) | 1989-04-11 |
Family
ID=14649144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59114887A Granted JPS60258160A (ja) | 1984-06-05 | 1984-06-05 | ベンゾイルプロピオン酸誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600540A (ja) |
| EP (1) | EP0164101B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60258160A (ja) |
| KR (1) | KR910006634B1 (ja) |
| AT (1) | AT389508B (ja) |
| CA (1) | CA1240696A (ja) |
| DE (1) | DE3564806D1 (ja) |
| ES (1) | ES8603818A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA854126B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102314436B1 (ko) | 2021-01-27 | 2021-10-19 | (주)국전약품 | 나파모스타트 메실산염 및 그의 중간체의 제조방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598854A (en) * | 1968-10-31 | 1971-08-10 | Geigy Chem Corp | Alkylhydroxyphenylthioloalkanoates |
| US3821268A (en) * | 1970-05-05 | 1974-06-28 | Rorer Inc William H | Alpha-acylthio biphenylylacetic acids |
| JPS58150563A (ja) * | 1982-03-04 | 1983-09-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体 |
| JPS6054356A (ja) * | 1983-09-03 | 1985-03-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ３−ベンゾイル−２−メルカプトプロピオン酸誘導体 |
-
1984
- 1984-06-05 JP JP59114887A patent/JPS60258160A/ja active Granted
-
1985
- 1985-05-30 ZA ZA854126A patent/ZA854126B/xx unknown
- 1985-05-30 KR KR1019850003772A patent/KR910006634B1/ko not_active Expired
- 1985-05-31 AT AT0166085A patent/AT389508B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 US US06/741,127 patent/US4600540A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-04 CA CA000483104A patent/CA1240696A/en not_active Expired
- 1985-06-04 DE DE8585106893T patent/DE3564806D1/de not_active Expired
- 1985-06-04 EP EP85106893A patent/EP0164101B1/en not_active Expired
- 1985-06-04 ES ES543884A patent/ES8603818A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4600540A (en) | 1986-07-15 |
| KR860000254A (ko) | 1986-01-27 |
| EP0164101A3 (en) | 1986-04-09 |
| EP0164101B1 (en) | 1988-09-07 |
| JPS60258160A (ja) | 1985-12-20 |
| KR910006634B1 (ko) | 1991-08-29 |
| ES543884A0 (es) | 1986-01-01 |
| ATA166085A (de) | 1989-05-15 |
| EP0164101A2 (en) | 1985-12-11 |
| AT389508B (de) | 1989-12-27 |
| CA1240696A (en) | 1988-08-16 |
| DE3564806D1 (en) | 1988-10-13 |
| ES8603818A1 (es) | 1986-01-01 |
| ZA854126B (en) | 1986-01-29 |
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|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |