JPH0952831A

JPH0952831A - 急性腎不全治療・予防剤

Info

Publication number: JPH0952831A
Application number: JP20452195A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Kumano; 和雄熊野
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1995-08-10
Filing date: 1995-08-10
Publication date: 1997-02-25

Abstract

(57)【要約】【解決手段】3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5-
オン又はその生理的に許容される塩を有効成分として含
む急性腎不全（例えば温阻血性急性腎不全）の予防・治
療剤。【効果】生理的温度下において一時的に血流が低下し
た場合などに惹起される温阻血性急性腎不全などの予防
及び／又は治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、急性腎不全の治療
や予防に有用な医薬に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】急性腎不全のうち、生理的な温度下にお
いて一時的に血流が減少ないし停止することにより生じ
る温阻血性急性腎不全は、完全な血流途絶あるいは放血
状態で冷却保存された摘出腎を移植した際に発生する急
性腎不全（冷却保存による腎障害および移植後の阻血再
灌流障害としての急性腎不全）とは、発生機序や症状の
進行などが異なるものとして理解されている。温阻血性
急性腎不全の発生機序には種々の要因、例えば、虚血中
におこるエネルギー代謝物質の枯渇及び生成能の低下、
細胞内カルシウム濃度の上昇、あるいは血流再開後に発
生する活性酸素による細胞膜の障害などが関与している
可能性がある。

【０００３】温阻血性急性腎不全の予防のために、スー
パーオキサイド・ディスムターゼ(SOD) 、デスフェリオ
キサミン(DFO) 、キサンチンオキシダーゼ・インヒビタ
ーなどを予防的に投与する試みが知られている（腎と透
析，36(2), pp.191-308, 1994)。また、ある種の有機ゲ
ルマニウム化合物が同様に温阻血性急性腎不全の予防に
有用であることが示唆されている（熊野和雄ら、第17回
ゲルマニウム研究会）。しかしながら、これらの予防剤
の効果は必ずしも満足すべきものではなく、より有効な
薬剤の出現が待ち望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、温阻
血性急性腎不全の予防及び／又は治療に有用な医薬を提
供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意努力した結果、3-メチル-1- フェニル
-2- ピラゾリン-5- オンを有効成分として含む医薬が、
生理的温度下で一時的に血流を停止した腎臓における温
阻血性急性腎不全の発生を顕著に防止し、腎臓の生理的
機能の維持に有用であることを見い出した。本発明はこ
れらの知見を基にして完成されたものである。

【０００６】すなわち本発明は、3-メチル-1- フェニル
-2- ピラゾリン-5- オン又はその生理的に許容される塩
を有効成分として含む急性腎不全の予防及び／又は治療
剤を提供するものである。この発明の好ましい態様とし
て、急性腎不全が温阻血性急性腎不全である上記医薬が
提供される。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の医薬の有効成分である3-
メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5- オンは公知の化
合物であり、例えば、特公平5-31523 号公報第７欄の合
成例に記載された方法により容易に製造できる。この化
合物については、医薬の用途として、脳機能正常化作用
（特公平5-31523 号公報）、過酸化脂質生成抑制作用
（特公平5-35128 号公報、例１の化合物）、抗潰瘍作用
（特開平3-215425号公報）、及び血糖上昇抑制作用（特
開平3-215426号公報）が知られている。しかしながら、
これらの各刊行物には、上記化合物の温阻血性急性腎不
全に対する腎保護作用は示唆ないし教示されていない。

【０００８】本発明の医薬の有効成分としては、遊離形
態の上記化合物の他、生理的に許容されるその塩を用い
ることができる。また、それらの任意の水和物又は任意
の溶媒和物を用いてもよい。なお、上記化合物には特公
平5-31523 号公報第５欄上段の化学構造式に示されるよ
うな互変異性体が存在するが、本発明の医薬の有効成分
には、これらの異性体のすべてが包含されることはいう
までもない。

【０００９】上記化合物の塩としては、酸付加塩または
塩基付加塩を用いることができる。例えば、塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩、若しくはリン酸塩などの鉱酸塩；
メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸
塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、若しくはフ
マル酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、
若しくはマグネシウム塩などの金属塩；アンモニウム
塩；又は、エタノールアミン若しくは2-アミノ-2- メチ
ル-1- プロパノールなどの有機アミン塩などを用いるこ
とができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種
類は特に限定されることはない。

【００１０】本発明の医薬は、温阻血性急性腎不全を防
止する予防剤としての作用、及び温阻血性腎不全を惹起
した腎の生理機能を正常な状態に回復させる治療剤とし
ての作用を有している。本明細書において、温阻血性急
性腎不全とは、種々の原因で惹起される急性腎不全のう
ち、生理的温度下において一時的に血流が減少ないし停
止した際に生じる腎臓の急性機能障害のことをいう。こ
の用語は、上記の定義に合致するかぎり最も広義に解釈
されるべきであり、疾患名の異同に拘泥して解釈される
べきではない。なお、温阻血性急性腎不全に相当する疾
患であるか否かは熟練した医師ならば容易に診断可能で
ある。

【００１１】本発明の医薬の投与経路は特に限定され
ず、経口的または非経口的に投与することができる。例
えば、事故などよる大量の出血や急性の循環不全をおこ
した患者には、本発明の医薬を予防的に静脈内、動脈
内、又は心臓内に注射により投与することが好ましい。
手術の際に相当量の出血が予想されるような場合には、
手術に先立って、予防的に本発明の医薬を経口投与して
おくか、注射若しくは点滴などの非経口的投与によって
手術中又はその前後に予防的に投与することが好適であ
る。温阻血性急性腎不全を発症した患者に対しては、症
状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、
静脈内、動脈内、又は心臓内に注射により投与すること
が好ましい。

【００１２】本発明の医薬として、有効成分の上記化合
物又はその塩の１種または２種以上をそのまま患者に投
与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び
製剤学的に許容しうる添加物とを含む医薬組成物の形態
の製剤として投与すべきである。薬理学的及び製剤学的
に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤
ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、
色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化
剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用い
ることができる。経口投与に適する製剤の例としては、
例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液
剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与
に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、又は
坐剤などを挙げることができる。

【００１３】経口投与に適する製剤には、添加物とし
て、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デンプ
ン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロー
スカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；
ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレン
グリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリ
ン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチ
ン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファッ
ト等の基剤を用いることができる。注射あるいは点滴用
に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピ
レングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構
成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリ
ウム、D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機
酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤等の製
剤用添加物を用いることができる。

【００１４】本発明の医薬の投与量は、温阻血性急性腎
不全の予防又は治療の目的、患者の年齢や状態などの条
件に応じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に
対して 0.1〜100 mg/kg 程度を注射または点滴により投
与するか、0.1 〜100 mg/kg程度を経口的に投与するこ
とが好ましい。注射により投与する場合には、例えば、
特開昭63-132833 号公報に記載された注射剤などを用い
ることが好適である。なお、本発明の医薬の有効成分で
ある上記化合物は安全性が高く (マウス腹腔内投与 LD
₅₀2012 mg/kg；ラット経口投与 LD₅₀3,500 mg/kg: Re
gistry of ToxicEffects of Chemical Substances, 198
1-1982) 、発癌性もないことが証明されている (Nation
al Cancer Institute Report, 89, 1978) 。

【００１５】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。例１ラット（雄性、Sprague Dawley系, 体重 300 g前後) を
ネンブタール (50 mg/kg, 腹腔内投与) 麻酔下に正中開
腹し、脳外科用クリップ (atraumatic clip)で左腎動脈
を 45 分間クランプし、可逆性の温阻血性急性腎不全モ
デルを作成した。クランプ直前に右腎を摘出した。本発
明の医薬の有効成分である3-メチル-1-フェニル-2- ピ
ラゾリン-5- オン (3 mg/kg)をワンショットでクランプ
直前及びクランプ解除直前に投与した。対照群には生理
食塩水 (0.5 ml) を同様に投与した。

【００１６】クランプ解除24〜48時間と48〜72時間にラ
ットを代謝ケージに入れ、それぞれ24時間の採尿を行っ
た。また、24及び48時間目に採血を行い、72時間目に採
血を行った後に屠殺して、腎の病理組織学的検査を行っ
た。尿については、尿量(ml/day)、クレアチニン(mg/d
l) 、及びナトリウム量(mEq/l) を求め、尿細管機能の
指標としてナトリウム排泄率 (FENa: Fraction Excreti
on of Na, %)、及び腎機能の指標としてクレアチニン・
クリアランス (μl/day)を求めた。血液については腎機
能の指標としてクレアチニン(mg/dl) とナトリウム量(m
Eq/l) を求めた。結果を以下の表１に示す。これらの結
果から、本発明の医薬が温阻血性急性腎不全の発症を軽
減させたことが明らかである。

【００１７】

【表１】 ───────────────────────────────── 評価項目対照群薬剤投与群 ─────────────────────────────────採尿(24-48時) 尿量 (ml/day) 8.89±6.91 5.56±0.980 クレアチニン (mg/dl) 168 ±86.5 218 ±43.4 ナトリウム (mEq/l) 0.575±0.399 0.613±0.391 クレアチニン・クリアランス (μl/day) 1170±491 1300±352 ナトリウム排泄率 (%) 0.225±0.299 0.0753±0.489 採尿(48-72時) 尿量 (ml/day) 7.53±5.56 5.76±1.13 クレアチニン (mg/dl) 198 ±91.7 229 ±45.2 ナトリウム (mEq/l) 0.275±0.158 0.375±0.175 クレアチニン・クリアランス (μl/day) 1140±262 1500±214 ^* ナトリウム排泄率 (%) 0.0615±0.0844 0.0448±0.0269血清（クランプ解除24時間後）クレアチニン (mg/dl) 1.28±0.489 1.04±0.262 ナトリウム (mEq/l) 148±5.53 147 ±2.25 血清（48時間後）クレアチニン (mg/dl) 0.963±0.177 0.888±0.253 ナトリウム (mEq/l) 145 ±2.19 148 ±1.77 血清（72時間後）クレアチニン (mg/dl) 0.900±0.107 0.863±0.130 ナトリウム (mEq/l) 148 ±1.07 147 ±0.707 ─────────────────────────────────^* p ＜0.05（vs 対照群）

【００１８】

【発明の効果】本発明の医薬は温阻血性急性腎不全の予
防及び／又は治療に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5
- オン又はその生理的に許容される塩を有効成分として
含む急性腎不全の予防・治療剤。
【請求項２】 3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5
- オン又はその生理的に許容される塩を有効成分として
温阻血性急性腎不全の予防・治療剤。
【請求項３】温阻血性急性腎不全の予防に用いる請求
項２に記載の予防・治療剤。
【請求項４】 3-メチル-1- フェニル-2- ピラゾリン-5
- オン又はその生理的に許容される塩を有効成分として
含む温阻血性急性腎不全の予防剤。