JPH02270826A - 高血圧治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は高血圧治療用組成物、更に詳しくは、トロンホ
キザンＡ、レセプタ拮抗剤（好ましくは７−オキサビシ
クロへブタンプロスタグランノン類縁体を必須有効成分
とし、哺乳動物に投与することにより高血圧を治療しう
る組成物に関する。

発明の構成と効果 本発明は、治療上有効量のトロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤から成る哺乳動物の高血圧治療用組成物
を提供するものであり、かかる組成物をヒトを含む哺乳
動物に対し治療期間にわたって全身投与、たとえば経口
または非経口投与することにより、血圧を低下せしめ、
高血圧を治療することができる。本発明に係る高血圧治
療用組成物は、トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤単独
またはこれとアンギオテンシン変換酵素抑制剤、β−遮
断剤、利尿剤、エンドペプチダーゼ抑制剤および／また
はヒユーマン（ｈｕｍａｎ）ＡＮＦ　９９−１２６の混
合物を有効成分とする。

なお、「トロンポキザンＡ、レセプタ拮抗剤」としては
、いわゆるトロンホキザンΔ、レセプタ拮抗剤、トロン
ポキザンＡ、拮抗剤、トロンポキザンＡ、／ブロスタグ
ランジンエントバーオキント拮抗剤、ＴＰ−レセプタ拮
抗剤、またはトロンボキサン拮抗剤と称せられている化
合物（但し、単独でトロンボキサン合成の抑制剤である
隔りは除く）が包含される。

本発明で使用しうるトロノホキサンＡ、拮抗剤はｌ・ロ
ンポギザノＡ、の作用の特有の抑制剤であり、このため
トロンボキサンＡ２抑制の所望効果を発揮し、しかも望
ましくない他の非特何効果を＝１０− 生じることがない。

本発明で用いるトロンボキザンΔ２レセプタ拮抗剤は７
−オキサビシクロへブタンプロスタグランジン類縁対が
好ましく、これにはＵ　Ｓ、特許第４６６３３３６号に
開示の７−オキサビシクロへブタン置換ジアミドプロス
タグランノン類縁体、ＵＳ、特許第４４１６８９６号に
開示の７−オキサビシクロへブタン置換アミノプロスタ
グランノン類縁体、およびＵ、Ｓ　特許第４５３７９８
１号に開示の７〜才キサヒノク口へブタンプロスタグラ
ンノン類縁体が含まれる。他の７−オキサビシクロヘプ
タンプロスタグランノン類縁体としては、当業者にとっ
て自明のものが含まれる。

」二記Ｕ、Ｓ　特許第４６６３３３６号に開示の、本発
明での使用に好適な７−オキサビシクロへブタン置換ジ
アミドプロスタグランノン類縁体は、式： ［式中、ｍは０〜４゜ Ａは−ＣＨ−ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ、−。

ｎは１〜５； ？Ｈ Ｑは〜ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨｔ−１−ＣＴ−（−Ｒは−
ｃ　ｏ　、　ｔｒ、−ＣＯ７・アルキル、−〇〇。

・アルカリ金属、−ＣＯ，・ポリヒドロキンアミン塩、
−ＣＨ２０Ｈ。

くは異なって、■１、低級アルキル、ヒドロキン、低級
アルコキノまたはアリールで、Ｉ？’とＲ５の少なくと
も一方はヒドロキンまたは低級アルコキノを除く）。

ｐは１〜７１゜ Ｒ１はＨまたは低級アルキル。

ｑは１〜１２゜ Ｒ２はＨまたは低級アルキル；および Ｒ３はト１、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキン
、アリールアルキルアミノ、アリールオキシ、アミノ、
アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールア
ミノ、 ある）、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアル
キル、アリールアルキルアミノアルキル、アルコキノア
ルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールアルコ
キンアルキルである］で示され、その立体異性体をも包
含する。

上記Ｕ、Ｓ　特許第４４１６８９６号に開示の、本発明
での使用に好適な７−オキザビノク〔１ヘプタン置換ア
ミノプロスタグランノン類縁体は、式・［式中、Ａは−
ＣＨ＝　ＣＨ−または−（ＣＨｔ）ｙ　　：ｍｌは１〜
８゜ ｎ、は０〜５゜ Ｒａは水素または低級アルキル；およびＲ１は低級アル
キル、アリール、アラルキル、低級アルコキン、アラル
コキシまたは ＝１４− アリール、アラルキル、アルコキノ、アリールアミノ、
アラルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノまたは
アラルキルアミノである）である］で示され、その立体
異性体ら包含する。

」二記Ｕ、Ｓ　特許第４５３７９８１号に開示の、本発
明での使用に好適な７−オキサビシクロへブタンプロス
タグランノン類縁体は、式 ［式中、ΔとＢは同一もしくは異なってよく、Δは−Ｃ
Ｈ−ＣＨ−または−（ＣＨ、）　２−１Ｉ３は−Ｃ）Ｉ
　＝　ＣＨ−１（ＣＨＪｚ−または−〇−：Ｃ−ｍ＋は
１〜８゜ Ｘは一０Ｈ１ である）、または−Ｃ−Ｎｌ−ｌ−Ｚ（ここて、ＺはＨ
。

低級アルキル、アリール、５Ｏ３−Ｑｌ（Ｑｌは］１ 低級アルキルまたはアリール）、−Ｃ−Ｑ、または−〇
Ｒシ（ＲシはＨ）である）、およびＹはアルキル、置換
アルキル、アリール−低級アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ピリノル、置換ピリノル、ピリツル
ー低級アルキル、チエニル、置換チエニル、チエニル−
低級アルキル、クロロアルキル、クロロアルキルアルキ
ル、置換クロロアルキルアルキル、またはフェノキツメ
チルである］ で示され、その立体異性体をも包含する。

本発明で使用しうるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤
の好ましい具体例としては、Ｕ、Ｓ　特許第４５３７９
８１号に開示の７−オキザヒノクロｌ＼ブタン化合物、
特に［ｌ５−４１α、２α（５７，）。

３α（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ）、４α］］−７−［３−（３
−ヒドロキノ−４−フェニル−Ｉ−ペノテニル）−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］＝５
−ヘプテン酸：Ｕ　Ｓ特許第４’１１６８９６号に開示
の７−オキサビシクロへブタン置換アミノプロスタグラ
ンジン類縁体、特に［１Ｓ−［１α。

２α（５Ｚ）、３α、４α］）−７−［３−［［２−（
フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコ
ー５−ヘプテン酸、Ｕ　Ｓ特許第４６６３３３６号に開
示の７−オキサビシクロへブタン置換ジアミドプロスタ
グランジン類縁体、特に［１Ｓ−［１α、２α（５Ｚ）
、３α、４α］］−７−［３−［［［［（＋−オギソヘ
ブヂル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル〕〜７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト〜２＝イルコー５−
ヘプテン酸またはその対応テトラゾールおよび［１Ｓ−
［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−７−［３−［［
［［（４−クロロへキノルー１−才キソブヂル）アミン
］アセチルコアミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸が挙
げられる。

本発明での使用に好適な他のトロンボキサンＡ、拮抗剤
の具体例としては、これらに限定されるものではないが
、ウィッチらのＵＳ特許第４２５８０５８号に開示のフ
ェノキンアルキルカルボン酸類、特に４−［２−（ベン
ゼンスルファミド）エチル］フェノキン酢酸（ボアリン
ゲル・マンハイム社のＢＭＩ　３１７７）；ウィッチら
のＵ、Ｓ　特許１４４４３４７７号に開示のスルホンア
ミドフェニルカルホン酸類、特に４−［２−（４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド）エヂルコフェニル酢酸（ボ
アリンゲル・マンハイム社のＢＭＩ　３５０５）；ＵＳ
特許第４７５２６７６号に開示のアリールヂオアルキル
フェニルカルポン酸類、特に４−（３−（（４−クロロ
フェニル）スルホニル）プロピル）ヘンセン酢酸、（Ｅ
）−５−［［［（ピリノニル）［３−（トリフルオロメ
チル）フェニル」メチレンコアミノＪオキソ］ペンタン
酸（ジャンセン・リサーチ・ラボラドリーズ社のＲ６８
０７０と称することもある）、３−［１−（４−クロロ
フェニルメチル）−５−フルオｏ−３−メチルイノトー
ル−２−イル］−２，２−ツメデルプロピオン酸（メル
ク−フロスト社のり、−６５５２４０、Ｅ　ｕｒ、　Ｊ
　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　１３５（２）：１９３
．１９８７年３月１７日参照）、ｓ　（ｚ）−７−（［
２，４、５−ノス］−４−（２−ヒドロキノフェニル）
−２−トリフルオロメチル−１゜３−ノオキザンー５−
イル）ヘプテン酸（ＩＣ１１８５２８２、Ｂｒ１ｔ、、
１　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、９０、（ＰｒｏｃＳｕｐｐ
ｌ）：２２８Ｐ−Ａｂｓ、１９８７年３月参照）、５（
Ｚ）−７−４２，２−ツメチル−４−フェニル−１，３
−ノオキザンーンスー５−イル］ヘプテノ酸（ＩＣｒ１
５９９９５、Ｂｒ１ｔ、Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、８
６　（Ｐ　ｒｏｃ、　Ｓ　ｕｐｐｌ）：　８０８　Ｐ−
Δｂｓ、１９８５年１２月参照）、Ｎ、Ｎ′　　−ヒス
［７−（３−クロロヘンゼンアミノスルホニル）−１，
，２，３，４−テトラヒドローイソキノリルコノスルホ
ニルイミト（ＳＫＦ８８０４６、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｓＬ２５　（３）：　Ｉ　Ｉ　ＧＡｂｓ、＋１７Ａ
ｌ）Ｓ、１９８３年８月参照）、［ＩＣ（Ｚ）−２β、
５α］〜（＋）−７−［５−［［（Ｉｉ′−ヒフェニル
）−４−イル］メトキノコ−１−（４−モルホリニル）
−３−オキソンクａベンヂルトＩ−ヘプテン酸（グラキ
ソ社のＡＨ２３８４８、Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ７２　
（６）：　１２０８．１９８５年＋２Ｊ１毅照）、レバ
ロルフｙ　ノ（Ｉｅｖａｌｌｏｒｐｈａｎ）アリルプロ
ミド（ＣＭ３２１９１１Ｓａｎｏｆｉ、Ｉ、ｉｆｅ　　
Ｓｃｉ、３Ｉ（２０−２１）：２２６１．１９８２年１
１月１５日参照）、（Ｚ、２−エンドル３−オキソ）−
７−（３−アセチル−２−ピノクロ［２，２，１］へブ
チル−５−ヘプタ−３Ｚ−エノン酸・４−フェニルヂオ
セミ−ｊ））Ｌ、バゾ：／（Ｅ　Ｐ　０９２−　Ｕｎｉ
ｖ、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ、　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、８４　（３）：５９５．１９８５年３月参照
）が挙げられる。

本発明の実施にあって、トロンボキサンＡ、レセプタ拮
抗剤を哺乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、
ヒト等）に対し、経口または非経口投与なとて全身投与
することができる。

ト［ノンボキザンΔ２レセプタ拮抗剤は、通常の剤形で
、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射
液で製剤しうる。また、かかる剤形は、必要な担体物質
、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえば
マンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸
または重！ｌＩ！硫酸ナトリウム）なども包含する５経
口投与剤形が好ましいが、非経口投与剤形も十分満足な
結果が得られる。

かかる全身投与製剤に関して、Ｉ　Ｅｌ当たり約０５〜
２５００ｓ凱好ましくは約５〜５００ｍｙの単一投与量
または２〜６回の分割投与量で、」二連の剤形にて長期
間にわたり、すなわち、高血圧か続く限り投与すること
かできる。またこれらの製剤にあって、−１−述の用量
を週２度、週１度、Ｊ］１度の割合で供給しつる徐放性
形態の製剤なとも使用することができる。

高血圧の治療のため、）・ロンポキザン拮抗剤を利尿剤
と配合することもできる。トロンポキザノ（＾抗剤と利
尿剤の混合物を含存する組成物の、これを必要とする咄
乳動物に対するイ１効投与ｆｆ１ｆｊ、１・−タルＩ［
Ｊ用量として、約３０〜６００１１凱好ましくは約３０
〜３３０ｊｌ＠のトロンボキサン拮抗剤、および約１５
〜３００Ｂ、好ましくは約１５〜２００ｍ１ｒの利尿剤
から成る。かかる混合使用に意図される利尿剤としこよ
、デアノド利尿剤（たとえばクロロデアシト、ヒドロク
ロロデアシト、フルメチアット、ヒトロフルメヂアノト
、ベントロフルメチアット、メヂクロヂアノド、トリク
ロロメトアット、ポリデアノドまたはヘンズヂアジト）
並びにエタクリン酸、チクリナフエン、りａロタリドン
、フロザミド、ムソリミン、ブメタニト、トリアムテレ
ン、アミロリド、スピロノラクトンおよびこれらの塩が
挙げられる。

高血圧治療において、トロンボキザンレセブタ拮抗剤を
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤、たとえば
カプトグリル、ゾフェノプリル、ホノノブリル、エナラ
プリル、リンノプリル、（Ｓ）−ｉ［６−アミノ−２−
［［ヒドロキン（４−フェニルブヂル）ホスフィニル１
才キノ］−１−オキソヘキンル］−１，−プロリン（Ｓ
Ｑ２９８５２）等と混合して投与することかでき、この
場合のＡ　ＣＥ抑制剤の投与量はＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ
　　Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆｅｒｃｎｃｅ（ＰＤＲ）に記載
の如く、たとえば約５〜３５００／日である。トロンボ
キサン拮抗剤とへ〇Ｅ抑制剤の混合重量比は、約Ｉ　Ｉ
Ｏ〜１０・１である。

また高血圧治療において、トロンボキサンレセプタ拮抗
剤を中性エンドペプチダーゼ抑制剤またはヒユーマンＡ
ＮＦ９９−１２６と混合して投与することができる。か
かる混合物を含有する組成物は、約１〜５００ｆｆｇ／
日のトロンボキサン拮抗剤と、約＋　−ｌｏ　ｏ　ｍ９
／ｋｙ（体重）ノエンドペブチダーゼ抑制剤または約０
００１〜０　、　Ｉ　ｍｇ／ｋｇｃ体重）のヒユーマン
ＡＮＦ９９−１２６を含む。

さらに高血圧治療において、トロンボキサンレセプタ拮
抗剤をβ−遮断剤、たとえばプロプラノカール、アトロ
ール、チモロールマレエート、メトプロロールタートレ
ート、ラベタロール塩酸塩等と混合して投与してもよく
、この場合のβ−遮断剤の投与量はＰＤＲに記載の如く
、たとえば約１〜５００ｆｆ日である。かかる混合使用
での、ｌ・ロンホキサン拮抗剤とβ−遮断剤の重量比は
約１：１０〜１０　Ｉである。

さらにまた高血圧治療において、トロンボキサンレセプ
タ拮抗剤をカルシウム管遮断剤、たとえばニフェジピン
、ニトレンジピン、ニモジピンなどのンヒトロビリノン
類、ベラパミールなどのフェニルアルキルアミン類、ノ
ルチアゼムなどのペンゾヂアゼビン類、ベンズアゼピン
類等と混合して使用してもよく、この場合のカルンウム
管遮断剤の使用量はＰＤＨに記載の如く、たとえば約１
〜１０１００Ｏｘ日である。かかる混合使用での、トロ
ンホキサン拮抵剤とカルシウム管遮断剤の重量比は約１
１０〜１０　ｌである。

さらにまた、トロンボキサンレセプタ拮抗剤を直接型血
管拡張剤（たとえばヒトララノンまたはミノキシジル）
と混合して使用してもよい。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 静脈注射による高血圧治療用のトロンポキザンＡ、レセ
プタ拮抗剤の注射液を以下の手順で製造する。

腹水 ［１Ｓ〜［１α、２α（５Ｚ）、３α、４α］］−７−
−［３−［［２−（フェニルアミノ）カルポニルコヒト
ラノノ］メチルコ−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ２９５７１
８）　　　　　　　　　　　　　　　・２５００ｚｙメ
チルパラベン　　　　　　　・　　　　５ｘｇプロピル
パラベン　　　　　　・・・・・　　　Ｉｘｇ塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　　　２５ｇ注射用水（適量
）　　　　　　　・・・・・・　　　５ρ上記トロンボ
キサンΔ、レセプタ拮抗剤、保存剤および塩化ナトリウ
ムを３Ｑの注射用水に溶解し、次いで全量を５ρに調整
する。溶液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイアルに
無菌充填し、殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは７５
Ｂの存効成分／１５ｆ）＋（ｊの注射液の濃度を有する
。

実施例２ 使用するトロンボキザンＡ、レセプタ拮抗剤が［１Ｓ−
［１α、２α（５Ｚ）、３α（Ｉ　Ｅ、３　Ｒ，４Ｓ）
、４α］］−７−［３−（３−ヒドロキノ−４−フェニ
ル−Ｉ−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２２Ｉコ
ヘブトー２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ２８６６８
）である以外は、実施例１の記載に従って、高血圧の治
療に用いる注射液を製造する。

実施例３ トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤として［１Ｓ−［１
α、２α（５Ｚ）、３α、４α］］−７−［３−［［［
［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミノ］
メチル］−７−ｉキザピンクロ［２，２，１］ヘプト−
２〜イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３　（１７４１）を
含有する、高血圧治療に用いるトロンボキサンＡ、レセ
プタ拮抗剤の注射液を、実施例１の記載に従って製造す
る。

実施例４ 使用するトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤が［１Ｓ−
［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−７−［３−［［
［［（４−ンクロへキノルー１−オキソブチル）アミノ
）アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサヒノクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン＝２６
＝ 酸である以外は、実施例Ｉの記載に従って、高血圧の治
療に用いる注射液を製造する。

実施例５ 高血圧治療に用いる経口投与に好適なｌ・ロンポキザノ
Ａ、レセプタ拮抗剤製剤を以下に示す。

４００ＨのトロンボキザノＡ、レセプタ拮抗剤をそれぞ
れ含有する１０００個の錠剤を、下記成分から製造する
。

組　　　　　　　　　　　　　　　　　　色［Ｉ　Ｓ−
［１α、２α（５Ｚ）、３α、／Ｉα］］−７−［３−
［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ」アセチル］ア
ミノ］メチル］−７−オキザビノクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７４１）
　　　　　　　　　　　　　　・　４００コーンスター
ヂ　　　　　　　　・　　　５０ゼラヂン　　　　　　
　　　　・　　　７５アビセル（微結晶セルロース）２
５ ステアリン酸マグネンウム　　　　　　　２５上記トロ
ンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤およびコーンスターヂを
、ゼラチンの水溶液と混合する。

混合物を乾燥、粉砕して微粉末とする。アヒセル、次い
でステアリン酸マグネノウムを粗砕しながら混和する。

次いて、これをタブレット成形機で打錠して、４００ｉ
ｉ＋の有効成分をそれぞれ含有するｌ０００個の錠剤を
形成する。

実施例６ トロンボキザンＡ、レセプタ拮抗剤として５Ｑ３０７４
１の代わりに５Ｑ２９５４８を使用する以外は、実施例
５の記載に従って、高血圧の治療に用いるトロンボキサ
ンＡ２レセプタ拮抗剤錠剤を製造する。

実施例７ ＳＱ３０７４１の代わりに５Ｑ２８６６８を使用する以
外は、実施例５の記載に従って、高血圧治療に用いるト
ロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤錠剤を製造する。

また、これらのトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤錠剤
は、プロプラノカールまたはアテノロールなどのβ−遮
断剤、エナラプリル、リンノブリル、ゾフェノプリル、
ホシノプリルまたは５Ｑ２９８５２なとのへ〇Ｅ抑制剤
、エンドペプチダーゼ抑制剤またはヒユーマンＡＮＦ９
９−１２６、利尿剤または血管拡張剤を配合してもよい
ことが認められる。

実施例８ 高血圧治療の経口投与に好適な、）・［ｌンポギザンΔ
２レセプタ拮抗剤／カルシウム管遮断剤製剤を以下に示
す。

４００ＨのトロンボキザノΔ２レセプタ拮抗剤および１
００ｘｈのノルチアゼムをそれぞれ含有する１０００個
の錠剤を、下記成分から製造する。

成分−１層 ［１Ｓ−［１α、２α（５Ｚ）、３α、４α］１−７−
［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノコアセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキザヒノクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７
４１）　　　　　　　　　　　　　　　・　４００ノル
デアゼム　　　　　　　　　・　・１００コーンスター
チ　　　　　　　　　・　　５０ゼラヂン　　　　　　
　　　　　　　　７５アヒセル（微結晶セルロース）２
５ ステアリン酸マグネソウム　　　　・　　２，５上記ト
ロンポキサノ拮抗剤、ノルチアゼムおよびコーンスター
ヂを、ゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、
粉砕して微粉末とする。アヒセル、次いでステアリン酸
マグネンウムを粗砕しながら混和する。次いで、これを
タブレット成形機で打錠して、５００ｍｇの有効成分を
それぞれ含有する１０００個の錠剤を形成する。

実施例９ カルシウム管遮断剤およびトロンボキサンＡ２レセプタ
拮抗剤の投与に用いる注射液を、以下の手順に従って製
造する。

成分 ［Ｉ　　Ｓ−［１α、２　α（５Ｚ）、３　　α　、４
　α］ココ−７−［３−［［２−（フェニルアミノ）カ
ルボニル］ヒドラジノ）メチル］−７−オキザヒンクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（
ＳＱ２９５４８）または５Ｑ３０７／ＩＩ　　　　−２
５００肩９ニフゴノピノまたはノルデアゼム ・　・２５００Ｍｇ メチルパラヘン　　　　　　・・・　　　５ｍｇプロピ
ルパラベン　　　　　・　・　　　Ｉπ９塩化すトリウ
ム　　　　　　・　　　　２５ｇ注射用水（適量）　　
　　　　・　・　　　５ｆ！」二記カルシウム管遮断剤
、トロンボキザンＡ。

レセプタ拮抗剤、保存剤および塩化ナトリウムを３Ｑの
注射用水に溶解し、次いで容量を５ρに調整する。溶液
を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイアルに無菌充填し
、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。

各バイアルは７５Ｒｇの有効成分／１５０Ｒρの注射液
の濃度を°有する。

実施例ＩＯ 使用するトロンポキザンΔ２拮抗剤がＵＳ特許第４２５
８０５８号に開示のフェノキノアルキルカルボン酸、た
とえば４−［２−（ベンゼンスルファミド）エヂル）フ
ブノキン酢酸である以外は、実施例９の記載に従って、
高血圧治療に用いる注射液を製造する。

実施例１■ 使用するトロンボキサンＡ、拮抗剤が［１Ｓ−［１α、
２β（５Ｚ）、３β、４α］］−７−［３−［［［［（
４−シクロへキソルー■−オキソブチル）アミノ］アセ
チル］アミノコメチル］−７−オキサビシクロ［２２，
１］ヘプト−２−イル１−５−ヘプテン酸である以外は
、実施例９の記載に従って、高血圧治療に用いる注射液
を製造する。

実施例Ｉ２ ２００ｘｇの５Ｑ３２３２４および４００即の５Ｑ３０
７４１をそれぞれ含有する１０００個の錠、剤を、下記
成分から製造する。

敷　　　　　　　　　　　　　　　１ （ｄ−シス）−１（アセチルオキシ）−１，３，４゜５
−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−
［２−（メチルアミノ）エチル］−６−０リフルオロメ
チル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩
酸塩（ＳＱ３２３２４）・・・・・２００ ＳＱ３０７４１　　　　　　　　−４００ラクトース　
　　　　　　　　　・・・・　＋００アビセル　　　　
　　　　　　　　　＋５０コーンスターヂ　　　　　　
　　　　　　５０ステアリン酸マグネノウノ２．５ 」二記５Ｑ３２３２／１．５Ｑ３０７４１、ラクトース
およびアヒセルを混合し、次いでコーンスターヂとブレ
ンドする。ステアリン酸マグネノウムを加える。乾燥し
た混合物をタブレット成形機で打錠して、２００Ｍｇの
を効成分をそれぞれ含有するｌ０００個の錠剤（５０５
η）を形成する。これらの錠剤に、着色剤としてイＩＣ
＋　−＃　６含有レーキを含むメチルセルロース（Ｍｅ
Ｌｈｏｃｅｌ　　Ｅ　Ｉ　５　）の溶液を被覆する。得
られる錠剤は、高血圧治療に有用である。

実施例１３ ５０ｍｇのカプトプリルおよび２５０所の５Ｑ３０７４
１をそれぞれ含有するツーピース＃１ゼラヂンカプセル
剤に、下記成分の混合物を充填する。

鏝″Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　〃５Ｑ３０
７４１　　　　　　　　　　・　２５０カプトプリル　
　　　　　　　　・・　５０ステアリン酸マグネンウム
　　　　・　　　７ラクトース（ＵＳ　Ｐ）　　　　　
　　−１９３得られるカプセル剤は、高血圧治療に有用
である。

実施例Ｉ４ 高血圧治療に用いる注射液を、以下の手順に従って製造
する。

店外 （ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−［２−ジ
メチルアミノ）エチル］−１．３，４．５−テトラヒド
ロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオ
ロメチル）−２８−１−ベンズアゼピン−２−オン・モ
ノ塩酸塩（ＳＱ３１７６５）・・５００＋９ ＳＱ３０７４１　　　　　　　−２５０ηメチルパラベ
ン　　　　　　　　・・・　　５Ｈプロピルパラベン　
　　　　　　　　　１１ｇ塩化ナトリウム　　　　　　
　　・　　２５ｇ注射用水（ａ量）　　　　　　　・　
　　５Ｑ上記５Ｑ３１７６５．５Ｑ３０７４１．保存剤
および塩化ナトリウムを３ρの注射用水に溶解し、次い
で容量を５（２に調整する。溶液を殺菌フィルターで濾
過し、殺菌バイアルに無菌充填し、次いで殺菌ゴム栓で
閉鎖する。各バイアルは５Ｒρのｔ１〕射液を含有し、
その濃度は注射液１Ｒρ当り１００１ｇの有効成分であ
る。

実施例１５ 実施例Ｉの記載に従って製造した、高血圧治療の経口投
与に好適なトロノホキザン拮抗剤／β−遮断剤製剤を以
下に示す。

４００巧のトロンポキザン拮抗剤および／ＩＯｚｇのア
トロールをそれぞれ含有する１００Ｏ１［ｌ！１１の錠
剤を下記成分から製造する。

吸公　　　　　　　　　　　　　　　１ＳＱ３０７４１
　　　　　　　　　−４００すトロール　　　　　　　
　　　　　４０コーンスターヂ　　　　　　　　　　　
　５０ゼラヂン　　　　　　　　　　　　　７５アビセ
ル（微結晶セルロース）　　・　　２５ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　２５３５一 実施例Ｉ６ トロンボキサンレセプタ拮抗剤が血圧を低下させること
を、以下の実験で証明する。

トロンボキサンレセプタ拮抗剤として［Ｉ　Ｓ−［１α
、２α（５Ｚ）、３α、４α］］−７−［３−［［［［
（１−オキソヘプチル）アミノ」アセチル］アミノ］メ
チル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸（以下、ＳＱという）、また
はプランーボ（以下、Ｐ　Ｌ　Ａという）を健康な１２
人の被検者の３グループ（ＳＱ投与グループ８人、ＰＬ
Ａ投与グループ４人）に投与する。ＳＱを１つの５０ｇ
１Ｖ丸薬として投与した後、３゜６または１２ｘ９／ｈ
ｒの注射を４８時間にわたって行った。４８時間の平均
薬力学（ＰＤ）パラメーターは、以下の通りである。

（＊Ｐ＜０．０５　　ｖｓ、ＰＬＡ） ＳＱは特異的に、低および高作用薬（Ｕ４６６１９）濃
度てｅｘ　　ｖｉｖｏのＴＸΔ、−媒介血小板凝集を抑
制した。ｅｘ　　ｖｉｖｏで測定した平均血小板Ｔ　Ｘ
　Ａ　ｖレセプタ（ｒ（）親和力および密度は変わらな
かった。Ｒ占有が≧９９％であるとき、ＳＱは鋳型（ｔ
ｅｍｐｌａｔｅ）止血時間を増加させるが、Ｒ占有が５
７０％のときはそうではない。

これらのことから、トロンボキサンレセプタ拮抗剤は拡
張期血圧を低下させることが認められる。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド、ザンズ
・イノコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤から成ること
   を特徴とする哺乳動物の高血圧治療用組成物。 ２、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタンプロスタグランジン類縁体である請
   求項第１項記載の組成物。 ３、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類
   縁体が、７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロ
   スタグランジン類縁体または７−オキシビシクロヘプタ
   ン置換アミノプロスタグランジン類縁体である請求項第
   ２項記載の組成物。 ４、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類
   縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡとＢは同一もしくは異なってよく、Ａは−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿２−、Ｂは−ＣＨ＝
   ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿２−または−Ｃ≡Ｃ−ｍ＿１
   は１〜８； Ｘは−ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＯ＿２Ｒａ（ここで、ＲａはＨまたは低級アルキル
   である）、または▲数式、化学式、表等があります▼（
   ここで、ＺはＨ、低級アルキル、アリール、ＳＯ＿２−
   Ｑ＿１（Ｑ＿１は低級アルキルまたはアリール）、▲数
   式、化学式、表等があります▼または−ＯＲ＾２＿ｂ（
   Ｒ＾２＿ｂはＨ）である）；およびＹはアルキル、置換
   アルキル、アリール−低級アルキル、アルケニル、アル
   キニル、アリール、ピリジル、置換ピリジル、ピリジル
   −低級アルキル、チエニル、置換チエニル、チエニル−
   低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
   ル、置換シクロアルキルアルキル、またはフェノキシメ
   チルである］ で示され、その立体異性体をも包含する請求項第２項記
   載の組成物。 ５、７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタ
   グランジン類縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍは０〜４； Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；ｎ
   は１〜５； Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、
   表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、
   ▲数式、化学式、表等があります▼または単結合； Ｒは−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２・アルキル、−ＣＯ＿２
   ・アルカリ金属、−ＣＯ＿２・ポリヒドロキシアミン塩
   、−ＣＨ＿２ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ
   ＾４とＲ＾５は同一もしくは異なって、Ｈ、低級アルキ
   ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリールで、Ｒ
   ＾４とＲ＾５の少なくとも一方はヒドロキシまたは低級
   アルコキシを除く）； ｐは１〜４； Ｒ＾１はＨまたは低級アルキル； ｑは１〜１２； Ｒ＾２はＨまたは低級アルキル；および Ｒ＾３はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
   キニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ
   、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、
   アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールア
   ミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ｎ’は０
   、１または２で ある）、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアル
   キル、アリールアルキルアミノアルキル、アルコキシア
   ルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールアルコ
   キシアルキルである］ で示され、その立体異性体をも包含する請求項第３項記
   載の組成物。 ６、７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグ
   ランジン類縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿２
   −；ｍ＿１は１〜８； ｎ＿１は０〜５； Ｒａは水素または低級アルキル；および Ｒ＾１＿ａは低級アルキル、アリール、アラルキル、低
   級アルコキシ、アラルコキシまたは ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ＾２＿
   ａは低級アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ
   、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルアミノ、ア
   リールアミノまたはアラルキルアミノである）である］
   で示され、その立体異性体も包含する請求項第３項記載
   の組成物。 ７、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が［１Ｓ−［
   １α，２α（５Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ），４α
   ］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１
   −ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘ
   プト−２−イル］−５−ヘプテン酸である請求項第１項
   記載の組成物。 ８、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
   ［１α，２α（５Ｚ），３α，４α］］−７−［３−［
   ［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミ
   ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
   ト−２−イル］−５−ヘプテン酸またはその対応テトラ
   ゾールである請求項第１項記載の組成物。 ９、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
   ［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［３−［［
   ［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ
   ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
   ２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸であ
   る請求項第１項記載の組成物。 １０、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が［１Ｓ−
   ［１α，２α（５Ｚ），３α，４α］）−７−［３−［
   ［２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メ
   チル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２
   −イル］−５−ヘプテン酸である請求項第１項記載の組
   成物。 １１、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤と利尿剤の
   混合物から成る請求項第１項記載の組成物。 １２、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤とアンギオ
   テンシン変換酵素抑制剤の混合物から成る請求項第１項
   記載の組成物。 １３、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤とβ−遮断
   剤の混合物から成る請求項第１項記載の組成物。 １４、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤とカルシウ
   ム管遮断剤の混合物から成る請求項第１項記載の組成物
   。 １５、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤と血管拡張
   剤の混合物から成る請求項第１項記載の組成物。 １６、β−遮断剤がアトロール、プロプラノカール、ア
   テノロール、チモロール、メタプロロール、アセブトロ
   ールまたはラベタロールである請求項第１３項記載の組
   成物。 １７、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリ
   ル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル、ＳＱ
   ２９８５２またはゾフェノプリルである請求項第１２項
   記載の組成物。 １８、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤とエンドペ
   プチダーゼ抑制剤またはヒューマンＡＮＦ９９−１２６
   の混合物から成る請求項第１項記載の組成物。