JPH0120130B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0120130B2 JPH0120130B2 JP55097424A JP9742480A JPH0120130B2 JP H0120130 B2 JPH0120130 B2 JP H0120130B2 JP 55097424 A JP55097424 A JP 55097424A JP 9742480 A JP9742480 A JP 9742480A JP H0120130 B2 JPH0120130 B2 JP H0120130B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- piperidino
- pyrimidine
- bis
- diethanolamino
- pyrimido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
化合物２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−
４−ピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミ
ジンおよびその生理学的に適合性のある酸付加塩
が血小板凝集阻止作用により腫瘍細胞が血管内皮
に付着するのを阻止し、したがつて転位が起こる
のを防止することは文献公知である〔たとえば
H.Gastpharら：Acta Med.Scand.190、269−
271、525（1971）およびMed.Welt.23、606−608
（1972）参照〕。
４−ピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミ
ジンおよびその生理学的に適合性のある酸付加塩
が血小板凝集阻止作用により腫瘍細胞が血管内皮
に付着するのを阻止し、したがつて転位が起こる
のを防止することは文献公知である〔たとえば
H.Gastpharら：Acta Med.Scand.190、269−
271、525（1971）およびMed.Welt.23、606−608
（1972）参照〕。
本発明は驚くべきことに、２，６−ビス−（ジ
エタノールアミン）−４−ピペリジノ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕ピリミジンおよびその生理学的に
適合性のある酸付加塩が癌細胞たとえば白血病細
胞の増殖を抑制することを発見し完成されたもの
である。たとえば白血病細胞の増殖阻止作用は以
下の方法により明らかにされた。
エタノールアミン）−４−ピペリジノ−ピリミド
〔５，４−ｄ〕ピリミジンおよびその生理学的に
適合性のある酸付加塩が癌細胞たとえば白血病細
胞の増殖を抑制することを発見し完成されたもの
である。たとえば白血病細胞の増殖阻止作用は以
下の方法により明らかにされた。
１ 細胞培養L1210腫瘍細胞の増殖に対する２，
６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４−ピペリ
ジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジンの影
響 適当な細胞培養条件下、L1210細胞（Y.
Carpentierら、1978）は指数函数的増殖速度を
示し、24時間毎に細胞数は2.23±0.21倍（各３
回ずつ16実験の平均±SEM）に増殖する。
６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４−ピペリ
ジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジンの影
響 適当な細胞培養条件下、L1210細胞（Y.
Carpentierら、1978）は指数函数的増殖速度を
示し、24時間毎に細胞数は2.23±0.21倍（各３
回ずつ16実験の平均±SEM）に増殖する。
２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４−
ピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジ
ンを細胞培養の栄養液に最終濃度１×
14-4mol／添加すると増殖速度が低下し、24
時間に1.98±0.25（各３回ずつ６実験の平均±
SEM）の値を示す（50％阻止用量２×
10-4mol／）。この差は統計的に著しく有意
である（ｐ＝0.0002）。
ピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジ
ンを細胞培養の栄養液に最終濃度１×
14-4mol／添加すると増殖速度が低下し、24
時間に1.98±0.25（各３回ずつ６実験の平均±
SEM）の値を示す（50％阻止用量２×
10-4mol／）。この差は統計的に著しく有意
である（ｐ＝0.0002）。
２ in vitroにおけるL1210細胞への細胞毒性作
用 細胞培養L1210腫瘍細胞に対して２，６−ビ
ス−（ジエタノールアミノ）−４−ピペリジノ−
ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジンは最終濃度
１×10-3mol／で殺滅作用を示す。この場合
５％の細胞は４時間以内に死滅させる。この値
は８時間後には急激に50％まで上昇し、12時間
インキユベートしたのちには90％の細胞が死滅
する。細胞培養24時間でのLD50は５×10-4M
である。
用 細胞培養L1210腫瘍細胞に対して２，６−ビ
ス−（ジエタノールアミノ）−４−ピペリジノ−
ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジンは最終濃度
１×10-3mol／で殺滅作用を示す。この場合
５％の細胞は４時間以内に死滅させる。この値
は８時間後には急激に50％まで上昇し、12時間
インキユベートしたのちには90％の細胞が死滅
する。細胞培養24時間でのLD50は５×10-4M
である。
２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４−
ピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジ
ンは良好な適合性を示し、腫瘍細胞たとえば白
血病細胞の増殖に所望の阻止作用を達成するに
必要な高用量を直接適用できる。たとえば、
２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４−ピ
ペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン
の急性毒性（LD50）はマウスで465mg／Kg、ラ
ツトで３ｇ／Kg以上、モルモツトで３ｇ／Kg以
上である。
ピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジ
ンは良好な適合性を示し、腫瘍細胞たとえば白
血病細胞の増殖に所望の阻止作用を達成するに
必要な高用量を直接適用できる。たとえば、
２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４−ピ
ペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン
の急性毒性（LD50）はマウスで465mg／Kg、ラ
ツトで３ｇ／Kg以上、モルモツトで３ｇ／Kg以
上である。
医薬として応用する場合に必要な１日用量は50
ないし100mg／Kgであり、すなわちヒト患者の治
療に際しては1.6ないし８ｇ好ましくは２ないし
６ｇを３ないし４回に分割投与する。したがつ
て、１回の用量は0.4ないし２ｇ、好ましくは0.5
ないし1.5ｇであり、１日に３ないし４回投与す
る。この目的には、２，６−ビス−（ジエタノー
ルアミノ）−４−ピペリジノ−ピリミド〔５，４
−ｄ〕ピリミジンおよびその生理的に適合性ある
無機酸または有機酸の酸付加塩を、慣用の担体お
よび／または希釈剤とともに処理して慣用の医薬
組成物、たとえば被覆丸剤、錠剤、カプセル剤、
散剤、溶液剤、アンプル剤、懸濁剤または坐剤を
形成させる。
ないし100mg／Kgであり、すなわちヒト患者の治
療に際しては1.6ないし８ｇ好ましくは２ないし
６ｇを３ないし４回に分割投与する。したがつ
て、１回の用量は0.4ないし２ｇ、好ましくは0.5
ないし1.5ｇであり、１日に３ないし４回投与す
る。この目的には、２，６−ビス−（ジエタノー
ルアミノ）−４−ピペリジノ−ピリミド〔５，４
−ｄ〕ピリミジンおよびその生理的に適合性ある
無機酸または有機酸の酸付加塩を、慣用の担体お
よび／または希釈剤とともに処理して慣用の医薬
組成物、たとえば被覆丸剤、錠剤、カプセル剤、
散剤、溶液剤、アンプル剤、懸濁剤または坐剤を
形成させる。
次に本発明を実施例により詳細に説明する。
例 １
２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４−ピ
ペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン
400mg含有カプセル 組 成 １カプセル中含量 活性物質 400.0mg トウモロコシデンプン 80.0mg 乳 糖 18.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 500.0mg 製 法 活性成分を均一に混合し、カプセル充填機で00
号の硬質ゼラチンカプセルに充填し、充填カプセ
ル重量を連続的にチエツクする。必要に応じ、つ
いでカプセルを研磨する。
ペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン
400mg含有カプセル 組 成 １カプセル中含量 活性物質 400.0mg トウモロコシデンプン 80.0mg 乳 糖 18.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 500.0mg 製 法 活性成分を均一に混合し、カプセル充填機で00
号の硬質ゼラチンカプセルに充填し、充填カプセ
ル重量を連続的にチエツクする。必要に応じ、つ
いでカプセルを研磨する。
充填カプセル：500mg
カプセルサイズ：00
例 ２
２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４−ピ
ペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン
500mg含有コート錠 １中心錠含量 活性成分 500.0mg 乳 糖 50.0mg トウモロコシデンプン 40.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 600.0mg 製 法 活性成分、乳糖およびデンプンを混合し、結合
剤の水溶液で均一に湿潤させる。顆粒を乾燥し、
篩過し、滑沢剤と混合する。この最終混合物を中
心錠に打錠する。径12mm、円形両凸 コーテイング 上述の中心錠をコーテイング容器中、糖ペース
トにより660mgまで、ついで糖シロツプにより680
mgまでコーテイングする。
ペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン
500mg含有コート錠 １中心錠含量 活性成分 500.0mg 乳 糖 50.0mg トウモロコシデンプン 40.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 600.0mg 製 法 活性成分、乳糖およびデンプンを混合し、結合
剤の水溶液で均一に湿潤させる。顆粒を乾燥し、
篩過し、滑沢剤と混合する。この最終混合物を中
心錠に打錠する。径12mm、円形両凸 コーテイング 上述の中心錠をコーテイング容器中、糖ペース
トにより660mgまで、ついで糖シロツプにより680
mgまでコーテイングする。
例 ３
２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４−ピ
ペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン
１包中４ｇ含有顆粒 活性成分 4000.0mg トウモロコシデンプン 500.0mg 庶 糖 500.0mg 5000.0mg 製 法 活性成分とトウモロコシデンプンを均一に混合
し、70％庶糖水溶液で顆粒化する。顆粒を乾燥す
る。粉末活性を篩過したのち、コーテイング容器
中で、顆粒を糖シロツプにより被覆する。
ペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン
１包中４ｇ含有顆粒 活性成分 4000.0mg トウモロコシデンプン 500.0mg 庶 糖 500.0mg 5000.0mg 製 法 活性成分とトウモロコシデンプンを均一に混合
し、70％庶糖水溶液で顆粒化する。顆粒を乾燥す
る。粉末活性を篩過したのち、コーテイング容器
中で、顆粒を糖シロツプにより被覆する。
例 ４
10ml中２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−
４−ピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリ
ミジン500mg含有アンプル １アンプル中含有量 活性成分 500.0mg 酒石酸 130.0mg 食 塩 45.0mg 注射用水 全容10.0mgとする 製 法 活性成分塩基および等張化剤をあらかじめ調製
した酒石酸溶液に溶解し、注射用水で最終容量に
希釈する。
４−ピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリ
ミジン500mg含有アンプル １アンプル中含有量 活性成分 500.0mg 酒石酸 130.0mg 食 塩 45.0mg 注射用水 全容10.0mgとする 製 法 活性成分塩基および等張化剤をあらかじめ調製
した酒石酸溶液に溶解し、注射用水で最終容量に
希釈する。
例 ５
500ml中に２，６−ビス−（ジエタノールアミ
ノ）−４−ピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
ピリミジン８ｇ含有輸液 活性成分 8000mg IN塩酸 適量 IN水酸化ナトリウム（PHを5.5とするに必要量）
適量 食 塩 4000mg 注射用水 全容500mlとする 製 法 活性成分の懸濁液をわずかに加熱しながら活性
成分塩基が完全に溶解するまで塩酸を加える。大
部分の注射水を加えて溶液を室温に戻し、水酸化
ナトリウムでPH5.5に調整する。等張化剤が溶解
したのち、注射用水を加えて最終容量にする。
ノ）−４−ピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕
ピリミジン８ｇ含有輸液 活性成分 8000mg IN塩酸 適量 IN水酸化ナトリウム（PHを5.5とするに必要量）
適量 食 塩 4000mg 注射用水 全容500mlとする 製 法 活性成分の懸濁液をわずかに加熱しながら活性
成分塩基が完全に溶解するまで塩酸を加える。大
部分の注射水を加えて溶液を室温に戻し、水酸化
ナトリウムでPH5.5に調整する。等張化剤が溶解
したのち、注射用水を加えて最終容量にする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４−
ピペリジノ−ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン
および／またはその生理学的に適合性のある無機
酸もしくは有機酸との塩ならびに１種もしくは２
種以上の不活性担体または希釈剤を含有する癌細
胞増殖抑制用医薬組成物。 ２ ヒトにおける１日用量50ないし100mg／Kgを
３ないし４回に分服するようにした特許請求の範
囲第１項記載の医薬組成物。 ３ １回投与量0.4ないし２ｇ、好ましくは0.4な
いし1.5ｇを１日３ないし４回投与するようにし
た特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792931573 DE2931573A1 (de) | 1979-08-03 | 1979-08-03 | Mittel zur bekaempfung des wachstums von krebszellen und dessen herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5626816A JPS5626816A (en) | 1981-03-16 |
| JPH0120130B2 true JPH0120130B2 (ja) | 1989-04-14 |
Family
ID=6077579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9742480A Granted JPS5626816A (en) | 1979-08-03 | 1980-07-16 | Cancer cell growth inhibitor and its manufacture |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4329346A (ja) |
| JP (1) | JPS5626816A (ja) |
| BE (1) | BE884611A (ja) |
| DE (1) | DE2931573A1 (ja) |
| IL (1) | IL60726A (ja) |
| NL (1) | NL8003299A (ja) |
| ZA (1) | ZA804713B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3237575A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale mopidamolformen |
| DE4325900A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1979
- 1979-08-03 DE DE19792931573 patent/DE2931573A1/de active Granted
-
1980
- 1980-06-05 NL NL8003299A patent/NL8003299A/nl active Search and Examination
- 1980-07-16 JP JP9742480A patent/JPS5626816A/ja active Granted
- 1980-07-21 US US06/170,913 patent/US4329346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-01 BE BE0/201634A patent/BE884611A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-08-01 IL IL60726A patent/IL60726A/xx unknown
- 1980-08-04 ZA ZA00804713A patent/ZA804713B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2931573C2 (ja) | 1988-11-24 |
| IL60726A0 (en) | 1980-10-26 |
| JPS5626816A (en) | 1981-03-16 |
| IL60726A (en) | 1983-05-15 |
| US4329346A (en) | 1982-05-11 |
| BE884611A (fr) | 1981-02-02 |
| ZA804713B (en) | 1982-04-28 |
| NL8003299A (nl) | 1981-02-05 |
| DE2931573A1 (de) | 1981-02-26 |
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