JPH01199914A - 妊娠毒血症の予防または治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は妊娠毒血症の予防または治療用組成物、更に詳
しくは、妊婦に対して毒血症の前または毒血中に投与す
ることにより、妊娠毒血症を予防または治療することが
できる組成物およびその製造法に関する。

子側前症および妊娠誘発高血圧症により、胎盤および血
小板によるＴｘＡ２の生成が増大し、またＴｘＡ２はあ
る妊娠合併症のピボット中間物質（ｐｉｖｏｔａｌ　ｍ
ｅｄｉａｔｏｒ　）となる。

本発明は、トロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗剤を有
効成分とする妊娠毒血症の予防または治療用組成物を提
供するものであり、かかる組成物の投与により、哺乳動
物の妊娠中の毒血症を予防したりあるいは治療すること
ができる。ここで、治療に有効量のトロンボキサンＡ２
　　レセプタ拮抗剤の全身投与、たとえば経口投与ある
いは非経口投与により、たとえばキース・Ｊ、Ｃ，ジュ
ニアらの「Ａｍ、Ｊ、０ｂｓｔｅｔ、　Ｇｙｎｅｃｏｌ
、、１５７　、＆Ｉ　Ｊ　（１９９〜２０３頁、１９８
７年）に記載の、妊娠誘発高血圧症に関するヒツジモデ
ルに示されるように、妊娠中のトロンボキサンの悪影響
を緩和する。

本明細書において、「毒血症」とは、子廁前症、予病症
、子疵前性（子刹性、子側誘発性）毒血症または妊娠高
血圧症を包含する。

「トロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗剤」とは、いわ
ゆるトロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗剤、トロンボ
キサンＡ２拮抗剤、トロンボキサンＡ２／プロスタグラ
ンジンエンドパーオキシド拮抗剤、↑Ｐ−レセプタ拮抗
剤、またはトロンボキサン拮抗剤（但し、単独でトロン
ボキサン合成の抑制剤となるものに限る）と称せられる
化合物を包含する。

本発明で使用するトロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗
剤としては、スニトマンらのＵ、Ｓ、特許第４５３７９
８１号に記載の７−オキサビシクロへ一！’）ンおよび
７−オキサビシクロヘプテン化合物、特許〔１Ｓ−［１
α、２β（５Ｚ）　、　３β（１Ｅ、３Ｒ，４Ｓ）、４
α〕〕−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フエニル−
１−ペンテニル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１３
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸、ナカネらのＵ、
Ｓ、特許第４４１６８９６号に記載の７−オキサビシク
ロヘプタン置換アミノ・プロスタグランジン類縁体、特
にＥＬＳ−［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α〕〕−７
−［３−［（２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒド
ラジノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸、ナカネらのＵ、
Ｓ、特許第４６６３３３６号に記載の７−オキサビシク
ロヘプタン置換ジアミド・プロスタグランジン類縁体、
特に［ｌ５−４１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］〕−
７−（５−［（（（（＋−オキソヘプチル〕アミノ）ア
セチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２．
２．１〕ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸およびそ
の対応テトラゾールおよび〔１Ｓ−〔１α、２β（Ｚ）
、３β、４α〕〕−７−［３−（：［（［（４−〔〔〔
〔（４−シクロヘキシル−１−オキツブチル）アミノコ
アセチル）アミノコメチル）−７−オキサビシクロ［２
，２，１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸、ウィ
ッチらのＵ、Ｓ、特許第４２５８０５８号に記載のフェ
ノキシアルキルカルボン酸、４１：４−（２−（ベンゼ
ンスルファミド〕エチル〕フェノキシ酢酸、ボエリンガ
ー・マンヘイム社の８Ｍ１３１７７、ウィッチらのＵ、
Ｓ、特許第４４４３４７７号に記載のスルホンアミドフ
ェニルカルボンＬ特に４−［２−（４−クロロベンゼン
スルホンアミド〕エチル〕フェニル酢酸、ホエリンガー
・マンヘイム社の８Ｍ１３５０５、Ｕ。

Ｓ、特許出願第０６７１９９号（１９８７年６月２９日
出願）に記載のアリールチオアルキルフエニルカルボン
酸、特に４−（３−（（４１０ロフエニル）スルホニル
）プロピル）ベンゼン酢酸カ挙げられる。

他の適当なトロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗剤とし
ては、これらに限定されないが、たとえば（Ｅ）−５−
（［［（ピリジニル）［３−（）リフルオロメチル）フ
ェニル〕メチレン〕アミノ］オキシ〕ペンタン酸（ジャ
ンセン・リサーチ・ラボラトリーズ社のＲ６８０７０）
、３−［１−（４−クロロフェニルメチル）−５−フル
オロ−３−メチルインドール−２−イル］−２．２−ジ
メチルプロパン酸（メルク−７０スト社のＬ−６５５２
４０、Ｅｕｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１３５
　（２）、　１９３頁、１９８７年３月１７日）、５　
（Ｚ）−７−（（２゜４．５−シス）−４−（２−ヒド
ロ牛ジフェニル）−２−トリフルオロメチル−１，３−
ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸（ＩＣ１１８５２８
２、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　　９０　
（増補版）、２２８頁、Ａｂｓ、１９８７年３月）、５
（Ｚ）−７−［２，２−ジメチル−４−フエニル−１，
３−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘプテン酸（ＩＣＩ
　１５９９９５、Ｂｒｉ’ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　　８６　（増補版）、８０８頁、アブストラク
ト、１９８５年１２月）、Ｎ。

Ｎ′−ビス［７−（３−クロロベンゼンアミノスルホニ
ル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−インキノリル
〕ジスルホニルイミド（ＳＫＦ８８０４６、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｓｔ　２５　（３）　、　１１６　Ａｂ
ｓ、　１１７Ａｂｓ、１９８３年８月）、［１α（Ｚ）
　−２β、５α］−（＋）−７−４ｓ−（（（ｘ４′−
ビフェニル）−４−イル〕メトキシ）−２−（４−モル
ホリニル）−３−オキンシクロペンチル〕−４−ヘプテ
ン酸（グラキソ社のＡＨ２３８４８、Ｃ１ｒｃｕｌａｔ
ｉｏｎ７２（６）、１２０８頁、１９８５年１２月）、
レバロルファン・アリルプロミド（サノフイ社の０Ｍ３
２１９１　％　ＬｉｆｅＳｃｉ、３１（２０〜２１　　
ン　。

２２６１頁、１９８５年１１月１５日）、（２゜２−エ
ンド−３−オキソ）−７−（３−アセチル−２−ビシク
ロ［２，２，１）へブチル−５−へブタ−３２−エノン
酸・４−フェニルチオセミカルバゾン（ユニバーサル・
ニシンバラ社（７）ＥＰＯ９２、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　８４　（３）　、　５９５頁、１
９８５年３月）が挙げられる。

本発明組成物を用いて、妊娠毒血症の予防または治療を
行うには、哨乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラッ
ト、ヒト等）に対し、妊娠期間中の毒血症の開始前また
は開始後にトロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗剤を経
口投与もしくは非経口投与などの全身投与することがで
きる。

トロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗剤は、錠剤、カプ
セル剤、エリキシル剤または注射液などの通常の剤形で
調合されてよい。またかかる剤形に、必要な担体物質、
賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマ
ンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸ナトリウム）などを含ませてもよい。経口
剤形が好ましいが、非経口剤形も十分満足な結果が得ら
れる。

かかる全身投与用配合剤にあって、上記全身投与剤形を
１日当り、約０．５〜２５００１１９、好ましくは約５
〜２０００ｍｇの、１日１回または２〜４回の分割用量
で投与されてよい。

トロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗剤は、妊娠期間中
の投与により、毒血症もしくは上述の関連症の開始を抑
制したり、あるいは正常な血圧に回復するまでの一定期
間の投与により、これらの症状を治療することができる
。その後、妊娠が終了するまで、トロンボキサンＡ２　
　レセプタ拮抗剤全投与しても何ら差支えない。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 毒血症の治療または予防の静脈注射用のトロンボキサン
Ａ２　　レセプタ拮抗剤注射液を、以下の手順で製造す
る。

成分 （１５−（１σ、２β（５Ｚ）、３β、４α〕〕−７−
［３−［：（２−（フェニルアミノ）カルボニル〕ヒド
ラジノ］メチル〕−７−オキサビシクロ〔２，２，１３
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸（ＳＱ２９５４８
）　　　　　　　・・・・・・・・・２５００■メチル
パラベン　　　　　　・・・・・・・・・　　　５ｑプ
ロピルパラベン　　　　　・・・・・・・・・　　　１
１８ｇ塩化ナトリウム　　　　　　・・・・・・・・・
　　２５Ｉｉ注射用水（十分量）５４ 上記配合成分において、トロンボキサンＡ２　　レセプ
タ拮抗剤、保存剤および塩化ナトリウムを３４の注射用
水に溶解し、次いで容量を５４に調整する。溶液を殺菌
フィルターで濾過し、殺菌バイアルに無菌的に充填し、
次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、７５■の
有効成分／１５゜ｍＱ濃度の注射液を含有する。

実施例２ 実施例１において、使用するトロンボキサンＡ２レセプ
タ拮抗剤が、Ｕ、Ｓ、特許第４２５８０５８号に記載の
フェノキシアルキルカルボン酸、特に４−（２−（ベン
ゼンスルファミド〕エチル〕フェノキシ酢酸である以外
は、同様にして、妊娠毒血症の予防または治療用注射液
を製造する。

実施例３ 実施例１の記載に従って、トロンボキサンＡ２レセプタ
拮抗剤として［ｌ５−（１β、２α（５Ｚ）。

３α、４β〕〕−７−（３−［［［（（ｉ−オキソヘプ
チル）アミノ〕アセチル〕アミン〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸（ＳＱ３０７４１）を含有する、静脈注射用の
トロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗剤注射液を製造す
る。

実施例４ 実施例１において、使用するトロンボキサンＡ２レセプ
タ拮抗剤が〔１Ｓ−［１＜α、２くβ（Ｚ）。

３くβ、４くα〕〕−７−（ａ−Ｃ［［（（４−〔〔〔
〔（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ〕
アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２
，２，１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸である
以外は、同様にして毒血症の治療または予防用の注射液
を製造する。

実施例５ 経口投与に好適なトロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗
剤の配合剤を以下に記載する。

４００ｑのトロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗剤をそ
れぞれ含有する１０００個の錠剤を下記成分を用いて製
造する。

成分 〔１Ｓ−（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−
（３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２．２．
１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸（Ｓ　Ｑ　３
０７４１　）　　　　　　−山…−・４００１７コーン
スターチ　　　　　　　　・・・曲−５０，９’ゼラチ
ン　　　　　　　　　　・・・萌・・　７．５ｇアビセ
ル（Ａｖｉｃｅｌ　）　（微結晶セルロース）・・・・
・・・・・　２５ｇ ステアリン酸マグネシウム　　・川・・・・・　２．５
．ｐ上記配合成分において、トロンボキサンＡ２　　レ
セプタ拮抗剤およびコーンスターチを、ゼラチンの水溶
液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする
。これにアビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを
粗砕しながら混和する。次いで、これをタブレット成形
機にて打錠し、４００■の有効成分をそれぞれ含有する
１０００個の錠剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤を有効成分と
   する妊娠毒血症の予防または治療用組成物。 ２、全身投与で用いる請求項第１項記載の組成物。 ３、静脈注射または経口投与で用いる請求項第１項記載
   の組成物。 ４、毒血中または毒血症の開始前の妊娠中に投与する請
   求項第１項記載の組成物。 ５、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタンまたは７−オキサビシクロヘプテン
   である請求項第１項記載の組成物。 ６、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタン置換アミノ・プロスタグランジン類
   縁体、７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミド・プロ
   スタグランジン類縁体、フェノキシアルキルカルボン酸
   、スルホンアミドフェニルカルボン酸、またはアリール
   チオアルキルフェニルカルボン酸である請求項第１項記
   載の組成物。 ７、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、〔１Ｓ−
   〔１α、２β（５Ｚ）、３β（１Ｅ、３Ｒ、４Ｓ）、４
   α〕〕−７−〔３−（３−ヒドロキシ−４−フエニル−
   １−ペンテニル）−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕
   ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸、〔１Ｓ−〔１β
   、２α（５Ｚ）、３α、４β〕〕−７−〔３−〔〔〔〔
   （１−オキソヘプチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕メ
   チル〕−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２
   −イル〕−５−ヘプテン酸もしくはその対応テトラゾー
   ル、〔１Ｓ−〔１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕〕−７
   −〔３−〔〔〔〔（４−シクロヘキシル−１−オキソブ
   チル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキ
   サビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
   プテン酸、〔１Ｓ−〔１α、２β（５Ｚ）、３β、４α
   〕〕−７−〔３−〔〔２−（フェニルアミノ）カルボニ
   ル〕ヒドラジノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２．
   ２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸、４−（
   ３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）
   ベンゼン酢酸、４−〔２−（ベンゼンスルファミド）エ
   チル〕フェノキシ酢酸、または４−〔２−（４−クロロ
   ベンゼンスルホンアミド）エチル〕フェニル酢酸である
   請求項第１項記載の組成物。 ８、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤とその医薬的
   に許容しうる担体を混合することから成る妊娠毒血症の
   予防または治療用組成物の製造法。