JPS63316722A - インターフェロンの腫瘍成長抑制作用増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般に腫瘍の治療、殊にインターフェロンを増
強させるジピリダモールの使用に関するものである。

〔従来の技術〕

培養細胞系の成長に対するヒトインターフェロン（Ｈｕ
ＩＦＮ）の抑制作用に関する情報は抗腫瘍療法としてＨ
ｕｌＦＮの臨床試験を実行できると容認された〔アトパ
ンシス・イン・カンサー・リサーチ（Ａｄｖ、　Ｃａｎ
ｃｅｒ　Ｒｅｓ、）、４６巻、アカデミツク・プレス（
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ）、１
９８６、およびスチ二ワー）　（Ｓｔｅｗａｒｔ）、「
インターフェロン系（Ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　
Ｓｙｓｔｅｍ）、スプリンガ−”７ｓルラーグ（Ｓｐｒ
ｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　Ｗｉｅｎ／〜ｅｗ　Ｙａ
ｒｋ）、１９８１）。

最近ＨｕＩＦＮの抗細胞効果に対するヒ）Ｉｌｌｌｉｐ
。

の感受性が放射線感受性および（または）ＤＮＡ修復能
力に相関することが認められた〔スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ
）ほか、ビｏｏジー（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、１３５：２
０〜２９．１９８４；ムチ−ジョン・リサーチＣＡｕｔ
ａｔｉｏｎ　Ｒｅｓ、　）、１０６；３５７〜３７６．
１９８２；ジャーナル・オブ・ゼネラル・ピロロジー（
Ｊ、　Ｇｅｎ、　Ｖｉｒｏｌ、　）、６７：６５１〜６
６１、ヤロシ（Ｙａｒｏｓｈ）ほか、カルジノゲネシス
（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）、６：８８３〜８８
６．１９８５；Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ
、、　？　２　：　７３２．１９７６）。

Ｄ　Ｎ　Ａ損傷に対する細胞応答機構、例えばＤＮＡの
構造損傷を起すことができる試薬で処理した細胞のＤＮ
Ａ修復合成水準の上昇および生存のエンハンスメント、
がＨｕＩＦＮ処理自体により修飾されることもまた認め
られた〔スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）ほか、ピロロジー（Ｖ
ｉｒｏｌｏｇｙ）、１３５：２０〜２９．１９８４；ム
チ−ジョン・リサーチ（ＭｕｔａｔｉｏｎＲｅｓ、）、
１７５：１８９〜１９３．１９８６）、従って、ＨｕＩ
ＦＮによる抗腫瘍療法を、ＤＮＡを損傷する他の抗癌剤
と組合せて行なうことが試薬に対するＨｕｌＦＮｇ発抵
抗のために望ましくないと思われ、薬剤自体がＤＮＡ損
傷を起さないでインターフェロンの抗腫瘍活性を強化で
きる試薬が必要である。

総称名、ジビリダモールを有する化合物、２゜６−ビス
（ジェタノールアミン）−４，８−ジピペリジノピリミ
ドＣ５，４−ｄ］　ピリミジンおよびその製造は米国特
許第３．０３１．４５０号に記載されている。

ジビリダモールはよく知られた血管拡張薬であり、また
血小板凝集抑制性を有し、これらの性質を考慮し、多年
にわたり慢性冠不全の治療および心臓梗塞の予防および
治療並びに動脈血栓症の予防に広範な使用が認められた
。

より最近には腫瘍治療におけるジピリダモールの使用の
可能性が研究されている。このような関心は、それがＤ
ＮＡを損傷しないけれども、ジピリダモールがＤＮＡ合
成の再利用経路の有効な遮断薬であることおよびそれが
細胞膜を通るヌクレオシド輸送を抑制し、従って内部細
胞ヌクレオシド水準の回復を遮断でき、従って腫瘍細胞
合成中の重要な段階を潜在的に抑制するとの観察から導
かれた〔ビオシミ力・工・ビオフイジ力・アクタ（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、）　　、１５
８　　：　４３５〜４７７．１９６８およびビオシミ力
・ビオフイジ力・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、Ａｃｔａ、　）、２１１：８８〜９４．１９７０
参照〕。

この性質に鑑みて、ジビリダモールの単独および種々の
抗癌剤との組合せの両方の効果が研究された。従って、
シャン（Ｃｈａｎ）はか〔カンサー・トリートメント・
レボ−７（Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅｐ、）、
６９：４２５〜４３０．１９８５）はジピリダモールが
Ｎ−ホスホルアセチル−し−アスパルター）　（ＰＡＬ
Ａ）の活性を試験管内および生体内で増強できることを
見出した：　ＰＡＬＡは新規ピリミジン合成の初期段階
を抑制し、細胞内ピリミジンヌクレオチドの喪失を生ず
ると思われるピリミジン代謝拮抗薬である。他の研究に
おいて、シャン（Ｃｈａｎ）はか〔カンサー・リサーチ
（（：ａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ）、４５．３５９８
〜３６０４．１９８５−８〕はジピリダモールがヒト卵
巣癌腫細胞系に対するＰＡ’ＬＡ活性を、それ自体の細
胞毒性を示さないで増加することを報告した。

ゼン（Ｚｈｅｎ）　！Ａかは〔カンサー・リサーチ（Ｃ
ａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ）、４３．１６１６〜１６
１９．１９８３−４にシチジン、デオキシシチジンおよ
びグアノシンの組合せの、各８μＭの最適濃度の添加が
ラット肝癌３９２４Ａ細胞を抗グルタミン薬アジピン（
Ａｃｉνｉｎ）の成長抑制作用から保護したこと、およ
びこの保護が６μＭの濃度のジピリダモールにより遮断
されたことを報告した。

ネルソン（ｎｅｌｓｏｎ）ほかはカンサー・リサーチ（
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４４．２４９３〜
２４９６．１９８４−６にジピリダモールがメトトレキ
サー）（ＭＴＸ）のチャイニーズハムスター卵巣細胞に
対する毒性を試験管内および生体内の両方で高めたが、
しかし、ＭＴＸの一定の他の＠瘍、すなわちリッジウェ
イ　（Ｒｉｄｇｗａｙ）前原性肉腫およびリジオ（ＬＩ
ＺＩＯ）白血病、に対する抗腫瘍活性は驚くほど改良さ
れなかったことを報告した。

種々の他の刊行物にはジピリダモールの抗癌剤、例えば
シタラビン〔カンサー・トリートメント・レボ−７（Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅｐ、　）　、６８　：
　３６１〜３６６．１９８４）および２′−デオキシア
デノシン〔カンサーーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ）、４５：６４１８〜６４２４．１９８５−
１２１と一緒の１ｍ細胞に対する試験が記載されている
。

さらに、若干の研究が抗癌薬としてジピリダモール単独
の使用について行なわれた。例えば、ジビリダモール／
アジピンの組合せ作用に関する研究においてウェーバ−
（Ｗｅｂｅｒ）　（カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、７３．３４６６〜３４９２．１
９８３−８）もまたジビリダモールが肝癌３９２４Ａ細
胞の殺作用に有効であったことを示した。バステイダ（
Ｂａｓｔｉｄａ）　（カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４５．４０４８〜４０５２．
１９８５−９］は腫瘍細胞代謝の抑制または腫瘍細胞の
血小板を活性化する能力に関連するおそらく１つまたは
それ以上の機構の抑制から生ずるジピリダモールの潜在
的転移効果を報告した。

構造的に関連する化合物、２．６−ビス（ジェタノール
アミノ）−４−ピペリジノピリミド〔５゜４−ｄ〕ピリ
ミジン（モビダモール）を抗癌薬とした研究もまた行な
われた。

ガスドパ−（Ｇａｓｔｐａｒ）　Ｃラリジゴロジー、リ
ノロジー、オトロジ−（Ｌａｒｙｎｇ、Ｒｈ１ｎｏｌ、
、　０ｔｏ１．）、６２　　（１９８３）５７８〜５２
５〕はモビダモールがインターフェロンの抗有糸分裂効
果およびそのナチュラルキラー細胞活性化活性を増強す
ることを報告した。彼は同じ論文中に「ヒト前骨髄球性
白血病細胞系の培養に対するモピダモールの添加が、永
久表現型変化と思われる悪性細胞の正常への逆転換を促
進する。さらに、モピダモールはラットの同系ヴイルム
ス腫（腎芽細胞腫）、マウスのＣ１３００神経芽腫およ
びラットのＨＭ−Ｋｉｍ乳癌における自然肝転移を有意
に減少させることが示された」ことを報告している。

上記研究におけるモピダモールの使用はそのｃＡＭＰ水
準を増す能力に基き、腫瘍細胞中への３Ｈチミジン取込
みの抑制および有糸分裂速度の直接抑制を生じた。ｃ　
Ａ　Ｍ　Ｐ水準に対する効果はｃＡＭＰのＰＤＥ誘発分
解のモピダモール抑制から誘導され、それはまた脈管壁
からのプロスタサイクリンの合成および（または）放出
を刺激することができ、それがｃ　Ａ　Ｍ　Ｐ合成に関
連するアデニル酸サイクラーゼを活性化する。しかし、
ジピリダモールはモピダモールにより非常に弱いＰＤＥ
抑制剤であることが知られている。

モピダモールとインターフェロンとの組合せの文献中の
教示が混乱していることもまた認められねばならない。

例えばアンプルス（Ｊ、　Ｌ、　Ａｍｂｒｕｓ）ほかは
プロシーデイングズ・オブ・ジ・アメリカン・アソシエ
ーション・フオ・カンサー・リサーチ（Ｐｒｏｃ、Ａ＋
ｔ＋、　Ａｓ５ｏｃ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、）、豆
、１８３（１９８２）にモビダモールが組織培養中の白
血球および線維芽細胞インターフェロンの抗腫瘍効果を
増強すること、およびプロシーデイングズ・オブ・ザ・
ソサイエテイー・フオ・エクスペリメンタル・バイオロ
ジー・アンド・メデイシン（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅ
ｘｐ、Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、）、１７７．４８７〜４９
０　　（１９８４）中にモピダモールがヒト線維芽細胞
β−インターフェロンの成長抑制効果を増強することを
記載しているけれども、ウオルフ（Ｗｏｌｆ）ほかによ
るジャーナル・オブ・メデイシン（Ｊ、　Ｍｅｄ、　）
、１５．１５〜２１　　（１９８４）中の報告はヒト線
維芽細胞インターフェロンとのその効果とは対照的に、
モピダモールと変種のα−およびＴ−インターフェロン
との間の相剰的抑制効果は認めることができなかったこ
とを結論し、最後にアンプルス（Ａｍｂｒｕｓ）ほかは
プロシーディンゲス・オブ・ジ・アメリカン・アソシエ
ーション・フオ・カンサー嗜リサーチ（Ｐｒｏｃ、　Ａ
ｍ、Ａｓ５ｏｃ、　ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、）　、２４．
３０９　（１９８３）に若干の先行報告とは対照的に、
インターフェロンとモピダモールとの間に相剰作用が認
められなかったことを記載している。

この領域におけるジピリダモールに関する他の研究はガ
ラボッ（Ｇａｌａｂｏりほかによりアクタ・ビｏｏシカ
（Ａｃｔａ　Ｖｉｒｏｌ、）　、１９　ｇ　２．２６　
　（３）、１３７〜１４７中に記載されたものであり、
それは欧州特許出願第０．０８４．９５３号の基礎にな
った。

ガラボッ（Ｇａｌａｂｏｖ）ほかはジビリダモールが外
植マウス腹膜白血球および他の細胞中で試験管内インタ
ーフェロン生成を誘発したことを報告した。

またそれはｉ、ｖ、投与後マウス中にインターフェロン
を誘発したことを報告した。しかし、この研究は他のグ
ループにより確認されなかった。

ジビリダモールをインターフェロンと組合せて抗腫瘍療
法に使用することは文献に教示または示唆されず、ある
いはそのような組合せ療法から価値ある結果を期待でき
ることは示唆されなかった。

〔発明の内容〕

本発明者はＤＮＡ損傷性を有しない化合物のジピリダモ
ールまたはその薬理学的に許容できる塩がＨｕ　Ｉ　Ｆ
Ｎα、βまたはＴから選ばれるインターフェロンの抗腫
瘍効果を思いがけなく強化することを見出した。

従って、本発明の第１の観点にはジビリダモールまたは
その塩を、患者に投与されたインターフェロンの抗腫瘍
効果を強化するのに十分な量で患者に投与することを含
む、腫瘍を患う患者の治療が含まれる。

本発明の第２の観点には、インターフェロンおよびジピ
リダモールまたはその薬学的に許容できる塩を前記患者
に投与することを含む、腫瘍を患う患者を治療する方法
が含まれ、ジピリダモールまたはその塩はインターフェ
ロンの抗腫瘍効果を強化するような量で投与される。

本発明の他の観点には、腫瘍を患い、インターフェロン
もまた投与される患者に投与するとインターフェロンの
抗腫瘍効果を強化するのに適する薬剤組成物を製造する
ためのジピリダモールまたはその薬学的に許容できる塩
が含まれる。

本発明のなお他の観点には腫瘍の治療におけるジピリダ
モールまたはその薬学的に許容できる塩とともに使用す
る薬剤組成物の製造に用いるインターフェロンが含まれ
、前記ジビリダモールまたは塩が前記インターフェロン
の抗腫瘍効果の強化のために使用される。

本発明の他の観点には、インターフェロンおよびジビリ
ダモールまたはその薬学的に許容できる塩を普通の薬剤
賦形剤とともに含む薬剤組成物が含まれる。

用いたインターフェロンという語は白血球（α）線維芽
細胞（β）または免疫（Ｔ）インターフェロンのいずれ
も意味する。

種々のインターフェロンのアミノ酸配列、組換え技術に
よるその製造およびそれらを含む薬剤組成物の製造は文
献に記載されている。

例えば、ＨｕＩ　ＦＮα２１のアミノ酸配列および組換
え製造は欧州特許公表第０．０４３．９８０号に、Ｍｕ
　Ｉ　ＦＮα２ｂについては欧州特許公表第０、０３２
．１３４号に、Ｈｕ　Ｉ　ＦＮα２ｃについては欧州特
許公表第肌１１５．６Ｆ号に記載されている。同様に欧
州特許公表第０．０２８．０３３号にはＨｕＩＦＮ−β
のアミノ酸配列および組換え技術による製造が記載され
ている。）（ｕｌＦＮ−７のアミノ酸配列および組換え
製造は欧州特許公表第０．０５１．８７３号に記載され
ている。

゛　ジピリダモールまたはその塩およびインターフェロ
ンはそれらが腫瘍部位に同時に存在するように投与しな
ければならない。従って、好ましくはこれらは同時にま
たは実質的に同時に投与される。

現在、抗腫瘍処置に対するジビリダモールの好ましい有
効血漿濃度は約０．１　ｐＭ　（５０ｍｇ／ｒｎＩりで
あり、治療のためのインターフェロンの有効血漿濃度は
約１０１．Ｕ、／ｍｌであると思われる。

ジピリダモール右よびその塩、並びにインターフェロン
の両方の推奨される用量は上に提案した血漿濃度である
。真の用量は処置医師により個々の患者の環境および状
態によって変動できることは明らかであろう。

本発明の実施に用いるため、インターフェロンは非経口
の経路により投与することができる。

用量および投与速度′は好ましくは約１交１０６〜１０
Ｘ１０’１．υ１、好ましくは静脈内投与の場合に１日
２回、筋肉内注射の場合に１日１回与えるｌＸｌ０’〜
３Ｘ１０’　　１０である。

ヒトインターフェロンに適する剤形の調製はよく知られ
ている。

非経口に用いる便宜な剤形を製造するために、ＨｕＩＦ
Ｎの適当な量を、必要であれば適当な緩衝溶液を含む５
％ヒト血清アルブミンに溶解することができる。この生
じた溶液を、次いで細菌学的フィルターに通し、濾過溶
液を無菌条件下にバイアル間に分配し、各バイアルは適
量のインターフェロンを含み、望みならば凍結乾燥する
。ガラスバイアルは好ましくは使用前冷条件（−２０℃
）下に貯蔵される。インターフェロンは薬学的に使用で
きる組成物を得るために公知の方法で配合することがで
き、インターフェロンは薬学的に許容できる担体物質と
混合され；普通の担体およびその配合は、マーチ：／　
（Ｅ、　ＷｌＭａｒｔｉｎ）によりリレミントン・ファ
ルマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ）
に記載されており、それが特に参照される。

ジピリダモールまたはその塩は通常の投与経路例えば経
口または非経口により投与することができる。現在好ま
しい投与経路は経口である。推奨用量は２５〜１００ｍ
ｇ、好ましくは３０〜６（ｌｏｇ、１日２回である。一
方、１回の投与量を１０〜２０ｍｇとし、１時間かけて
インターフェロンと同時に静脈内持続注入することも推
奨される。

ジピリダモールは商標ベルサンチン（Ｐｅｒｓａｎｔｉ
ｎ）として多くの形態で市販され、例えば１０ｍｇジビ
リダモールを含む注射溶液並びに２５ｍｇおよび７５ｍ
ｇのジピリダモールを含む糖剤は製剤工業協会（Ｂｕｎ
ｄｅｓｖｅｒｂａｎｄ　ｄｅｒ　Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔ
ｉｓｃｈｅｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｅ、ｖ、、　Ｄ−６
０００Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ　ａｌＭ、、　Ｗｅｓｔ　Ｇ
ｅｒｍａｎｙ）により発行されたルートリスト（Ｒｏｔ
ｅ　Ｌｉ５ｔｅ）１９８７に記載されている。種々の量
のジビリダモールを含む適当な剤形は標準的方法を用い
て調製することができる。さらに、ジビリダモールの加
速または遅延（徐放性）放出および吸収、例えば欧州特
許公表第０．０３２．５６２号に記載された遅延カプセ
ル形態、および欧州特許公表第０．０６８．１９１号に
記載された即時放出形態、の提供を目指す多くの特定の
製剤形態が文献に記載された。他の遅延放出製剤形態が
英国特許第２．０２５．２２７号に記載されている。

本発明は、種々の確認されたヒト細胞系においてジピリ
ダモールが種々のヒトインターフェロンの成長抑制効果
を強化する意外な性質を、示したことを認めたことに基
く。例えば試験は次のように行なわれた： ４つの確立された細胞系を用いた。これらは７０才の男
性中の悪性黒色種（レベル■、ｐＴ４ＮｏＭｏ）の組織
から得たＭＭ−ＩＣＢ（ジャパニーズ・ジャーナル・オ
ブ・デルマトロジー（Ｊｐｎ、Ｊ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ
、）、９６：９４７．１９８６］、５２才の女性中の転
移脳腫瘍から得たＫＴ（ジャーナル・オブ・ラディエー
ション・リサーチ（Ｊ。

Ｒａｄｉ、Ｒｅｓ、）、２６：５９．１９８５；日本癌
学会４４年会、７１８．１９８５Ｌヒト肝癌から得たＰ
ＬＣ／ＰＲＦ１５　Ｃブリティッシニ・ジャーナル・オ
ブ・カンサー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ）、３
４；５０９〜５１５．１９７６参照〕、および形質転換
細胞系Ｒ３ａＣビｏｏジー（Ｖｉｒｏｌｏｇ）ｌ）、１
３５：２０〜２９．１９８４、およびジャーナル・オブ
・ザ・ナショナル・カンサーインスティチニー）（Ｊ、
Ｎａｔｌ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ、）、５６：９１９
〜９２６．１９７６）であった。

細胞は１０％ウシ胎仔血清（ギブコ（ＧＩＢＣＯｌＵＳ
Ａ）製〕および抗生物質（ストレプトマイシン１００μ
ｇ／−およびペニシリン０１００単位／ｍＩりを含むイ
ーグル（Ｅａｇｌｅ’　ｓ）最少必須培地（ＥＭＥＭ）
で、インキニベーター中で５％Ｃ０２下に３７℃で培養
した。

天然ＨｕＩＦＮ調製物；α〔１０８国際参照単位（１，
Ｕ、　）　／ｍｇタンパク質〕、βＣ１０’１．Ｕ、／
ｍｇタンパク質〕および模擬β、並びにγ　（１０６１
、ＩＪ、／ｍｇタンパク質）はエンゾ・バイオケム社［
ＥＮＺＯＢＩＯＣＨＥ？Ｊ　ＩＮＣ（ＵＳＡ）　）　、
７　ｏ　−−レン）　シュレル社［Ｆｌｏｗ−Ｒｅｎｔ
ｓｃｈｌｅｒ　ｉｎｃ　（ｔｌＧｅｒｍａｎｙ）　］お
よびペーセル社（Ｐａｅｓｅｌ　ＧｍｂＨＪ　Ｃｏ　（
ｌν、Ｇｅｒｍａｎｙ）　〕から購入した。ジピリダモ
ールおよびモピダモールはベーリンガー・インゲルハイ
ム社（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒｌｎｇｅｌｈｅｉｍ　Ｇ＋
ｎｂ）Ｉ、　Ｗ、Ｇｅｒｍａｎｙ）により提供された。

他の化学試薬はナカライ社（Ｎａｋａｒａｉ　Ｃｏ、、
　Ｌｔｄ、。

Ｊａｐａｎ）から購入した。

細胞増殖阻止試験 各細胞系の対数増殖細胞を播種、１〜５Ｘ１０’細胞毎
６０ｍｍ皿〔イッキ（ＩＷＡＫＩ、　Ｊａｐａｎ）　’
；　、Ｌ、、播種の２０時間後、洗浄し、ＨｕｌＦＮ調
製物およびジピリダモールを含むかまたは含まない培地
を再び供給した。試薬を有する、および有しない培地の
取換えを１日置きに行なった。生細胞をトリパンブルー
排除試験により測定し、血球計数盤により計数した。生
存率比は、ムチ−ジョン・リサーチ（！、Ｉｕｔａｔｉ
ｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１０６：３５７ゝ３７６．
１９８２およびジャーナル・オブ・ゼネラル・ビｏｏジ
ー（Ｊ、Ｇｅｎ、Ｖｉｒｏｌ、）　６７　：　６５１〜
６６１．１９８６に記載されたように（試験皿中の生細
胞の数毎対照皿中の生細胞の数）Ｘ１００％として示し
た。

ＤＮＡ合成活性試験 酸不溶性物質中の［３Ｈ）ｄＴＨＤ取込みは、ジャーナ
ル・オブ・ゼネラル・ピロロジー（Ｊ、Ｇｅｎ。

Ｖｉｒｏｌ、）、６７：６５．１〜６６１．１９８６に
記載のように種々の試薬で処理したＫＴおよびＲ３ａ細
胞において評価した。

顕微鏡研究 試験皿中に播種した細胞をオリンパス（ＯＬＹ’、ＩＰ
ＵＳ）ＩｆｌＴ−２（Ｘ　１００〜Ｘ　１５０、倍率）
を用いて観察し、写真に撮った。

多くの試験は薄暗い光下または暗所で行なった。

結果は２つ以上の独立の試験から得た値の平均として示
した。

ＭＭ−ＩＣＢ細胞に対する研究において、試薬単独、１
０単位／ｍｌのＨｕＩＦＮ−βまたは０．１μＭジピリ
ダモールによる処理は細胞増殖の抑制にわずかに有効で
あったにすぎなかったが、細胞成長の著しい抑制は４日
以上これらの試薬両方同時による細胞処理で証明された
（第１図）Ｃ組合せた処理の後細胞は、模擬ＨｕＩＦＮ
−βで処理した細胞に比較して形態学的な損傷が現われ
、各試薬単独で処理した細胞には表われなかった（第２
図）。細胞を０．１μＭジピリダモールで連続的に処理
したとき、ＨｕＩＦＮ−α、−βおよび一γによる追加
効果もまた観察されたく第３Ａ図）。

高濃度および０．Ｏ１μＭまでの低い濃度のジピリダモ
ールでもＨｕｌＦＮの抗細胞効果の強化に有効であった
（第３Ｂ図）Ｃ 他の２つの細胞株：転移脳腫瘍（ＫＴ）および肝癌（Ｐ
ＬＣ／ＰＲＦ１５）細胞系、をＨｕｌＦＮＫＨおよびジ
ビリダモールで処理したとき、両細胞は相乗的抑制活性
に対する高い感受性を示したく第４図および第５図）。

ＫＴＩＢ胞の細胞複製はＨｕｌＦＮ−αにより非常に抑
制されたけれども、細胞複製の抑制はジピリダモールに
対する同時暴露（ごより比較して強化された（第４図）
。

０．１μＭ未満のジピリダモール（ジピリダモール単独
の、ＫＴ細胞複製にほとんど影響しない濃度）でも、Ｈ
ｕ　Ｉ　ＦＮ−αの抑制効果を強化することができた（
第４Ｂ図）。両細胞株の細胞形態学的状態もまた、組合
せた処理後に損傷を示したことが明らかであった（第６
図および第７図）。

投与後数時間中のジピリダモールの血中濃度は数マイク
ロモルであるが、本発明は、ＨｕＩＦＮ作用の相乗的強
化に対する最も有効な濃度が非常に小さい、すなわち０
．１μＭ以下であったことが認められた（第３Ｂ図、第
４Ｂ図および第５Ｂ図）。

第３Ａ図、第４Ｂ図および第５Ｂ図中の結果は、Ｈｕ　
Ｉ　Ｆ　Ｎの非常に低単位の濃度（１０単位／ｍ１未満
）がまた、低濃度のジピリダモールと組合せて適用した
ときでも抗細胞作用に対して有効であったことを示した
。従って、ジピリダモールはまた腫瘍の治療におけるＨ
ｕｌＦＮの用量の低下を可能にすることができる。

ＩＦＮ感受性は異なる細胞型の間で変動する〔ストラン
ダ−（Ｓｔｒａｎｄｅｒ）　！よか、アトパンシス・イ
ン命カンサー・リサーチ（Ａｄｖ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒ
ｅｓ、　）、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ
　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ）、４６．１９８６；スチ
ュワート　（Ｓｔｅｗａｒｔ）　ＩＩ、「インターフェ
ロン系（Ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ
）　Ｊ、スブリンガー・フェルラーグ（Ｓｐｒ　ｉｎｇ
ｅｒ−Ｖｅｒ　ｌａｇ。

１すｉｅｎ／Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）、１９８１．ヤロシ：
Ｌ（Ｙａｒｏｓｈ）ほか、カルジノゲネシス（Ｃａｒｃ
ｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）　、６．８８３〜８８６．１９
８５）が、しかし処理した細胞中の生存感受性とＤＮＡ
合成水準との間に正相関が存在する〔スズキ（Ｓｕｚｕ
ｋｉ）ほか、ジマーナル・オブーゼネラル・ビｏｏジー
（Ｊ、　Ｇｅｎ、Ｖ　１ｒｏ１．）、６７．６５１〜６
６１．１９８６）ｃＤＮＡ合成水準の評価はＩＦＮ感受
性を評価する有用な方法であり、さらに、ここｊ＝用い
た細胞増殖阻止試験以上の時間を必要としない。従って
、認められた相剰作用はまた、ＨｕＩＦＮに対し高度に
感受性であることがよく知られたＫＴおよびＲ５ａ中の
Ｄ　Ｎ　Ａ合成水準により確認された〔スズキ（Ｓｕｚ
ｕｋｉ）ほか、シアーナル・オブ・ゼネラル・ピロロジ
ー（Ｊ、　Ｇｅｎ、　Ｖｉｒｏｌ、　）、６７：６５１
〜６６１．１９８６）。

ＫＴ細胞中のＤＮＡ合成はＨｕＩＦＮ−ａにより抑制さ
れ、その抑制効果は第８図に示されるように０．１μＭ
ジピリダモールにより著しく強化された。

ここに示した結果はＨｕ　Ｉ　Ｆ　Ｎの抗細胞作用に対
するジビリダモールの意外な効果を初めて示すものであ
る。前に言及したように、ジピリダモールの誘導体のモ
ピダモールがＨｕＩＦＮの抗腫瘍効果に及ぼす相乗効果
がかつて報告されたが、しかし、その後刊行物中に相剰
作用が認められなかったことが報告された。本発明者に
より行なわれた比較研究において、０．１μ〜１ジビリ
ダモールまたはモピダモールで処理したＲ５ａ細胞中の
ＤＮＡ合成活性はＨｕｌＦＮ−αとの組合せ処理よりも
抑制が少なかった。１１．ｂ、　／　ｍ　Ｈｕ　Ｉ　Ｆ
　Ｎ−αと組合せたときにＤＮＡ合成は表１に示したよ
うに一層強く抑制された。ジピリダモール／ＨｕｌＦＮ
−αの組合せはモピダモール／ＨｕＩＦＮ−αよりも非
常に有効であった。

表　　　１ （対照の％）＊ ＊　対数成長ＰＳａ細胞を２４時間、試薬処理するかま
た５ま処理せず、次いで、ジ丁−ナル・オブ・ゼネラル
・ピロロジー（Ｊ、　Ｇｅｎ、　Ｖｉｒｏｌ、）、６７
：６５１〜６６１１９８６に記載されたように［：３Ｈ
）ｄＴＨＤで標識した。

前に言及したように、ガラボッ（にａｌａｂｏν）ほか
のグループはジピリダモールがＩＦＮ生成を誘発したこ
とを報告した。しかし、本発明者は、ジャーナル・オブ
・ゼネラル・ピロロジー（Ｊ、Ｇｅｎ。

Ｖｉｒｏｌ、）　、６７　：　６５１〜６６１．１９８
６に記載された検定条件で、０．１μＭジピリダモール
処理細胞の培地中に検ａ可能水準の抗ウィルス活性を見
出さなかった。

参考例１ ｒ　Ｈｕ　Ｉ、Ｆ　Ｎ　−ｒ　２ｍｇを含有する凍結乾
燥調製物 （１）　ｒ　Ｈｕ　Ｉ　Ｆ　Ｎ　−ｒ　　　　　２ｍｇ
／ｍｊｌ’（２Ｘ１０’ｌ、Ｕ、）（２）血清アルブミ
ン（ヒト）　　　１０．０００ｍｇ／ｍｆ（３）ＮａＣ
（ｉ　　　　　　　　　　　　１．７５０ｍｇ／　ｍｌ
（４）マンニトール　　　　　　　４０．０００ｍｇ／
　ｍｌ（６）　：ｌ　ハク酸　　　　　　　　　　　２
．３６　ｍｇ／ｍ（７）　Ｉ　Ｎ　　ＮａＯＨ３６，２
６ｍｇ／ｍ（８）注射用水　　　　　　　　　１．００
ｍ１調製 塩および他の添加物（２）〜（７）を全所要量の２／３
の水に溶解する。次いで、正確な量のＨｕＩＦＮ−Ｔを
加え、残余の水を加えることにより溶液を最終所要容積
になし、０．２２μＭフィルターに通して濾過し、バイ
アル中へ充填し、凍結乾燥し、栓をした。

参考例２ ｒ　Ｈｕ　Ｉ　Ｆ　Ｎ−α、ｃｏ、　０３ｍｇ１．　Ｕ
、を含有する凍結乾燥調製物 （１）ｒＨｕＩＦＮ−ａ２ｃＯ，０３ｍｇ（３Ｘ１０Ｊ
、Ｕ、＞（２）等張リン酸塩緩衝液ｐＨ７適量 （３）ヒト血清アルブミン　　　　２０．０ｍｇ（４〕
注射用水　　　　　　　　　１．Ｏｒｎｌ調製 参考例１と同様に調製した。

参考例３ ＨｕｌＦＮ−βＩ　Ｘ　１０’ｌ、Ｕ、　　を含有ｔ　
６　凍＋４乾燥調製物 （１）　ｒ　Ｈｕ　Ｉ　Ｆ　Ｎ−β　　　　　　ｌＸ１
０’１．Ｕ。

（２）等張リン酸塩緩衝液ｐＨ７適量 （３）ヒト血清アルブミン　　　　　　２０．　Ｑｍｇ
（４）注射用水　　　　　　　　　　　　１．０ｍｌ醐
製 参考例１と同様に調製 参考例４ ｒＨｕＩＦＮ−ａｚ　　ｌＸｌ０’　〜３Ｘ１０’１．
Ｕ。

を含有する凍結乾燥調製物 （１）　Ｉ　Ｆ　Ｎ−α２１　ＸＩＯ”〜３　Ｘ１０’
１．Ｕ。

’ｒ２）Ｋｃｚ　　　　　　　　　　　　（１，２ｍｇ
（３）Ｎａ２ＰＨ０４／１２Ｈ２０２，８８ｍｇ（４）
ＫＨ２Ｐ０．　　　　　　　　　０．２　ｍｇ（５）Ｎ
ａＣＩ！　　　　　　　　　　　　　８．０　ｍｇ（６
）ヒト血清、アルブミン　　　　　２０．０ｍｇ（７）
注射用水　　　　　　　　　　１．Ｏｍｊ！調製 緩衝剤（２）、（３）、（４）、安定剤（６）、塩化ナ
トリウム（５）、および活性成分（１）を水（７〕に溶
解した。無菌濾過後、溶液を無菌条件下にバイアルに充
填し、凍結乾燥した。

参考例５ ｒＨｕＩＦＮ−β　１〜３×１０６１．Ｕ、を含有する
凍結乾燥調製物 （１）　Ｉ　Ｆ　Ｎ−β　　　　　　　　１〜３　Ｘ１
０’１．Ｕ。

（２）ＫＩＪ　　　　　　　　　　　　　Ｏ１２ｍｇ（
３）Ｎａ２ＨＰＯ４／１２Ｈ２０２，８８ｍｇ（４）Ｋ
　Ｈ２Ｐ　０４　　　　　　　　　０．２　ｍｇ（５）
ＮａＣ１２８，０ｍｇ （６）ヒト血清アルブミン　　　　２０．０ｍｇ（７）
注射用水　　　　　　　　　　１．０ｍｌ’調製 参考例４と同様に調製した。

参考例６ ｒＨｕＩＦＮ−ｒ　　ｌＸ１０’〜３Ｘ１０’ｌ、１１
゜を含有する凍結乾燥調製物 （１）ＩＦＮ−ｒ　　　　　　Ｉ　ＸＩＯ’　〜３Ｘ１
０”１．Ｕ。

（２）Ｎａｚ　ＨＰＯ２−１２Ｈ２Ｏ２，３１ｎｇ（３
）ＮａＨ２ＰＯ４−２Ｈ２００，５５ｍｇ（４）ヒト血
清アルブミン　　　　　１．０ｍ！！調製 参考例４と同様に調製した。

実施例１ ジビリダモール３０＋ｎｇを含む糖剤 （１）ジピリダモール　　　　　　　　３０ｍｇ（２）
乳　　　　酸　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ（３
）ばれいしょデンプン　　　　　　１７．５ｆｆ１ｇ（
４）エアロゾル−１゜５ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム　　　　ｌ、Ｑｍｇ（
１）　＋　（２＞　＋　（３）を混合し、混合物に水を
加えて湿塊を形成した。

湿塊を１．６　ａｒｍ間隔を有するふるいに通し、乾燥
室中で４５℃で乾燥した。乾燥粒子をｌＩＤｌ１１間隔
を有するふるいに通し、（４）および（５）と混合した
。

最終混合物を、糖剤の形成のために圧縮した。

コア重量　　　　８０ｍｇ 糖剤を形成するコアを公知方法で表面コーティングによ
り実質的に糖およびタルクからなるコーティングで被覆
した。このコーティングはまた許容着色剤を含むことが
できる。最終糖剤をワックスでつや出しした。

糖剤重量　　１２０ｍｇ 実施例２ ジピリダモール１０ｍｇを含有するアンプルジビリダモ
ール　　　　　　１０ｍｇ 酒石酸　　　　４ｍｇ ポリエチレングリコール　１００ｍｇ 塩酸（ＩＮ）　　　　　　　適量（〜０．０１８ｍ）ｐ
Ｈ２，７に調製するため 注射用水　　　　　　　　　　２− ジピリダモールおよび他の成分を水に溶解した。

無菌濾過後、溶液をアンプルに充填し、加熱により滅菌
した。

参考例７ 参考例１〜６のアンプ／Ｄを注射用水または等張塩溶液
を用いて注射用に処方し、２ｍｌ’の注射溶液を与える
。

実施例３ ジビリダモールおよびＨｕＩ　ＦＮを含有する組合せ調
製物 参考例１〜６のアンプルの内容物を実施例２のジピリダ
モールアンプルの内容物で再形成した。

ＨｕＩＦＮ　　（ＸｓおよびＨｕ　ＩＦＮ−βのジピリ
ダモールとの組合せ調製物は室温で約６時間安定であっ
た。ＨｕｌＦＮ−γ／ジビリダモール調製物は凍結乾燥
物の再形成後直ちに使用すべきである。

実施例４ Ａ、ジピリダモール１０ｍｇを含有するアンプルジピリ
ダモール塩酸塩　　１０．７ｍｇ　（〜１１０ｆｆ１塩
基）酒石酸　　　４・Ｏｍｇ ポリエチレングリコール１００．０ｍｇ蒸留水　　合計
２．〇− 酒石酸およびポリエチレングリコールを注射用水に溶解
し、ジピリダモール塩酸塩を溶液に加え、その抜水を所
要最終容積まで加える。無菌濾過後溶液をアンプルに充
填し、加熱により滅菌する。

Ｂ、ジピリダモール３０ｍｇを含有する糖剤組成 （１）ジピリダモール塩酸塩　　３２．１ｍｇ（〜３０
ｍｇ塩基）（２）粉末ラクトース　　　　　　　　　　
９０．９ｍｇ（３）ｌｄ！）ウモロコシデンブン　　　
　　２７．０ｍｇ（４）ミクロクリスタリンセルロース
　　　２０．　Ｑｍｇ（５）ヒドロキシプロピルメチル
セルロース３・Ｏｍｇ（６）アルギン酸　　　　　　　
　　　　　６．　Ｑｍｇ（７）ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　１．　Ｑｍｇ調製 （１）　＋　（２）　＋　（３）＋（４）を十分に混合
し、（５）の水溶液の混合により湿らせた＝湿塊を１．
６　ｍｍ間隔を有するふるいに通し、その後２ｃｍ厚に
拡げて４５℃で温風ドライヤーで乾燥した。次に乾燥し
た粒状物を圧縮して１ｍｌ！ｌのスペースを有するふる
いを通し、適当なミキサーで成分（６）及び（７）と混
合した。糖剤をつくるために、得られた混合物を圧縮し
た。コア重量は１８０■である。

このようにして調製した糖剤のコアの表面を公知の方法
にて、糖とタルクとから本質的になる種々の表面コーテ
ィング剤でカバーした。このコーティング剤には許可さ
れた可溶性着色剤を含めることができる。最終の糖剤を
ワックスで仕上げをした。

Ｃ，１００ｍｇのジピリダモールを含有する糖剤組成物 （１）ジピリダモール塩酸塩　１０７．０ｍｇ　（〜１
００ｍｇ塩基）（２）粉末ラクトース　　　　　　　　
　　３０３．０ｍｇ（３）乾ｉｔ　）ウモロコシデンブ
ン　　　　　９０．０ｍｇ（４）ミクロクリスタリンセ
ルロース　　　６６．７ｍｇ（５）ヒドロキシプロピル
メチルセルロース１０．０ｍｇ（６）アルギン酸　　　
　　　　　　　　　２０．０ｍｇ（７）ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　３．３ｍｇ調製 上記Ｂと類似の方法でコア重量が６００．０　ｍｇの糖
剤を得た。

実施例５ 遅効性ジピリダモール組成物を含むカプセル得られるペ
レットがジピリダモールを約４５％含むまで、丸い酒石
酸スターターペレットを含むサスペンションとともに特
定のナベの中にスプレーした。

これらのペレットを、メタクリル酸／メチルメタクリレ
ートコポリマー（商品名エントラジット８　〔ｌｌ：ｎ
ｄｒａｇｉｔ　８）　）とヒドロキシプロビルメチルセ
ルローススタレート（商品１ｐ５５）を８５／１５〜５
０１５０（重量比）の割合で含むラッカーとともにスプ
レーした。

上記有機ラッカー溶液には、可塑剤やタルクを含めるこ
とができる。２つのベレット成分を５％及び７％のコー
ティング剤と上記規定した範囲内の種々の比のラッカー
成分とともにスプレーし、互いに混合した。

特定のカプセル製造機により、２０〜２５ｍｇのジピリ
ダモールに相当する量のペレットを適正なサイズのカプ
セルにパックした。

【図面の簡単な説明】

第１図はＭ〜１−ＩＣＢの成長曲線であり、○は１Ｄ単
位／−のＨｕｌＦＮ−βｉこ相当する模擬ＨｕｌＦＮ−
β、口は０．１μＭジピリダモール、△は１Ｄ単位／−
ＨｕＩＦＮ−β、・は１Ｃ単位／ｍｊ２Ｈｕ　Ｉ　Ｆ　
Ｎ−β及び０．１μＭジピリダモール、■は薬剤での処
理期間であり、 第２図はＨｕＩＦＮ−βおよびジピリダモールに対する
連続暴露６日後のＭＭ−ＩＣＢにおける形態学および細
胞分布を示す顕微鏡写真であり、第２Ａ図は１Ｄ単位／
ｍｊｌ！のＨｕＩＦＮ−βに相当する模擬ＨｕｌＦＮ−
β、第２Ｂ図は０．１μＭジピリダモール、第２Ｃ図は
１０単位／ｍｉ’ＨｕＩＦＮ−β、第２Ｄ図は１Ｄ単位
／ｍｌ！Ｈｕ　Ｉ　Ｆ　Ｎ−βおよび０．１μＭジビリ
ダモール処理であり、第３図Ａは０．１μＭジピリダモ
ール並びに種々の単位のＨｕＩＦＮ−α（△およびム）
、−β（○および・）、および−Ｔ（口および■）に対
する連続暴露６日後のＭＭ−ＩＣＢにおける細胞生存率
を示すグラフであり、Δ、Ｏおよび口はＨｕＩＦＮ単独
処理、ム、・および■はＨｕＩＦＮおよびジピリダモー
ル処理であり、 第３図Ｂは種々の濃度のジビリダモールと組合せた１０
単位／ｍ１Ｈｕ　Ｉ　ＦＮ−ａ　（ム）、−β（・）お
よび−Ｔ（閣）に対する連続暴露、６日後のＭＭ−ＩＣ
Ｂにおける生存率を示すグラフであり、○はジビリダモ
ール単独処理、ム、・および閣はＨｕＩＦＮ−αおよび
ジピリダモール処理であり、 第４図Ａは０．１μＭジピリダモールおよび種々の単位
のＨｕｌＦＮ−αに対する連続暴露４日後のＫＴ細胞に
おける細胞生存率を示すグラフであり、ＯはＨｕＩＦＮ
−β単独処理、・はＨｕＩＦ種々の濃度のジピリダモー
ルに対する連続暴露４日後の細胞生存率を示すグラフで
あり、Ｏはジビリダモール単独処理、・はＨｕＩＦＮ−
αおよびジピリダモール処理であり、 第５図Ａは０．１μＭジピリダモールおよび種々の単位
のＨｕＩＦＮ−βの連続暴露６日後のＰＬＣ／　Ｐ　Ｒ
Ｆ　／　５細胞における細胞生存率を示すグラフであり
、ＯはＨｕＩＦＮ−β単独処理、・はＨｕＩＦＮ−βお
よびジピリダモール処理であり、第５図Ｂは１Ｄ単位／
ｍｊ！ＨｕｌＦＮ−βおよび種々の濃度のジピリダモー
ルに対する連続暴露６日後の細胞生存率を示すグラフで
あり、○はジピリダモール単独処理、・はＨｕｌＦＮ−
βおよびジピリダモール処理であり、 第６図はＨｕＩＦＮ−αおよびジピリダモールに対する
暴露２日後のＫＴ細胞における形態学および細胞分布を
示す顕微鏡写真であり、第６Ａ図は対照、第６Ｂ図は０
．１μＭジピリダモール、第６Ｃ図は１０単位／ｍｌ’
Ｈｕ　Ｉ　Ｆ’Ｎ−ａ、第６Ｄ図は１０単位／ｍｌＨｕ
　Ｉ　Ｆ　Ｎ　−ａおよび０．１μＭジビリダモール暴
露であり、 第７図はＨｕ　Ｉ　Ｆ　Ｎ−βおよびジピリダモールに
対する暴露６日後のＰＬＣ／ＰＲＦ１５細胞における形
態学および細胞分布を示す顕微鏡写真であり、第７Ａ図
は対照、第７Ｂ図は０．１μＭジビリダモーノベ第７Ｃ
図はｌＯ単位／ｍｊｌ！ＨｕｌＦＮ−β、第７Ｄ図は１
０単位／ｒｒｄ！Ｈｕ　Ｉ　Ｆ　Ｎ−βおよび０．１μ
Ｍジピリダモール暴露であり、第８図は薬剤暴露２４時
間後の酸不溶性刑抱物質中への〔３Ｈ〕デオキシチミジ
ンの取り込みについてのＫＴ細胞におけるＤＮＡ合成活
性試験であり、○はＨｕｌＦＮ−ａ、・はＨｕＩＦＮと
０．１μＭジピリダモールの併用を示す。 第３図 Δ、Ｏ，ローＨｕＩＦＮ単ざ虫 の併用 ｏ−一一ジビリダモール戦虫 第・ ４図 ＩＦＮ　（単位／ｍ１） ５図 ジビリダモール（μＭ） 第６Ｃ図 第６Ｄ図 −７八図 第７８図 第７Ｃ；図 第７Ｄ図 手続補正書 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示　　　昭和６３年特許願第８４９８５号
；）、補正をする者 ′ド件との関係　　出願人 ４、代理人 ５、補正命令の日付　　自　　　発 １、　明細書第３頁７行目の’Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｃ
ｓ。 Ｃｏｍｍｕｎ、”を次のように訂正する。 「バイオケミカル　アンド　バイオフィジカルリサーチ
　コミュニケーンヨンズ（Ｄｉｏｃｈｅｍ。 Ｂ＋ｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）　Ｊ２
、　同書第３頁８〜１２行の“ＤＮＡ損傷・・・・・認
められた”を次のように訂正する。 ｒ　Ｄ　ＮΔ損傷に対する細胞応答機構がＨｕ　ｌ　Ｆ
　Ｎ処理自体により修飾されることも認められた。 例えばＤＮＡの構造損傷を起すことができる試薬で処理
した細胞のＤＮＡ修復合成水べ麺の上昇及び生存のエン
ハンスメントが認められた」 ３、　同書第４頁１７行目の“試薬”を「その抗癌剤」
に訂正する。 ４、同書第４頁２０行目の“ビオシミ力・工・ビオフイ
ジ力・アクタ”及び同書第５頁２〜３行目の“ビオシミ
力・ビオフイジ力・アクタ”′を「バイオケミ力、バイ
オフィジカ、工、アクタ」に訂正する。 ５、　同書第４頁下から４行目の“従って”を削除する
。 ６、　明細書の記載を次のように訂正する。 ７、　同書第３頁８〜１２行目の“Ｒ３ａ中の・・・・
・・１９８６］。”を次のように訂正する。 「Ｒ８ａ〔スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）ほか、ジャーナル・
オブ・ゼネラル・ピロｏジー（Ｊ、Ｇｅｎ、　ｖｉｒｏ
ｌ、）、６７　：６５１〜６６１，１９８６〕中のＤＮ
Ａ合成水準により確認された。」

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ジピリダモールまたはその薬学的に許容できる塩を含む
   、インターフェロンの腫瘍成長抑制作用増強剤。