JPH01203379A - さらに水素化された１―ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式（Ｉ） （上式中、Ｒ１は、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、アミド化カルボキシル基またはフリーもし
くはアシル化ヒドロキシメチル基のいずれかを表してお
り、そしてＲ２は、水素原子、フリーもしくはエーテル
化もしくはアシル化ヒドロキシル基またはフリーもしく
はアシル化アミノ基のいずれかを表すか、あるいはＲ１
は、水素原子を表しそしてＲ２は、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、アミド化カルボキシル基ま
たはフリーもしくはアシル化ヒドロキシメチル基のいず
れかを表しており、そしてＲ１は、水素原子または低級
アルキル基を表しており、Ｒ４は、低級アルキル基を表
しており、Ｒ３は、低級アルキル基を表しており、ａｌ
ｋは、低級アルキレン基または低級アルキリデン基を表
しており、環Ａは、置換されていないかまたはヒドロキ
シル基、低級アルコキシル基、（Ｉｔ級アルカノイルオ
キシ基、シアノ基、ハロゲン成子、低級アルキル基およ
び／もしくはトリフルオロメチル基によって−もしくは
多置換されており、点線は、置換基Ｒ＋を有する炭素原
子と置換基Ｒ２を有する炭素原子間に単結合または二重
結合が存在することを意味しており、ｍは、整数０また
は１を表しており、そしてＸは、酸素原子またはメチレ
ン基を表し、かつｎは、整数Ｏを表すか、あるいはＸは
直接結合を表し、かつｎは、整数１を表す）で示される
新規水素化１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカ
ルボン酸化合物、あるいはその互変異性体および／また
はその塩、これらの化合物の使用、それらの製造方法、
ならびに式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および
／またはその医薬として許容され得る塩を含む医薬製剤
に関する。

アミド化カルボキシル基ＲＩおよびＲ２のアミノ基とし
ては、例えば、置換されていないがまたは低級脂肪族基
によって置換されたアミノ基が挙げられ、そしてＲ，お
よびＲ２としては、カルバモイル基、例えば、Ｎ−低級
アルキルヵルバモイＪＬ／Ｍ、Ｎ　、　Ｎ−ジ低級アル
キルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−低ｍアルキレンカルバモ
イルｉ、Ｎ、Ｎ−（アザ）−低級アルキレンカルバモイ
ル基、Ｎ＋Ｎ−（オキサ）−低級アルキレンカルバモイ
ル基、またはＮ、Ｎ−（チア）−低級アルキレンカルバ
モイル基が挙げられる。

エーテル化ヒドロキシル基Ｒ２としては、例えば、低級
アルコキシル基または置換されていないかもしくは置換
されているフェニル低級アルコキシル基が挙げられる。

アシル化ヒドロキシメチル基Ｒ，およびＲ２、さらには
アシル化ヒドロキシル基およびアシル化アミノ基Ｒ２に
おけるアシル基としては、例えば、有機カルボン酸また
は有機スルホン酸に由来するアシル基が挙げられる。

有機カルボン酸に由来するアシル基としては、例えば、
脂肪族カルボン酸または単環式芳香族カルボン酸の基（
例えば、低級アルカノイル基または置換されていないか
もしくは置換されているベンゾイル基およびピリドイル
基）が挙げられる。

有機スルホン酸に由来するアシル基としては、例えば、
低級アルカンスルホニル基が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物の互変異性体は、式中のＲ２が、ヒド
ロキシル基またはアミノ基を表し、かつ、点線が、置換
基Ｒ０を有する炭素原子と置換基Ｒ２を有する炭素原子
間に二重結合の存在を示すことを意味する場合に生ずる
。

次に、式（Ｉ）のエノールまたはエナミンは、それぞれ
次式（■′） （上式中、Ｒ２’は、それぞれオキソ基またはイミノ基
を表す）で示される対応するケトまたはケチミン互変異
性体と等価である。再呈変異性体の個々の化合物とも単
離することができる。

本発明の化合物は、また、立体異性体として存在し得る
。式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１個のキラル炭−素
Ｗ子（Ｃ原子）（例えば、Ｃ原子が基Ｒ３を有する）で
−あるので、それらは、例えば、ラセミ体のように純粋
な鏡像異性体または鏡像異性体混合物として存在でき、
そして１より多（のキラル中心が存在する（例えば、ピ
ペリジン基の０４原子が水素原子以外の基Ｒ２によって
４位置換されそして／またはピペリジン基の０３原子が
水素原子以外の基ＲＩによって３位置換されている）場
合、それらは、また、ジアステレオ異性体、ジアステレ
オ異性体混合物またはラセミ体混合物として存在するこ
とができる。従って、例えば、シスおよびトランス異性
体のごときＲ４およびＲ２に関する幾可異性体は、Ｒ１
およびＲ２が水素原子以外の基であって、点線が置換基
Ｒ３を有する炭素原子と置換基Ｒ２を有する炭素原子間
に単結合の存在を示すときに形成される。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの互変異性体の塩は、詳
しくは対応する酸付加塩であり、好ましくは医薬としτ
許容され得る酸付加塩である。これらは、例えば、鉱酸
のごとき強無機酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲ
ン化水素酸によって形成されるか、あるいは低級アルカ
ンカルボン酸のごとき強有機酸、例えば、酢酸、飽和も
しくは不飽和ジカルボン酸（例えば、マロン酸、マレイ
ン酸もしくはフマール酸）、またはヒドロキシカルボン
酸（例えば、琥珀酸もしくはクエン酸）、あるいは低級
アルカンスルホン酸または置換されていないかもしくは
置換されているベンゼンスルホン酸（例えば、メタンも
しくはｐ−）ルエンスルホン酸）のごときスルホン酸を
使用して形成される０例えば、Ｒ１またはＲ２がカルボ
キシル基である場合には、対応する化合物は、塩基との
塩を形成することもできる。塩基を有する適当な塩は、
例えば、対応するアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩もしくはマグ
ネシウム塩）、医薬として許容され得る遷移金属塩（例
えば、亜鉛塩もしくは周基）、あるいはアンモニアまた
は有機アミン例えば、環状アミン、モノ低級アルキルア
ミン、ジ低級アルキルアミン、トリ低級アルキルアミン
、ヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ
ーもしくはトリヒドロキシ低級アミン）、ヒドロキシ低
級アルキル−低級アルキルアミンまたはポリヒドロキシ
低級アルキルアミンとの塩である。環状アミンとしては
、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンま
たはピロリジンが挙げられる。適当なモノ低級アルキル
アミンとしては、例えば、エチルアミンまたはｔｅｒｔ
、−ブチルアミンが挙げられ、適当なジ低級アルキルア
ミンとしては、例えば、ジエチルアミンまたはジイソプ
ロピルアミンが挙げられ、そして適当なトリ低級アルキ
ルアミンとしては、例えば、トリメチルアミンまたはト
リエチルアミンが挙げられる。対応するヒドロキシ低級
アルキルアミンとしては、例えば、七ノー、ジーもしく
はトリエタノールアミンが挙げられ、ヒドロキシ低級ア
ルキル−低級アルキルアミンとしては、例えば、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ−もしくはＮ、Ｎ−ジエチルアミノエ
タノールが挙げられ、そして適当なポリヒドロキシ低級
アルキルアミンとしては、例えば、グルコサミンが挙げ
られる。

また、例えば、本発明のフリー化合物およびそれらの医
薬として許容され得る塩の単離精製に使用することがで
きるので、医薬上の使用が不適当である塩も包含される
。

本明細書においては、別に定義しない限り、基または化
合物について記載される「低級」の語は、炭素原子を７
個以下、特に４個以下含む特定のそれらの基または化合
物を表すものとして解される。

低級アルコキシル基としては、例えば、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ
、イソブトキシまたはｔｅｒｔ、−ブトキシ基のごとき
ＣＩ〜Ｃ４のアルコキシル基が挙げられる。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ、−ブチルまたはｔｅｒｔ、−ブチル基のごとき
０１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられ、そしてまた、いわ
ゆるペン′チル、ヘギシｌしまたはへブチル基のような
Ｃ３〜Ｃ７のアルギル基をも包含する。

ａｌｋにおける低級アルキレン基としては、例えば、式
（Ｉ）に示される２つの環系が特に３個以下の炭素原子
によって架橋されている０１〜Ｃ４のアルキレン基、例
えば、メチレン、エチレンまたは１．３−プロピレン基
が挙げられ、そしてまた１、２−プロピレン、１．２−
（２−メチル）プロピレン、１．３−（２−メチル）プ
ロピレン、１．２−ブチレンまたは１，３−ブチレン基
も挙げられるが、２つの環系を４個の炭素原子で架橋す
る、例えば１．４−ブチレン基であってもよい。

ａｌｋにおける低級アルキリデン基としては、例えば、
Ｃ，−Ｃ，のアルキリデン基が挙げられ、例えば、メチ
レン、エチリデン、１，１−プロピリデン、２，２−プ
ロピリデン、１，１−ブチリデンまたは２，２−ブチリ
デン基であっ°てもよい。

低級アルカノイル基としては、例えば、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリリル、イソブチリリルまたはピバロイ
ル基のごとき０２〜Ｃ７のアルカノイル基が挙げられる
。

低級アルカノイルオキシ基としては、例えば、アセトキ
シ、ピバロイルオキシ、プチリリルオキシ、イソプチリ
リルオキシまたはピバロイルオキシ基のごときＣ２〜Ｃ
３のアルカノイルオキシ基が挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ、−
ブトキシカルボニル基のごとき０２〜Ｃ７のアルコキシ
カルボニル基が挙げられる。

Ｎ−低級アルキルカルバモイル基としては、例えば、Ｎ
−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−
（ｎ−プロピル）カルバモイル、Ｎ−イソプロピルカル
バモイル、Ｎ（ｎ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−イソブ
チルカルバモイル、またはＮ　−ｔｅｒｔ、−ブチルカ
ルバモイル基のごときＮ−Ｃ，−Ｃ４のアルキルカルバ
モイル基が挙げられる。

Ｎ、Ｎ−ジ低級アルギルカルバモイル基としては、例え
ば、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ。

Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカ
ルバモイルまたはＮ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル
基のごとき２つのＮ−アルキル基が同一または相違する
ものであってもよいＮ、Ｎ−ジーＣ，−Ｃ，のアルキル
カルバモイル基が挙げられる。

Ｎ、Ｎ−低級アルキレンカルバモイル、Ｎ、Ｎ−（アザ
）−低級アルキレンカルバモイル、Ｎ　ＩＮ−（オキサ
）−低級アルキレンカルバモイルまたはＮ、Ｎ−（チア
）−低級アルキレンカルバモイル基としては、例えば、
３〜８員環、特に５または６員環を有する、例えば、ピ
ロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジ
ノカルボニル、Ｎ−低級アルキルピペラジノカルボニル
（例えば、Ｎ′−メチルピベラジノ力ルホニル）、モル
ホリノカルボニルまたはチオモルホリノカルボニル基が
挙げられる。

置換されていないかまたは置換されているフェニル低級
アルコキシル基としては、例えば、フェニル部が置換さ
れていないかまたは置換されているフェニル０１〜Ｃ４
のアルコキシル基、例えば、ベンジルオキシ、ｐ−クロ
ルベンジルオキシ、１−フェニルエトキシまたは１−（
ｐ−ブロモフェニル）−ｎ−ブトキシ基が挙げられる。

置換されていないかまたは置換されているベンゾイル基
としては、例えば、ベンゾイル、ｐ−クロルベンゾイル
またはｐ−ニトロベンゾイル基が挙げられる。

低級アルカンスルホニル基としては、例えば、メタンス
ルホニルまたはエタンスルホニル基のごときＣＩ””　
Ｃａのアルカンスルホニル基が挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素または臭素原子の
ごとき、特に原子番号３５以下を有するハロゲン原子が
挙げられるが、またヨウ素原子をも包含する。

式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体および／または
それらの医薬として許容され得る塩は、例えば、多様な
薬理学的特性２、特にヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐ
ｉｃ）性を有する。これらは、例えば、モンダドリ（Ｍ
ｏｎｄａｄｏｒ　ｉ）およびクララセン（Ｃ１ａ−ｓｓ
ｅｎ）の＾ｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｌ、５ｃａｎｄ、　　６
９　、５ｕｐｐ１．９９＋１２５（Ｉ９８４）に記載の
ツウ・コンパートメント・パッシブ・アボイダンス・テ
スト・モデル（Ｔｗｏ−Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ　Ｐａ
５ｓｉｖｅ　Ａｖｏｉｄａｎｃｅ　Ｔｅ５ｔ　ｍｏｄｅ
ｌ）において、マウスへの約０．１■／ｋｇの投与量（
腹腔内および経口）で、大脳の電気ショックによる健忘
症の軽減をもたらす。

本発明の化合物は、また、モンダドリおよびワーサー（
Ｗａｓｅｒ）のＰｓ　ｃｈｏ　ｈａｒｍａｃｏｌ−６３
、２９７（Ｉ９７９）に記載のステップダウン・パッシ
ブ・アボイダンス・テスト（Ｓｔｅｐ−ｄｏｗｎ　Ｐａ
５ｓｉｖｅ　ＡｖｏｉｄａｎｃｅＴｅｓ　ｔ）において
、マウスへの約０．１■／ｋｇの投与量（腹腔内および
経口）により検出することができるかなりの記憶促進作
用を示す。

従って、例えば、マウスを用いるステップダウン・パッ
シブ・アボイダンス・テストにおいて、学習突験ｆ６０
分に本発明の化合物を投与すると、次の投与量範囲で対
照群に比し増強され、かつ著しい記憶促進効果が観察さ
れる。

１−（２−（２，２−ジメチルクロマン−３−イル）エ
チル）−１，２，５，６−チトラヒドピリジンー３−カ
ルボン酸メチル塩酸塩：０．３〜３０■／ｋｇ（経口）
。

従って、式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体および
／またはそれらの医薬として許容され得る塩は、例えば
、ヌートロピクス、例えば、大脳の機能不全症、特に記
憶障害の治療および／または予防用の医薬として使用す
ることができる。

従って、本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、それらの
互変異性体および／またはそれらの医薬として許容され
得る塩の、特にヌートロピクス、大脳の機能不全症、特
に記憶障害の療法に向けた使用にも関し、そしてまた活
性成分の商業上の処方をも包含する。

本発明は、特に、式（Ｉ）におけるＲ１がカルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ
−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル基、Ｎ　、　Ｎ−低級アルキレンカルバ
モイルｉ、Ｎ、Ｎ−（アザ）−低級アルキレンカルバモ
イル基、Ｎ、Ｎ−（オキサ）−低級アルキレンカルバモ
イル基、Ｎ。

Ｎ−（チア＞　−低ｍアルキレンカルバモイル基、ヒド
ロキシメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基、低
級アルカンスルホニルオキシメチル基、ベンゾイルオキ
シメチル基またはピリドイルオキシメチル基を表し、か
つ、Ｒｚが水素原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ
ル基、ベンジルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、
低級アルカンスルホニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基
、ピリドイルオキシ基、アミノ基、低級アルカノイルア
ミノ基、低級アルカンスルホニルアミノ基、ベンシイル
アミノ基またはピリドイルアミノ基を表しているか、あ
るいはＲ９が水素原子を表し、かつ、Ｒ２がカルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アル
キルカルバモイル基、Ｎ　、　Ｎ−低級アルケンカルバ
モイル基、Ｎ。

Ｎ−（アザ）−低級アルキレンカルバモイル基、Ｎ、Ｎ
−（オキサ）−低級アルキレンカルバモイルＭ、Ｎ、Ｎ
−（チア）−低級アルキレンカルバモイル基、ヒドロキ
シメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基、低級ア
ルカンスルホニルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメ
チル基またはピリドイルオキシメチル基のいずれかを表
しており、そしてＲ１が水素原子または低級アルキル基
を表しており、Ｒ４が低級アルキル基を表しており、Ｒ
３が低級アルキル基を表しており、ａｌｋが３個以下の
炭素原子によって式（Ｉ）中に示されている２つの環系
を架橋する低級アルキレン基を表しているかまたは低級
アルキリデン基を表しており、環Ａが置換されていない
かまたはヒドロキシル基、低級アルコキシル基、低級ア
ルカノイルオキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基および／もしくはトリフルオロメチル基によっ
て置換されており、点線が置換基Ｒ１を有する炭素原子
と置換基Ｒ２を有する炭−素原子間に単結合または二重
結合の存在を示すことを意味−し、ｍが整数０または１
を表しており、そしてＸが酸素原子もしくはメチレン基
を表し、がっｎが整数０を表すか、あるいはＸが直接結
合を表し、がっｎが整数１を表す、式（Ｉ）で示される
化合物ならびにそれらの互変異性体および／またはそれ
らの塩に関する。

本発明は、より詳しくは式（Ｉ）におけるＲ５がＣｌ”
’　Ｃ−のアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル基もしくはエトキシカルボニル基）またはカ
ルバモイル基を表しテオリ、Ｒ２が水素原子またはヒド
ロキシル基を表しており、Ｒ１が水素原子を表しており
、Ｒ４がＣＩ’＝　Ｃａのアルキル基（例えば、メチル
基）を表しており、ＲｓがＣｌ−０４のアルキル基（例
えば、メチル基）を表しており、ａｌｋが３個以下の炭
素原子によって弐（Ｉ）で示される２種類の環系を架橋
する０１〜Ｃ４のアルキレン基（例えば、メチレン基も
しくはエチレン基）を表しており、環Ａが置換されてい
ないかまたは、特に、６位においてＣ，−Ｃ，のアルコ
キシル基（例えば、メトキシ基）、０１〜Ｃ４のアルキ
ル基（例えば、メチル基）、３５以下の原子番号を有す
るハロゲン原子（例えば、フッ素原子もしくは塩素原子
）、シアノ基もしくはトリフルオロメチル基によって置
換されており、点線が置換基ＲＩを有する炭素原子と置
換基Ｒ２を有する炭素原子間に単結合または二重結合の
存在を意味しており、ｍが整数ｌを表しており、Ｘが酸
素原子またはメチレン基を表し、かつｎが整数０を表す
、式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの互変異性
体および／またはそれらの塩に関する。

本発明は、特に、式（Ｉ）におけるＲ１がメトキシカル
ボニル基のごときＣ，−Ｃ４のアルコキシカルボニル基
を表しており、Ｒ２が水素原子を表しており、Ｒ１が水
素原子を表しており、Ｒ４がメチル基のごときＣ３〜ｃ
４のアルキル基を表しており、Ｒｓがメチル基のごとき
ｃｌ〜ｃ４のアルキル基を表しており、ａｌｋがエチレ
ン基を表しており、環Ａが置換されていないがまたは、
特に、６位においてフッ素原子もしくは塩素原子のごと
き３５以下の原子番−号を有するハロゲン原子によって
置換されており、点線が置換基Ｒ４を有する炭素原子と
置換基Ｒ２を有する炭素原子間に二重結合の存在を示す
ことを意味しており、ｍが整１を表しており、Ｘがメチ
レン基を表しており、そしてｎが整数０を表す、式（Ｉ
）で示される化合物ならびにその塩に関する。

本発明はより特別には、式（Ｉ）におけるＲ１がメトキ
シカルボニル基のごとき０１〜ｃ４のアルコキシカルボ
ニル基を表しており、Ｒ２が水素原子を表しており、Ｒ
２が水素原子を表しており、Ｒ４がメチル基のごとき０
１〜ｃ４のアルキル基を表しており、Ｒ３がメチル基の
ごときＣ，−ｃ４のアルキル基を表しており、ａｌｋが
エチレン基を表しており、環Ａが置換されていす、点線
が置換基Ｒ３を宵する炭素原子と置換基Ｒ２を有する炭
素原子間に二重結合の存在を示すこと意味しており、ｍ
が整数ｌを表しており、χがメチレン基を表しておりそ
してｎが整数Ｏを表す、弐（Ｉ）で示される化合物なら
びにそれらの塩に間する。

本発明は、具体的には、実施例に記載されている式（Ｉ
）の新規化合物およびそれらの塩ならびにそれらの製造
方法に関する。

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物あるいはそれらの互
変異性体および／またはそれらの塩の製造方法に関し、
この方法は、例えば （ａ）次式（Ｉ［ａ） （上式中、ＸＩは、ヒドロキシル基または反応性エステ
ル化ヒドロキシル基を表す）で示される化合物またはそ
の塩を、次式（Ｉｌｂ）表、 で示される化合物またはその互変異性体および／もしく
はその塩と反応せしめる工程、あるいは（ｂ）次式（Ｉ
Ｉ［） （上式中、Ｘ２は、水素原子以外の基Ｒ１に転化するこ
とができる基を表しており、そしてＸ。

は、基Ｒａを表し、かつＲａが水素原子、フリーもしく
はエーテル化もしくはアシル化ヒドロキシル基かまたは
フリーもしくはアシル化アミノ基を表す）で示される化
合物またはその互変異性体および／もしくはその塩にお
ける基Ｘ２を水素原子以外の５　Ｒ、に転化せしめるか
、あるいは（上式中、Ｘ２は、水素原子を表しており、
そしてＸ。

は、基Ｒｈに転化することができる基を表し、かつＲｈ
が基Ｒａ以外の基Ｒ２を表す）で示される式（ＩＩＩ）
の化合物またはその互変異性体および／もしくはその塩
における基Ｘ、を基Ｒｂに転化せしめる工程、あるいは （Ｃ）次式（ＩＶ） （上式中、Ｙ、は、式−ＣＨ＝Ｒ，’　、式−ｃ　（ｙ
ｚ）””ＲＲ’、式−ｃｏ（ｙｚ）−Ｒｚまたはシアノ
を表す基であり、咳式中、Ｒｔ′はオキソ基もしくはイ
ミノ基を表しておりそしてＹ２は脱離基を表す）で示さ
れる化合物またはその塩を環化せしめ、前記式（Ｉ）の
Ｒ２がヒドロキシル基もしくはアミノ基を表しておりそ
してＲ＋が水素原子およびフリーもしくはアシル化ヒド
ロキシメチル基以外の基を表す化合物またはその互変異
性体および／もしくはその塩を製造する工程、あるいは （ｄ）次式（Ｖａ） で示される化合物またはその互変異性体および／または
その塩を、次式（Ｖ　ｂ　） ＸＩ　−Ｒ，（ｖｂ） （上式中、Ｒ＋は、水素原子以外の基を表しており、そ
してＸＩは、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ基を
表す）で示される化合物またはその塩と反応せしめ、式
（Ｉ′）中のＲ２′が、オキソ基もしくはイミノ基を表
しており、そしてＲ。

が、水素原子以外の基を表す化合物またはその互変異性
体および／もしくはその塩を製造する工程、あるいは （ｅ）次式（■） （上式中、Ｘ４は、基Ｒ２に転化することができる基を
表す）で示される化合物またはその塩における基Ｘ４を
基Ｒ１に転化せしめ、前記式（Ｉ）のＲｔがフリーもし
くはエーテル化もしくはアシル化ヒドロキシル基または
フリーもしくはアシル化アミノ基を表す化合物あるいは
その互変異性体および／またはその塩を製造する工程、
あるいは（ｆ）次式（■） （上式中、Ａｅは、酸の陰イオンを表しており、Ｒ、Ｉ
Ｌは、基Ｒ＋またはエーテル化もしくは保護されている
ヒドロキシメチル基を表しており、そしてＲ８″′は、
基Ｒ２、保護されているヒドロキシル基、保護されてい
るアミノ基またはエーテル化もしくは保護されているヒ
ドロキシメチル基を表しており、過剰の二重結合は、単
結合に還元されている）で示される塩において、Ｒ１″
が基Ｒ。

以外の基を表しそして／またはＲ２″が基Ｒ２以外を表
す場合に、Ｒ１″を基Ｒ６に転化するかそして／または
Ｒｔｌｌを基Ｒ２に転化せしめる工程、あるいは （ｇ）次式（■） （上式中、Ｙ２は、脱離基を表す）で示される化合物ま
たはその塩を理化せしめ、前記式（Ｉ）のＲ２がカルボ
キシル基、アミド化カルボキシル基もしくは低級アルコ
キシカルボニル基を表しており、そして点線が置換基Ｒ
１を有する炭素原子と置換基Ｒｔを有する炭素原子間に
単結合の存在を示すことを意味する化合物またはその互
変異性体および／もしくはその塩を製造する工程、かつ
、変法（ａ）〜（ｇ）のそれぞれの場合に存在する可能
性のある保護基を脱離せしめる工程、ならびに、必要に
より、前記方法もしくは他の方法により得られる式（Ｉ
）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化せしめ、前記
方法により得られる異性混合物をそれぞれの成分に分離
せしめ、前記方法により得られる鏡像異性体もしくはジ
アステレオ異性体の混合物をそれぞれ個々の鏡像異性体
もしくはジアステレオ異性体に分割せしめ、そして／ま
たは前記方法により得られる式（Ｉ）のフリー化合物を
塩に転化せしめるかあるいは前記方法により得られる塩
を弐（Ｉ）のフリー化合物または別の塩に転化せしめる
工程を含んでなる方法に関する。

前述または後述する変法における反応は、それ自体既知
の方法、例えば、溶媒の不存在下でまたは、通常は、適
当な溶媒もしくは希釈剤またはそれらの混合液中で実施
され、必要に応じて、冷却し、室温もしくは加熱下に、
例えば約−１０°Ｃから反応媒体の沸点の温度範囲内で
、好ましくは約２０°Ｃ〜約１５０°Ｃにおいて前記反
応が実施され、さらに、必要に応じて、密閉容器中、減
圧下、不活性ガス雰囲気下および／または無水条件下で
実施される。

本明細書に記載されそして式（Ｉ）の化合物、それらの
互変異性体ならびに／またはそれらの塩の製造のために
開発された式（Ｉｌａ）および（ＩＩ　ｂ）、　（Ｉ［
［）、　（■）、　（Ｖａ　）および（Ｖｂ）。

（■）、（■）ならびに（〜１１）の出発原料は、ある
ものは既知であるかまたはそれ自体既知、例えば、前述
した各変法に類似する方法によって同様に製造すること
ができる。

塩基性中心を有している出発原料は、先に列挙した酸と
の酸付加塩の形であってもよく、一方、酸性基を有して
いる出発原料は、前述したような塩基との塩の形であっ
てもよい。出発原料は、また、特に式（Ｉ！ｂ）のＲ２
がヒドロキシル基を表し、点線が置換基Ｒ３を有する炭
素原子と置換基Ｒ２を有する炭素原子間に二重結合の存
在を示すことを意味する化合物の場合には、互変異性体
の形であってもよい。

変進」コＤ− 反応性エステル化ヒドロキシル基は、特に、強無機酸ま
たは有機スルホン酸、によってエステル化されたもので
あって、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素原子のごとき
ハロゲン原子、あるいはヒドロキシスルホニルオキシ基
、へロスルホニルオキシ基（例えば、フルオロスルホニ
ルオキシ基）、置換されていないかもしくは、例えば、
ハロゲン原子によって置換されている低級アルカンスル
ホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基も
しくはトリフルオロスルホニルオキシ基）、シクロアル
カンスルホニルオキシ基（例えば、シクロヘキサンスル
ホニルオキシ基）、または置換されていないかもしくは
、例えば、低級アルキル基もしくはハロゲン原子によっ
て置換されているベンゼンスルホニルオキシ基（例えば
、ｐ−プロモフヱニルスルホニルオキシ基もしくはＰ−
）ルエンスルホニルオキシ基）のごときスルホニルオキ
シ基である。

Ｎ−アルキル化反応は、特に、適当な塩基のごとき縮合
剤の存在下で実施される。適当な塩基としては、例えば
、アルカリ金属の水酸化物、水素化物、アミド、アルカ
ル−ト、炭酸塩、トリフェニルメチリド、ジ低級アルキ
ルアミド、アミノ低級アルキルアミドもしくは低級アル
キルシリルアミド、またはナフタレンアミン、低級アル
キルアミン、塩基性複素環イひ１１．、アンモニウム水
酸化物および炭素環−式アミンが挙げられる。具体的な
ものとしては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミド、ナトリウムエチレート、カリウムｔ
ｅｒｔ、−ブチレートもしくは炭酸カリウム、リチウム
トリフェニルメ千リド、リチウムジイソプロピルアミド
、カリウム３−（アミノプロピル）アミド、カリウムビ
ス−（トリメチルシリル）アミド、ジメチルアミノナフ
タレン、ジもしくはトリエチルアミン、ピリジン、水酸
化ベンジルトリメチルアンモニウム、１．５−ジアザビ
シクロ（４，３，０）ノナン−５−エン（ＤＢＮ）およ
び１，５−ジアザビシクロ［５，４，０）ウンデカン−
５−エン（ＤＢＵ）が挙げられる。

式（ＩＩａ）および（ＩＩ　ｂ）の出発原料は、既知か
または既知の出発原料に類似して製造することができる
。

変１ししＬＬ 水素原子以外のＳＲ，に転化することができる基Ｘ２、
または基Ｒｂに転化することができる基Ｘｓは、例えば
、それぞれ基Ｒ９もしくはＲｂ以外の機能的に変性され
ているカルボキシル基であり、例えば、シアノ基、無水
イヒカルボモシル基、置換されていないか置換されてい
るアミジノ基、フリーもしくはエステル化もしくは無水
化カルボキシイミドイル基、エステル化もしくはアミド
化カルボキシル基Ｒ３もしくはＲ２以外のエステル化も
しくはアミド化カルボキシル基、トリ低級アルコキシメ
チル基またはトリハロメチル基が挙げられる。

無水化カルボキシル基は、例えば、ハロゲン化水素酸の
ごとき鉱酸、あるいは置換されていないかまたは置換さ
れている低級アルカンカルボン酸もしくは安息香酸のご
ときカルボン酸、あるいはカルボン酸ハロゲン化物低級
アルキル半エステルにより無水化されるカルボン酸であ
る。例としては、クロロカルボニル基のごときハロカル
ボニル基、アセトキシカルボニル基のごとき低級アルカ
ノイルオキシカルボニル基、またはエトキシカルボニル
オキシカルボニル基のごとき低級アルコキシカルボニル
オキシカルボニル基が挙げられる。

適当なアミジノ基としては、例えば、低級アルキルアミ
ジノ基のごとき、脂肪族基（例えば、低級アルキル基）
によって置換されたアミジノ基、例えば、エチルアミジ
ノ基が挙げられる。

エステル化カルボキシイミドイル基または無水化カルボ
キシイミドイル基は、例えば、アルコキシカルボキシイ
ミドイル基またはへロカルボキシイミドイル基（例えば
、それぞれエトキシのごとき低級アルコキシカルボキシ
イミドイル基またはクロロカルボキシイミドイル基）が
８亥当するものとして解される。

トリ低級アルコキシメチル基またはトリハロメチル基は
、例えば、それぞれトリメトキシメチル基またはトリク
ロロメチル基である。

基Ｒｂは、例えば、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、アミド化カルボキシル基またはフリーもし
くはアシル化ヒドロキシメチル基の基Ｒ２である。

ｘ２は、例えば、加溶媒分解によって水素原子以外の基
Ｒ，に転化することができ、同様にＸｓも、例えば、加
溶媒分解によって基Ｒｈに転化することができる。加溶
媒分解剤は、例えば、水、目的とするエステル化カルボ
キシル基Ｒ，およびＲ２に対応する低級アルカノール、
または目的とするアミド化カルボキシル基Ｒ１およびＲ
２に対応するアンモニアもしくはアミンである。対応す
る加溶媒分解剤による処理は、必要に応じて酸または塩
基の存在下で実施してもよい。適当な酸としては、例え
ば、鉱酸のような無機酸（例えば、硫酸または塩酸のよ
うなハロゲン化水素酸）あるいはスルホン酸のような有
機酸（例えば、低級アルカンスルホン酸、置換されてい
ないベンゼンスルホン酸またはｍ−１−ルエンスルホン
酸もしくはＰ−）ルエンスルホン酸のごとき置換されて
いるベンゼンスルホン酸）、あるいはカルボン酸のよう
な有機酸（例えば、酢酸のごとき低級アルカンカルボン
酸）が挙げられる。一方、使用することができる塩基と
しては、例えば、変法（ａ）に記載したような塩基、特
に水酸化すＩ・リウムまたは水酸化カリウムが挙げられ
る。

加溶媒分解によって、シアノ基、無水化カルボキシル基
、置換されていないかもしくは１換されているアミジノ
基、フリーもしくはエステル化もしくは無水化カルボキ
シイミドイル、エステル化もしくはアミド化カルボキシ
ル基Ｒ，およびＲ２以外のエステル化もしくはアミド化
カルボキシル基、トリ低級アルコキシメチル基またはト
リハロメチル基が、カルボキシル基に加水分解される。

環へに低級アルカノイルオキシ基が存在する場合には、
また、前記加水分解工程でヒドロキシル基に加水分解さ
れる。

シアノ基、無水化カルボキシル基、ならびにエステル化
もしくはアミド化カルボキシルａＲｔおよびＲ２以外の
エステル化もしくはアミド化カルボキシル基は、例えば
、適当な低級アルカノールによってエステル化カルボキ
シルＳＲ，およびＲ２にアルコリシスされ、そしてシア
ノ基ならびに無水化カルボキシル基は、例えば、アンモ
ニアまたはアミンによってアンモノリシスされ、それぞ
れ対応するアミド化カルボキシル基Ｒ０およびＲ２にな
る。

式（ＩＩＩ）で示される出発原料は、例えば、次式（Ｉ
ｌａ’） で示される化合物を、次式（ＩＩＩａ）ｚ で示され化合物またはそれらの互変異性体および／もし
くはそれらの塩と、前述した塩基の存在下で変法（ａ）
について記載したのとｆｆ（以の方法で反応せしめて製
造することができる。

式（Ｉ［［）におけるＸ２が水素原子以外の基Ｒ２に転
化することができる基を表しており、そしてＸ、がヒド
ロキシル基またはアミノ基を表す化合物は、また、次式
（ＩＶｇ） 〔上式中、Ｙ、は、式−ＣＨ＝　Ｒｚ　’　、’　　Ｃ
（Ｙｚ）　＝Ｒ２′、もしくは−ＣＩ（（Ｙ、）−Ｒ，
基（該式中、Ｒｔｔは、オキソ基もしくはイミノ基を表
しており、Ｒ２は、ヒドロキシル基もしくはアミノ基で
表しており、Ｙ２は、脱離基を表す）、またはシアノ基
を表す〕で示される化合物、あるいはそれらの塩を、例
えば、変法（ｃ）について記載する方法と類似の方法で
処理して環化反応を実施することによっても製造するこ
とができる。

変進−口〇− 式−Ｃ（Ｙ２）　＝　Ｒ２’または−ＣＨ（Ｙｚ）　　
Ｒｚで示される基中の脱謡基Ｙ２、例えば、強無機酸ま
たは有機スルホン酸によってエステル化されたヒドロキ
シル基のごとき反応性エステル化ヒドロキシル基は、例
えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子のような
ハロゲン原子、あるいはヒドロキシスルホニルオキシ基
、ハロスルホニルオキシ基（例えば、フルオロスルホニ
ルオキシ基）、置換されていないか置換されている低級
アルカンスルホニルオキシ基（例えば、ハロゲン原子に
よって置換されているトリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基もしくはメタンスルホニルオキシ基）、環式アル
カンスルホニルオキシ基（例えば、シクロヘキサンスル
ホニルオキシ基）、または置換されていないかもしくは
置換されているベンゼンスルホニルオキシ基（例えば、
低級アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換され
ている、例えば、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ
基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基）のごとき
スルホニルオキシ基、あるいはエーテル化ヒドロキシル
基（例えば、低級アルコキシ基または置換されていない
かもしくは置換されているフェニル低級アルコキシ基）
が挙げられる。

前記環化反応は、例えば、ディークマン（Ｄｉｅｃｋ−
ｍａｎｎ）反応に類似して、特に、変法（ａ）に記載し
たーの塩基の存在下で行い、続いて加水分解によって実
施することができる。

この方法の好ましい態様では、例えば、次式（上式中、
Ｒ、ｌは、オキソ基またはイミノ基を表す）で示される
化合物を、前述の塩基の一種、特にアルカリ金属低級ア
ルカル−ト（例えば、ナトリウムメチレートまたはナト
リウムメチレート）で処理することができる。この処理
を通じて、式（ＩＶａ）で示される化合物は、環化され
式（Ｉ）（咳式中、点線が置換基Ｒ１を有する炭素原子
と置換基Ｒ２を有する炭素原子間に単結合が存在するこ
とを示しており、そしてＲ２がヒドロキシル基もしくは
アミノ基を表す）で示される化合物を形成する。

式（ＩＶａ）で示される出発原料は、例えば、次式（Ｉ
ｌａ） （上式中、Ｘｌは、反応性エステル化ヒドロキシル基を
表す）で示される反応性アルキルエステルを、式Ｈ２Ｎ
−ＣＨｌ−ＣＨ２−Ｒ１（ＩＶ　ｂ　）で示される化合
物と反応せしめ、そして得られる次式（ＩＶｃ）で示さ
れる中間体を、アクロレインまたは弐゛Ｙ＋−ＣＨｚ−
ＣＨｚ−ＣＨ＝Ｒｚ’　　（ＩＶｄ）（試料中、Ｙｌは
、反応性エステル化ヒドロキシル基を表しており、Ｒ、
ｌは、オキソ基またはイミノ基を表す）で示されるフリ
ーもしくは機能的に変性されたアルデヒドと反応せしめ
て得られる。

変法（Ｃ）の他の好ましい態様では、式（ＩＶ）〔該式
中、Ｙ、およびＲ１は、低級アルコキシカルボニル基を
表す、すなわち、Ｙｌが式−Ｃ（Ｙｚ）＝Ｒ，ｌ　　（
ここで、Ｒ、ｌはオキソ基を表しており、そして脱離基
Ｙ２はエーテル化ヒドロキシル基のような低級アルコキ
シル基を表す）で示される基を表す〕の化合物を環化せ
しめ、式（Ｉ’）（該式中、Ｒ、ｔ−はオキソ基を表し
ており、そしてＲＩは低級アルコキシカルボニル基を表
す）で示される対応する化合物が形成される。

直前に記載した式（ＩＶ）で示される出発原料の製造の
ためには、次式（ＩＶｅ） で示される化合物（例えば、対応するニトリルを還元す
ることによって得られる）またはその塩を出発原料とし
て使用することも可能であり、この化合物を少なくとも
２モル当量−の次式（ＩＶｆ）ノ°＼　　　　（ＩＶｆ
） で示される化合物と反応せしめればよい。

変法」コＤ− この方法によるＣ−アシル化反応は、特に、変法（ａ）
で記載したーの塩基の存在下に実施することができるが
、特に、リチウムジイソプロピルアミンまたはｎ−ブチ
ルリチウムのごとき金属塩基を使用し、そして場合によ
りクロロトリメチルシランの存在下で実施するのが好ま
しい。

次式（ｆ［ａ） で示される化合物と、次式（Ｖｃ） で示される化合物またはその塩との反応を、変法（ａ）
のＮ−アルキル化反応と同様に前記−〇塩基の存在下で
実施すると式（Ｖａ）で示され出発原料がもたらされる
。

変五ユニＬ フリーもしくはエーテル化もしくはアシル化ヒドロキシ
ル基またはフリーもしくはアシル化アミノ基Ｒ２に転化
することができる基Ｘ４は、例えば、加溶媒分解によっ
て前記Ｒ２に転化することができる基、すなわち、対応
する弐ＲＪの化合物またはそれらの塩、例えばハロゲン
原子（例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子
）との反応によって転化することができる基を言う。ヒ
ドロキシル基Ｒ２に転化することができる基Ｘ４は、ま
た、ジアゾニウム基、例えば、ＡＱが鉱酸の陰イオン（
例えば、塩素イオンもしくは硫酸イオン）である式−Ｎ
２０Ａｅで示される。

前記加溶媒分解は、例えば、塩基の存在下、例えば、水
酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、またはト
リ低級アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）の
ような三級窒素塩基、またはピリジンのようなヘテロ芳
香族窒素塩基、または水酸化ベンジルトリメチルアンモ
ニウム塩のようなアンモニウム水酸化物の存在下か、あ
るいは金属塩の状態にある化合物Ｒ２１（、例えば、式
Ｒ２ｅＭＯ（ここで、ＭＯはアルカリ金属陽イオン、例
えばナトリウムイオンを表す）で示される化合物を使用
することによって実施することができる。

この操作は、溶媒または希釈剤（例えば、後者と混和し
得る過剰の反応体Ｒ２Ｈおよび／もしくは不活性溶媒）
下で、必要に応じて、冷却または加熱して、例えば、約
０″〜１２０°Ｃの温度範囲で、そして／あるいは窒素
ガスのごとき不活性ガス雰囲気下で実施される。

フリーもしくはエーテル化もしくはアシル化ヒドロキシ
ル基またはフリーもしくはアシル化アミノ基Ｒ２への基
Ｘ４の加溶媒分解は、場合により、本発明の他の基Ｒ１
への加溶媒分解可能な基ＲＩの加溶媒分解性の転化を伴
ってもよい。例えば、アミノ基Ｒ２への基Ｘ４のアンモ
ノリシスにおいて、低級アルコキシカルボニル基Ｒ３ま
たはカルバモイル基Ｒ１に加溶媒分解され得る他の基Ｒ
１は、必要に応じて、同時にカルバモイル基ＲＩまでア
ンモノリシスされてもよい。

弐（ＶＩ）で示される出発化合物およびその塩の製造に
は、例えば、次式（Ｉｒａ） で示される化合物を出発原料として使用し、そして次式
（Ｖｌａ） で示される対応する化合物またはその塩と、前述の−の
塩基の存在下で、例えば変法（ａ）に記載したのと同様
の方法で処理して、反応せしめればよい。

この方法の好ましい態様では、式（■）のＸ４がハロゲ
ン原子を表しておりそして点線が置換基Ｒ１を有する炭
素原子と置換基Ｘ４を有する炭素原子間に単結合が存在
することを示す化合物およびその塩が、式（Ｉ）のＲ２
がヒドロキシル基を表しておりそして点線がＩ換基Ｒ５
を有する炭素原子と置換基Ｒ２を有する炭素原子間に単
結合が存在することを示す化合物またはその塩と、三塩
化リン、五塩化リンもしくは塩化チオニルのようなハロ
ゲン化剤とを、例えば、変法（ａ）もしくは（Ｃ）に記
載のと類似の方法により反応せしめることで得られる。

変法」１Ｙ 陰イオンＡｅは、例えば、強プロトン酸の陰イオン、例
えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオンのごとき
ハロゲンイオン、あるいは置換されていないかもしくは
置換されている低級アルカンスルホン酸イオンもしくは
ベンゼンスルホン酸イオン（例えば、メチンスルホン酸
イオン、エタンスルホン酸イオン、ｐ−ブロモフェニル
スルホン酸イオンもしくはｐ−）ルエンスルホン酸イオ
ン）のごときスルホン酸イオンである。保護されたヒド
ロキシル基は、例えば、１・り低級アルキルシリルオキ
シル基（例えば、トリメチルシリルオキシル基）のごと
きシリルオキシル基であるが、また、トリフェニル低級
アルコキシル基（例えば、トリチルオキシル基）であっ
てもよい。保護されたアミノ基は、例えば、トリ低級ア
ルキルシリルアミノ基（例えば、トリメチルシリルアミ
ノ基）のごときシリルアミノ基であるが、また、ベンジ
ルアミノ基、ジフェニルメチルアミノ基もしくはトリチ
ルアミノ基のごときフェニル低級アルキルアミノ基、ジ
フェニル低級アルキルアミノ基もしくはトリフェニル低
級アルキルアミノ基であってもよい。エーテル化ヒドロ
キシメチル基は、例えば、メトキシメチル基もしくはエ
トキシメチル基のごとき低級アルコキシメチル基、また
は置換されていないかもしくは置換されているフェニル
低級アルコキシメチル基（例えば、フェニル部が置摸さ
れているフヱニルーＣ，−Ｃ４のアルコキシメチル基）
、例えば、ベンゾイルオキシメチル基、ｐ−クロルベン
ジルオキンメチル基、１−フェニルエトキシメチル基、
１−（ｐ−ブロモフェニル）−ｎ−ブトキシメチル基で
ある。保護されているヒドロキシメチル基は、例えば、
トリ低級アルキルシリルオキシメチル基（例えば、トリ
、メチルシリルオキシメチル基）のごときシリルオキシ
メチル基であるが、また、トリフェニル低級アルコキシ
メチル基（例えば、トリチルオキシメチル基）であって
もよい。

変法（ｆ）は、式（Ｉ）におけるＲ＋がカルボキシル基
、低級アルコキシカルボニル基、アミド化カルボキシル
基またはヒドロキシメチル基を表しておりそしてＲ２が
水素原子、ヒドロキシル基またはアミノ基を表わすか、
あるいはＲ３が水素原子を表しておりそしてＲ２がカル
ボキシル基低級アルコキシカルボニル基、アミド化カル
ボキシル基またはヒドロキシメチル基を表す、いずれか
の式（Ｉ）で示される化合物あるいはその互変異性体お
よび／またはその塩を製造するために特に適する。

過剰の二重結合の還元は、適当な還元剤で処理すること
によって、例えば、水素化触媒の存在下での水素化、ヒ
ドリド移動剤を用いる還元、または金属およびプロトン
移動剤からなる金属還元系を用いる還元によって達成さ
れる。

考慮されている水素化触媒は、例えば、元素の周期表の
第■族の元素またはそれらの誘導体、例えばパラジウム
、白金、酸化白金、ルテニウム、ロジウム、トリス（ト
リフェニルホスファン）ロジウム（Ｉ）ハロゲン化物（
例えば、塩化物）、またはラニーニッケルがあり、これ
らは場合により担体、例えば、活性炭、アルカリ金属炭
酸塩もしくは硫酸塩またはシリカゲル上に担持されてい
てもよい。適当なヒドリド移動剤は、例えば、水素化リ
チウムアルミニウム、硼水素化リチウムトリエチル、水
素化ナトリウム、硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化
ナトリウム、水素化スズ（例えば、水素化トリエチルス
ズもしくは水素化トリブチルスズ）またはジポランのご
とき水素化アルカリ金属アルミニウムまたは硼水素化物
である。

金属還元系の金属成分としては、例えば、、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属のごとき塩基性金属（例えば
、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもし
くはカルシウム）、あるいは遷移金属（例えば、亜鉛、
スズ、鉄またはチタン）が挙げられ、一方、適当なプロ
トン移動剤としては、例えば、前述したようなプロトン
酸（例えば、塩酸もしくは酢酸）、低級アルカノール（
例えば、エタノール）および／またはアミン類もしくは
アンモニアが挙げられる。これらの系としては、例えば
、ナトリウム／アンモニア、亜鉛／塩酸、亜鉛／酢酸、
または亜鉛／エタノールが挙げられる。

ＲＩ＃がＲ，以外であり、そして／またはＲ１がＲ２以
外であるときには、Ｒ、ｎからＲ９への転化および／ま
たはＲ２＃からＲ２への転化（いわゆる保護基の除去、
すなわち、対応する基Ｒ１および／または基Ｒ２のフリ
ー化）は、同一の反応工程かまたは連続する反応工程に
おいて達成され、その操作は、−船釣な方法、例えば、
変法（ｇ）に後述する方法で実施される。

式（■）の出発化合物の製造は、例えば、次式（Ｉｌａ
） （上式中、Ｘｌは、その単一の陰性荷電形の陰イオンＡ
ｅに対応する反応性エステル化ヒドロキシル基を表す）
で示される化合物と、次式（■ａ）かｌ で示される化合物またはそれらの塩との反応によってな
され、この操作は、例えば、変法（ａ）に記載したのと
類似の方法で実施される。

変１０ｇ１ 式（■）における脱離基Ｙｚ、例えば、強無機酸または
有機スルホン酸によってエステル化されたヒドロキシル
基のごとき反応性エステル化ヒドロキシル基は、例えば
、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子のようなハロ
ゲン原子、あるいはヒドロキシスルホニルオキシ基、ハ
ロスルホニルオキシ基（例えば、フルオロスルホニルオ
キシ基）、置換されていないか置換されている低級アル
カンスルホニルオキシ基（例えば、ハロゲン原子によっ
て置換されているトリフルオロメタンスルホニルオキシ
基もしく４末メタンスルホニルオキシ基）、環式アルカ
ンスルホニルオキシ基（例えば、シクロヘキサンスルホ
ニルオキシ基）、または置換されていないかもしくは置
換されているベンゼンスルホニルオキシ基（例えば、低
級アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換されて
いる、例えば、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ基
もしくはｐ−）ルエンスルホニルオキシ基）のごときス
ルホニルオキシ基、あるいはエーテル化ヒドロキシル基
（例えば、低級アルコキシ基または置換されていないか
もしくは置換されているフェニル低級アルコキシ基）が
挙げられる。

該環化反応は、例えば、変法（ａ）に記載した塩基の存
在下、特に、アルカリ金属低級アルカル−ト、例えば、
ナトリウムメチレートまたはナトリウムメチレートの存
在下で実施することができる。

出発原料（■）は、例えば、次式（ＩＶｈ）で示される
化合物またはそれらの塩を、次式％式％） で示される化合物と反応せしめることによって得られる
。

式（Ｉｆ　ｂ）、　（ＩＩＩ）、　（ＩＩ［ａ）、　（
ＩＶ）、　（ＩＶｇ）、　（■）および（■ａ）で示さ
れる出発原料では、ヒドロキシル基Ｒ２は、エーテル形
であってもよく、そしてヒドロキシル基またはアミノ基
Ｒ２は、また、中間的に保護されている状態であっても
よい。これは、化合物（Ｉ［ｂ）、　（■ｉ）、　（Ｖ
　ｂ）、　（■）　。

（■ａ）、（■）、（■ａ）および（■）においては、
ヒドロキシメチル基がエーテル化もしくは中間的に保護
されている状態であることができるのとまさに同じであ
る。

保護されたヒドロキシル基は、例えば、トリ低級アルキ
ルシリルオキシル基（例えば、トリメチルシリルオキシ
ル基）のごときシリルオキシル基であるが、また、トリ
フェニル低級アルコキシル基（例えば、トリチルオキシ
ル基）であってもよい。保護されたアミノ基は、例えば
、トリ低級アルキルシリルアミノ基（例えば、トリメチ
ルシリルアミノ基）のごときシリルアミノ基であるが、
また、ベンジルアミノ基、ジフェニルメチルアミノ基も
しくはトリチルアミノ基のごときフェニル低級アルキル
アミノ基、ジフェニル低級アルキルアミノ基もしくはト
リフェニル低級アルキルアミノ基であってもよい。エー
テル化ヒドロキシメチル基は、例えば、メトキシメチル
基もしくはエトキシメチル基のごとき低級アルコキシメ
チル基、または置換されていないかもしくは置換されて
いるフェニル低級アルコキシメチル基（例えば、フェニ
ル部が置換されているフェニル−０１〜Ｃ４のアルコキ
シメチル基）、例えば、ヘンジイルオキシメチル基、ｐ
−クロルベンジルオキシメチル基、１−フェニルエトキ
シメチル基、１−（ｐ−ブロモフェニル）−ｎ−ブトキ
シメチル基である。

保護されているヒドロキシメチル基は、例えば、トリ低
級アルキルシリルオキシメチル基（例えば、トリメチル
シリルオキシメチル基）のごときシリルオキシメチル基
であるが、また、トリフェニル低級アルコキシメチル基
（例えば、トリチルオキシメチル基）であってもよい。

エーテル化そして中間的に保８便されている、それぞれ
の基Ｒ３およびＲ２のフリー化（いわゆる、中間的な保
護基の除去）は、常法、例えば、緩和な加水分解（例え
ば、中性もしくは弱酸性条件下、例えば、希薄な水性鉱
酸もしくはカルボン酸、例えば、塩酸もしくは酢酸を用
いる処理）のごとき加溶媒分解によって行われる。式（
■）および（■ａ）で示される出発原料における中間的
に保護されているヒドロキシル基Ｒ２″およびアミノ基
Ｒ２″ならびにエーテル化もしくは保護されているヒド
ロキシメチル基Ｒ、ｒｒおよびＲ２″のフリー化は、類
似の方法で達成される。

本発明の方法または他の方法で得られる式ＣＩ）の化合
物は、常法によって式（Ｉ）の他の化合物に転化するこ
とができる。

例えば、エステル化もしくはアミド化カルボキシル基Ｒ
１およびＲ２は、常法、例えば、アルカリ金属水酸化物
もしくは炭酸塩（例えば、水酸化ナトリウムもしくは炭
酸カリウム）、または鉱酸（例えば、塩酸もしくは硫酸
）のごとき塩基または酸加水分解剤の存在下で、カルボ
キシル基Ｒ１およびＲ２に加水分解することができる。

エステル化カルボキシル基Ｒ３およびＲｔもまた、エス
テル交換、すなわち、鉱酸（例えば、硫酸）、または対
応するアルカリ金属アルコレートもしくはアルカリ金属
水酸化物のごとき酸または塩基性加溶媒分解剤の存在下
でアルコールを用いて処理することによって、他のエス
テル化カルボキシル基Ｒ２およびＲ２に転化−すること
ができ、あるいはアンモニアもしくは少なくとも１個の
水素原子を有する対応するアミンと反応せしめることに
よってアミド化カルボキシル基ＲＩおよびＲ２に転化す
ることができる。

フリーのカルボキシル基ＲＩおよびＲ２は、常法によっ
てエステル化カルボキシル基Ｒ８およびＲ２に転化する
ことができる。この方法としては、例えば、鉱酸（例え
ば、硫酸）の存在下で対応するアルコールと共に処理す
るか、または初ず、ハロゲン化物に転化し、次いで対応
するアルコールと、例えば、ピリジンもしくはトリエチ
ルアミンの存在下で反応せしめるか、または初ず、アル
カリ金属塩に転化し、次いで対応するアルコールの反応
性エステル、例えば対応するハロゲン化物と反応せしめ
る方法が挙げられる。同様に、カルボキシル基を有する
化合物は、脱水剤、例えば、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドを使用して対応
するアルコールによりエステル化することができる。フ
リーもしくはエステル化カルボキシル基Ｒ１およびＲ２
は、また、アンモニアもしくは少なくとも１個の水素原
子を有するアミンと反応せしめ、中間的に形成されるア
ンモニウム塩を脱水（例えば、加熱またはＮ、Ｎ’　−
ジシクロへキシルカルボジイミドのごとき脱水剤を使用
）するか、あるいは初ずハロゲン化物に転化し、次いで
アンモニアもしくは少なくとも１個の水素原子を有する
アミンと反応せしめることによって、アミド化カルボキ
シル基Ｒ１およびＲ２に転化することができる。

さらに、存在する可能性のあるヒドロキシル基は、エス
テル化することができ、例えば、低級アルカンカルボン
酸無水物もしくはハロゲン化物で処理することによって
低級アルカノイルオキシ基に転化するか、あるいは反応
性エステル、特に低級アルカノールの臭化水素エステル
もしくは塩酸エステルとの反応によって対応するエステ
ル化ヒドロキシル基に転化される。逆に、このヒドロキ
シル−基は、好ましくは酸性条件下の加溶媒分解によっ
て、低級アルカノイルオキシ基もしくは低級アルコキシ
基のごとき゛エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシ
ル基からフリー化することができる。類似の方法により
、また、エーテル化もしくはアシル化ヒドロキシル基Ｒ
２をヒドロキシル基に加水分解することもできる。

対応する方法により、さらに、ヒドロキシメチル基ＲＩ
およびＲ２も、例えば、低級アルカンカルボン酸無水物
もしくはハロゲン化物で処理することにより低級アルカ
ノイルオキシメチル基Ｒ８およびＲｚに転化することが
できる。逆に、これらのヒドロキシル基は、好ましくは
酸性条件下の加溶媒分解によって、アシル化ヒドロキシ
メチル基、例えば、低級アルカノイルオキシメチル基か
らフリーにすることができる。

その上、ヒドロキシメチル基Ｒ，およびＲ２は、常法に
より低級アルコキシカルボニルもしくはアミド化カルボ
キシル基Ｒ１およびＲ２に転化することができる。前者
の操作は、例えば、まず最初にヒドロキシメチル５Ｒ，
およびＲ２を、常法、例えば、過マンガン酸カリもしく
はジクロム酸カリのごとき酸化剤の存在下でカルボキシ
ル基に酸化し、次いで、このカルボキシル基を、常法、
例えば、鉱酸（例えば、硫酸）の存在下で対応するアル
コールと処理するか、あるいは初ずハロゲン化物に転化
しそして続いて対応するアルコールと反応（例えば、ピ
リジンもしくはトリエチルアミンの存在下）せしめるか
、あるいは初ずアルカリ金属塩に転化しそして続いて対
応するアルコールの反応性エステル（例えば、対応する
ハロゲン化物）と反応せしめるか、あるいは脱水剤（例
えば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド）を
用いて対応するアルコールと処理する。後者のアミド化
カルボキシル基Ｒ，およびＲ２への転化は、前記最初の
処理で得られるカルボキシル基を、アンモニアもしくは
少なくとも１個の水素原子を有するアミンと反応せしめ
、次いで中間的に形成するアンモニウム塩を脱水（例え
ば、加熱もしくはＮ　、　Ｎ　’　−ジシクロへキシル
力ルボジイミ１−のごとき脱水剤により）処理するか、
あるいは初ずハロゲン化物に転化しそして続いてアンモ
ニアもしくは少なくとも１個の水素原子を有するアミン
と反応せしめる。また、アシル化ヒドロキシメチル基Ｒ
３およびＲ２をエステル化もしくはアミド化カルボキシ
ル基Ｒ０およびＲ２に転化することもできる。これは、
まず最初に、加溶媒分解（例えば、前述した方法）によ
ってアシル化ヒドロキシメチル基をフリーにし、次いで
得られるフリーのヒドロキシメチル基を前述の常法でカ
ルボキシル基に転化し、これをさらにエステル化カルボ
キシル基もしくはアミド化カルボキシル基に転化する。

逆に、エステル化もしくはアミド化カルボキシル基Ｒ１
およびＲ２は、フリーもしくはアシル化ヒドロキシメチ
ル基に転化することができる。これは、まず最初に、常
法、例えば、アルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩のよ
うな塩基性または酸性の加水分解剤（例えば、水酸化ナ
トリウムもしくは炭酸カリウム）、あるいは鉱酸（例え
ば、塩酸もしくは硫酸）の存在下でエステル化もしくは
アミド化カルボキシル基Ｒ１およびＲ２をカルボキシル
基に加水分解し、次いで得られるカルボキシル基を、常
法、例えば前述したような還元剤の存在下でヒドロキシ
メチル基Ｒ１およびＲ２に還元し、次いで、必要に応じ
て、後者を、例えば前述した方法でアシル化ヒドロキシ
メチル基Ｒ１およびＲ２に転化すればよい。

式（Ｉ）における点線が、置換基Ｒ，を有する炭素原子
と置換基Ｒ２を有する炭素原子間に二重結合の存在を示
す式（Ｉ）の化合物では、例えば、変法（ｆ）に記載し
たような還元剤を使用するそれ自体既知の方法によりそ
の二重結合を単結合に水素化することができる。

さらに、式（Ｉ）における点線が、置換基Ｒ１を有する
炭素原子と置換基Ｒ２を有する炭素原子間に二重結合の
存在を示し、そしてＲ２が水素原子を表す式（Ｉ）の化
合物は、それ自体既知の方法を用いて、式Ｒ２Ｈ（咳式
中、Ｒ２は、フリーもしくはエーテル化もしくはアシル
化ヒドロキシル基またはフリーもしくはアシル化アミノ
基を有す）で示される化合物を付加することにより、対
応するピペリジン化合物に転化することができる。この
付加反応は、特に、適当な塩基（例えば、変法（ａ）に
記載されるような）の存在下で実施される。

逆に、式（Ｉ）における点線が、置換基Ｒ８を有する炭
素原子と置換基Ｒ２を有する炭素原子間に単結合の存在
を示す、式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法によ
りＲ２が水素原子である対応するテトラヒドロピリジン
化合物に転化することができ、これは、例えば、式Ｒ２
−Ｈ（該式中、Ｒ２は、フリーもしくはエーテル化もし
くはアシル化ヒドロキシル基またはフリーもしくはアシ
ル化アミノ基を表す）で示される化合物を除去すること
によって達成される。除去するのにあまり適さない脱離
基Ｒ２（例えば、ヒドロキシル基）は、まず最初に、よ
り適切な脱離基Ｒ２、例えば、メタンスルホニルオキシ
基のような低級アルカンスルホニルオキシ基か、あるい
は塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子のようなハロ
ゲン原子にその位置で転化してもよい。この除去反応は
、特に、適当な塩基（例えば、変法（ａ）に記載される
ような）の存在下で実施される。

式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの互変異性体の
塩は、それ自体既知の方法により調製することができる
。従って、例えば、式（Ｉ）で示される酸付加塩は、酸
または適当なイオン交換剤で処理することによって得ら
れる。常法により塩はフリーの式（Ｉ）の化合物に転化
することができ、例えば、酸付加塩は、適当な塩基剤で
処理することによって転化することができる。

製造および反応条件に応じて、塩形成性、特に塩基性を
有する式（Ｉ）の化合物は、フリ一体または塩の形で得
られうる。

フリ一体および塩の形にある式（Ｉ）で示される新規化
合物間に密接な関係があることから、適切かつ合理的な
場合には、本明細書における式（Ｉ）のフリー化合物ま
たはその塩は、それぞれ対応するその塩または式（Ｉ）
のフリー化合物をも意味するものとして解さなければな
らない。

塩形成性化合物の塩を包含する式（Ｉ）の新規化合物は
、また、それらの水和物形で得ることもできるし、また
は他の溶媒、例えば固体である化合物の結晶化に使用し
た溶媒を含んでいてもよい。

出発原料および製造方法の選択に応し、式（Ｉ）の新規
化合物は、可能な異性体の一つまたはそれらの混合物の
状態であり得る。分子の対称性に応じ、例えば、不斉炭
素のごときキラル中心の数、キラル中心の絶対配置およ
びキラル中心の相対配置に応じて純粋な異性体、例えば
、純粋なシス／トランス異性体またはメソ化合物のよう
な純粋な鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体
として得ることができる。従って、異性体混合物、例え
ば、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物またはラセミ
体混合物のような鏡像異性体の混合物として得ることも
できる。

得られたジアステレオ異性体混合物およびラセミ体の混
合物は、これらの成分間の物理化学的差異に基づいて、
既知の方法、例えば分別結晶によって純粋な個々のジア
ステレオ異性体またはラセミ体に分割することができる
。

得られた鏡像異性体混合物、例えばラセミ体は、既知の
方法により個々の鏡像異性体に分割することができ、例
えば、光学活性溶媒から再結晶するか、キラルな吸着剤
上でクロマト処理するか、適当な微生物を使用するか、
固定化酵素で特異的に開裂するか、一種類の鏡像異性体
のみが複合体となるような、例えばキラルなりラウンエ
ーテルを使用して包接化合物を形成する手段によるか、
またはジアステレオ異性体塩への転化、例えば、光学活
性酸（例えば、酒石酸もしくはリンゴ酸のようなカルボ
ン酸、またはカンファースルホン酸のようなスルホン酸
）と塩基性最終生成物を反応せしめ、次いでこうして得
られたジアステレオ異性体混合物を、例えばそれらの溶
解度の差を利用して個々のジアステレオ異性体に分割し
そして目的の鏡像異性体を適当な試薬によりフリーにす
ることにより個々の異性体に分割することができる。

好ましくは、より活性な鏡像異性体を単離する。

本発明は、前記工程のいずれかの段階で中間体として得
られる化合物を出発物質として使用して蔑りの工程を実
施するか、あるいは塩型および、／またはラセミ体もし
くは鏡像異性体、枠に、前記反応条件下で形成されるも
のを出発物質として使用するそれらの態様の方法にも関
する。

本発明で使用される出発物質は、特に有用であるとして
前述した化合物をもたらすものが好ましい６本発明は、
また、式（Ｉ）で示される化合物の製造用として特に開
発された新規な出発原料、ならびにそれらの使用および
それらの製造方法にも関する。なお、各化合物中の種々
のＲ＋、Ｒｚ。

Ｒ３，Ｒ，、Ｒ，、ｘ、ｍ、ｎ、ａｌｋおよび環への置
換基、ならびに各式における点線は、それぞれの場合に
好ましいものとして式（Ｉ）で示される化合物の基につ
いて示される意味を有する。

この点に関して、特に触れておく価値のあるものとして
は、次式（ＩＶｃ） で示される化合物およびそれらの塩が挙げられる。

なおまた、これらは、式（Ｉ）および（Ｉ′）の対応す
る化合物のものに匹敵する程度の活性のヌートロピック
特性を有し、しかも医薬のヌートロピック活性成分とし
て使用することができる。

従って、例えば、マウスを用いるステップダウン・パッ
シブ・アボイダンス・テストにおいて、学習実験前６０
分に前記本発明の化合物を投与すると、次の用量範囲で
、対照群に比し増強され、かつ著しい記憶促進効果が観
察される。

Ｎ−（２−（２，２−ジメチルクロマン−３−イル）エ
チル３−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）アミン
塩酸塩：０．３〜３０■／ｋｇ（経口）および Ｎ−（２−アミノカルボニルエチル）−Ｎ−（２−（２
，２−ジメチルクロマン−３−イル）エチル〕アミン塩
酸塩：　０．３〜３０１ｒＩｇ／ｋｇ　（経口）従って
、本発明は、さらに、式（■ｃ）におけるＲ３がカルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミド化カル
ボキシル基またはフリーもしくはアシル化ヒドロキシメ
チル基を表しており、Ｒ３が水素原子または低級アルキ
ル基を表しており、Ｒ４が低級アルキル基を表しており
、Ｒ５が低級アルキル基を表しており、ａｌｋが低級ア
ルキレン基または低級アルキリデン基を表しており、１
’ＱＡが置換されていないかまたはヒドロキシル基、低
級アルコキシル基、低級アルカノイルオキシ基、シアノ
基、ハロゲン原子、低級アルキル基および／もしくはト
リフルオロメチル基によって−もしくは多置換されてお
り、ｍが整数０または１を表しており、そしてＸが酸素
原子またはメチレン基を表し、かつｎが整数０を表すか
、あるいはＸが直接結合を表し、かつｎが整数１を表す
、で示される式（ＩＶｃ）の化合物およびそれらの塩に
も関し、ならびに式（■ｃ）で示される前記化合物の使
用、それらの製造方法および式（ＴＶｃ）で示される化
合物またはそれらの医薬として許容され得る塩を含有す
る医薬製剤にも関する。

式（ＩＶｃ）における可変化合物は、例えば、式（Ｉ）
について示した好ましい意味のものを有する。

この態様の本発明は、特に、式（■ｃ）におけるＲ１が
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−
ジ低級アルキルカルバモイルｌ、Ｎ、Ｎ−低級アルキレ
ンカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−（アザ）−低級アルキレン
カルバモイル基、Ｎ、Ｎ−（オキサ）−低級アルキレン
カルバモイル基、Ｎ、Ｎ−（チア）−低級アルキレンカ
ルバモイル基、ヒドロキシメチル基、低級アルカノイル
オキシメチル基、低級アルカンスルホニルオキシメチル
基、ベンゾイルオキシメチル基またはピリドイルオキシ
メチル基を表しており、Ｒ３が水素原子または低級アル
キル基を表しており、Ｒ４が低級アルキル基を表してお
り、Ｒ５が低級アルキル基を表しており、ａｌｋが３個
以下の炭素原子によって式（■ｃ）中に示されているＮ
Ｈ基と環系を架橋する低級アルキレン基を表すかまたは
低級アルキリデン基を表しており、環へが１換されてい
ないかまたはヒドロキシル基、低級アルコキシル基、低
級アルカノイルオキシ基６．シアン基、ハロゲン原子、
低級アルキル基および／もしくはトリフルオロメチル基
によって置換されており、ｍが整数０または１を表して
おり、そしてＸが酸素原子もしくはメチレン基を表し、
かつｎが整数Ｏを表すか、あるいはＸが直接結合を表し
、かつｎが整数１を表す、式（Ｉｔ／ｃ）で示される化
合物ならびにそれらの塩に関する。

この態様の本発明は、特に、式（ＩＶｃ）におけるＲ５
がＣｌ”　Ｃ４のアルコキシカルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル基もしくはエトキシカルボニル基）、
カルバモイル基、Ｎ、Ｎ−低級アルキレンカルバモイル
基（例えば、ピペリジノカルボニル基）、Ｎ、Ｎ−（ア
ザ）−低級アルキレンカルバモイル基（例えば、ピペラ
ジノカルボニル基）、Ｎ、Ｎ−（オキサ）−低級アルキ
レンカルバモイル基（例えば、モルホリノカルボニル基
）、またはＮ　、　Ｎ　−（チア）−低級アルキレンカ
ルバモイル基（例えば、チオモルホリノカルボニル基）
を表しており、Ｒ３が水素原子を表しており、Ｒ４が０
１〜Ｃ４のアルキル基（例えば、メチル基）を表してお
り、Ｒ６がＣ１〜Ｃ４のアルキル基（例えば、メチル基
）を表しており、ａｌｋが３個以下の炭素原子によって
式（ＩＶｃ）に示されるＮＨ基と環系を架橋するＣ２〜
Ｃ４のアルキレン基（例えば、メチレン基もしくはエチ
レン基）を表しており、環へが置換されていないかまた
は、特に、６位においてＣ＋　””’　Ｃ４のアルコキ
シル基（例えば、メトキシ基）、０１〜Ｃ４のアルキル
基（例えば、メチル基）、３５以下の原子番号を有する
ハロゲン原子（例えば、フッ素原子もしくは塩素原子）
、シアノ基もしくはトリフルオロメチル基によって置換
されており、ｍが整数Ｏまたは１を表しており、Ｘが酸
素原子またはメチレン基を表し、かつｎが整数０を表す
、式（ＩＶｃ）で示される化合物ならびにこれらの塩に
関する。

この態様の本発明は、特に、式（■ｃ）におけるＲ＋　
がＣｔ−Ｃ４のアルコキシカルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル基もしくはエトキシカルボニル基）また
はカルバモイル基を表しており、Ｒ１が水素原子を表し
ており、Ｒ４がメチル基のごときＣ３〜Ｃ４のアルキル
基を表しており、Ｒ１がメチル基のごときＣ５〜Ｃ４の
アルキル基を表しており、ａｌｋが３個以下の炭素原子
によって式（ＩＶｃ）に示されるＮＨ基と環系を架橋す
る０１〜Ｃ４のアルキレン基（例えば、メチレン基もし
くはエチレン基）を表しており、環へが置換されていな
いかまたは、特に、６位において３５以下の原子番号を
有するハロゲン原子（例えば、フッ素原子もしくは塩素
原子）によって置換されており、ｍが整数ｌを表してお
り、Ｘがメチレン基を表しておりそしてｎが整数０を表
す、で示−される式（ＩＶｃ）の化合物ならびにそれら
の塩に関する。

この態様の本発明は、より具体的には、式（■ｃ）にお
けるＲ、がメトキシカルボニル基のようなＣ０〜Ｃ４の
アルコキシカルボニル基またはカルバモイル基を表して
おり、Ｒ３が水素原子を表しており、Ｒ４がメチル基の
ようなＣＩ”＝　Ｃ４のアルキル基を表しており、Ｒ５
がメチル基のようなＣ３〜Ｃ４のアルキル基を表してお
り、ａｌｋがエチレン基を表しており、環へが置換され
ておらず、ｍが整数１を表しており、Ｘがメチレン基を
表しておりそしてｎが整数０を表す、で示される式（Ｉ
Ｖｃ）の化合物ならびにそれらの塩に関する。

この態様の本発明は、最も具体的には、実施例に記載さ
れる新規な化合物およびそれらの塩ならびにそれらの製
造方法に関する。

本発明は、また、例えば以下の工程で示すような式（Ｉ
Ｖｃ）の化合物またはそれらの塩の製造方法に関する。

（ｈ）次式（■ａ）および（■ｂ） （上記両式中、ＺｌおよびＺ２のいずれか一つは、反応
性エステル化ヒドロキシル基を表し、他のものは、アミ
ノ基を表しておりそしてＺ、は、水素原子を表すか、あ
るいはＺｌは、アミノ基を表しておりそしてＺ２および
２．は、−緒になって追＆合を表す）で示される両化合
物、または場合により、これらの化合物の塩を相互に反
応せしめるか、あるいは （ｉ）次式（ＩＸ） （上式中、Ｘ、は、基Ｒ２に転化することができる基を
表す）で示される化合物またはその塩における、基Ｘ６
をＲ１に転化せしめ、そして変法（ｈ）および（ｉ）の
各方法において存在する可能性がある保護基を除去し、
さらに、必要に応じて、前記方法に従って得られるかま
たは他の手段によって得られる式（■ｃ）の化合物を、
式（ＩＶｃ）で示される他の化合物に転化し、前記方法
に従って得られる異性体混合物をそれらの成分に分割し
、前記方法に従って得られる鏡像異性体もしくはジアス
テレオ異性体の混合物を、それぞれ個々の鏡像異性体ま
たはジアステレオ異性体に分割し、そして／あるいは前
記方法に従って得られる式（ＩＶｃ）のフリー化合物を
、塩に転化するかまたは前記方法に従って得られる塩を
、式（ＩＶｃ）で示されるフリー化合物もしくは別異の
塩に転化する方法。

変悲」工と 反応性エステル化ヒドロキシル基ＺＩおよびＺ２は、特
に、強無機酸または有機スルホン酸によってエステル化
されたものであって、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ
素原子のごときハロゲン原子、ヒドロキシスルホニルオ
キシ基、ハロスルホニルオキシ基（例えば、フルオロス
ルホニルオキシ基）、置換されていないかもしくは、例
えば、ハロゲン原子によって置換されている低級アルカ
ンスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキ
シ基もしくはトリフルオロスルホニルオキシ基）、シク
ロアルカンスルホニルオキシ基（例えば、シクロヘキサ
ンスルホニルオキシ基）、または置換されていないかも
しくは、例えば、低級アルキル基もしくはハロゲン原子
によって置換されているベンゼンスルホニルオキシ基（
例えば、Ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ基もしく
はｐ−ｔ−ルエンスルホニルオキシ基）のごときスルホ
ニルオキシ基である。

この方法における前記反応は、特に、適当な塩基のごと
き縮合剤の存在下で実施される。適当な塩基としては、
例えば、アルカリ金属水酸化物、水素化物、アミド、ア
ルカル−ト、炭酸塩、トリフェニルメチリド、ジ低級ア
ルキルアミド、アミノ低級アルキルアミドもしくは低級
アルキルシリルアミン、または、ナフタレンアミン、低
級アルキルアミン、塩−基性複素■、アンモニウム水酸
化物および炭素環式アミンが挙げられる。具体的なもの
としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、ナトリウムエチレート、カリウムｔｅｒ
ｔ、−ブチレート、炭酸カリウム、リチウムトリフェニ
ルメチリド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウム
３−（アミノプロピル）アミド、カリウムビス−（トリ
メチルシリル）アミド、ジメチルアミノナフタレン、ジ
もしくはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ベンジル
トリメチルアンモニウム、１，５−ジアザビシクロ（４
，３，０）ノナン−５−エン（ＤＢＮ）および１゜５−
ジアザビシクロ〔５゜４．０）ウンデカン−５−エン（
ＤＢＵ　）が挙げられる。式（■ａ）（Ｚ、がアミノ基
を表す）で示されるアミンと式（■ｂ）（２２とＺ、が
−緒になって二重結合を表す）で示されるアクリル酸の
反応は、例えば、約６０〜１２０°Ｃに加熱することに
より実施される。

式（■ａ）および（■ｂ）で示される出発原料は、既知
であるかまたは既知の方法に類［以する方法で製造する
ことができる。

変目ユ土Ｌ ＭＲ，に転化することができる基Ｘ、は、例えば、基Ｒ
１以外の機能的に変性されているカルボキシル基であり
例えば、シアノ基、無水化カルボキシル基、置換されて
いないか置換されているアミジノ基、フリーもしくはエ
ステル化もしくは無水化カルボキシイミドイル基、エス
テル化もしくはアミド化カルボキシル基Ｒ３以外のエス
テル化もしくはアミド化カルボキシル基、トリ低級アル
コキシメチル基またはトリハロメチル基が挙げられる。

無水化カルボキシル基は、例えば、ハロゲン化水素酸の
ごとき鉱酸、あるいは置換されていないかまたは置換さ
れている低級アルカンカルボン酸もしくは安息香酸のご
ときカルボン酸、あるいはカルホン酸ハロゲン化物低級
アルキル半エステルにより無水化されるカルボン酸であ
る。例としては、クロロカルボニル基のごときハロカル
ボニル基、アセトキシカルボニル基のごとき低級アルカ
ノイルオキシカルボニル基、またはエトキシカルボニル
オキシカルボニル基のごとき低級アルコキシカルボニル
オキシカルボニル基が挙げられる。

適当なアミジノ基としては、例えば、低級アルキルアミ
ジノ基のごとき、脂肪族残基（例えば、低級アルキル基
）によって置換されたアミジノ基、例えば、エチルアミ
ジノ基が挙げられる。

エステル化カルボキシイミドイル基または無水化カルボ
キシイミドイル基は、例えば、アルコキシカルボキシイ
ミドイル基またはハロカルボキシイミドイル基（例えば
、それぞれエトキシのごとき低級アルコキシカルボキシ
イミドイル基またはクロロカルボキシイミドイル として解されるものである。

トリ低級アルコキシメチル基またはトリハロメチル基は
、例えば、それぞれトリメトキシメチル基またはトリク
ロロメチル基である。

例えば、加溶媒分解によって基×６は、基Ｒ。

に転化することができる。加溶媒分解剤は、例えば、水
、目的とするエステル化カルボキシル基Ｒ１に対応する
低級アルカノール、または目的とするアミド化カルボキ
シル基Ｒ，に対応するアンモニアもしくはアミンである
。対応する加）容媒分解剤による処理は、場合により、
酸または塩基の存在下で実施してもよい。適当な酸とし
ては、例えば、鉱酸のような無機酸（例えば、硫酸また
は塩酸のようなハロゲン化水素酸）あるいはスルホン酸
のような有機酸（例えば、低級アルカンスルホン酸、置
換されていないベンゼンスルホン酸またはｍ　−トルエ
ンスルホン酸もしくはｐ−１−ルエンスルホン酸のごと
き置換されているベンゼンスルホン酸）、あるいはカル
ボン酸のような有機酸（例えば、酢酸のごとき低級アル
カンカルボン酸）が挙げられる。一方、使用することが
できる塩基としては、例えば、変法（ｈ）に記載したよ
うな塩基、特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
が挙げられる。

加溶媒分解によって、シアノ基、無水化カルボキシル基
、置換されていないかもしくは置換されているアミジノ
基、フリーもしくはエステル化もしくは無水化カルボキ
シイミドイル、エステル化もしくはアミド化カルボキシ
ルＭ　Ｒ　、以外のエステル化もしくはアミド化カルボ
キシル基、トリ低級アルコキシメチル基またはトリハロ
メチル基がカルボキシル基に加水分解される。環Ａに低
級アルカノイルオキシ基が存在する場合には、また、前
記加水分解工程でヒドロキシル基に加水分解される。

シアノ基、無水化カルボキシル基、ならびにエステル化
もしくはアミド化カルボキシル基Ｒ，以外のエステル化
もしくはアミド化カルボキシル基は、例えば、適当な低
級アルカノールによってエステル化カルボキシル基Ｒ＋
にアルコリシスされ、そしてシアノ基ならびに無水化カ
ルボキシル基は、例えば、アンモニアまたはアミンによ
ってアンモノリシスされ、それぞれ対応するアミド化カ
ルボキシル基Ｒ，になる。

式（ＩＸ）で示される出発原料は、例えば、次の両式（
■ａ）および（ＩＸｂ） （上記両式中、基Ｚ１およびＺ２の一つは、反応性ヒド
ロキシル基を表しており、他のものは、アミノ基を表し
ており、かつＺ３は、水素原子を表すか、あるいはＺ，
は、アミノ基を表しており、かつＺ２およびＺ３は、−
緒になって追加の結合を表す）で示される両化合物ある
いは場合によりそれらの塩の反応によって得ることがで
きる。この操作は、変法（ｈ）に記載されるものの類似
方法、例えば、塩基性試薬の存在下で実施される。

反応性エステル化ヒドロキシル基Ｚ１およびＺ２は、例
えば、変法（ｈ）に記載した意味を有するものの一つで
ある。

式（■ｂ）で示される出発原料において、ヒドロキシメ
チル基Ｒ１は、エーテル化もしくは中間的に保護されて
いる状態にあることができる。エーテル化ヒドロキシメ
チル基は、例えば、メトキシメチル基もしくはエトキシ
メチル基のごとき低級アルコキシメチル基、または置換
されていないかもしくは置換されているフェニル低級ア
ルコキシメチル基（例えば、フェニル部が置換されてい
るフェニル−０１〜Ｃ４のアルコキシメチル基）、例え
ば、ベンゾイルオキシメチル基、ｐ−クロルベンジルオ
キシメチル基、１−フェニルエトキシメチル基、１−（
ｐ−ブロモフェニル）−ｎ−ブトキシメチル基である。

保護されているヒドロキシメチル基は、例えば、トリ低
級アルキルシリルオキシメチル基（例えば、トリメチル
シリルオキシメチル基）のごときシリルオキシメチル基
であるが、また、トリフェニル低級アルコキシメチル基
（例えば、トリチルオキシメチル基）であってもよい。

中間的に保護されている基Ｒ６のフリー化、いわゆる中
間的な保護基の除去は、常法により実施され、例えば、
緩和な加水分解（例えば、中性もしくは弱酸性条件下に
水で処理）のごとき加溶媒分解によるか、例えば、希求
性鉱酸もしくはカルボン酸（例えば、希塩酸もしくは酢
酸）の作用によって実施される。

必要に応じて、前記方法に従うかまたは他の手段により
得られる式（ＩＶＣ）で示される化合物について実施さ
れ得る次の段階の操作としては、特に、基Ｒ１の転化、
環への置換基の転化、鏡像異性体およびジアステレオ異
性体の分割、ならびに式（ＩＶｃ）で示される化合物の
他の塩のいずれかへの転化およびフリー化合物への転化
が挙げられ、これらは弐Ｎ）で示される化合物について
示したのと同様にそして類似の方法により実施される。

本発明は、また、式（Ｉ）および（ＴＶｃ）で示される
化合物、適当でなるならば、それらの互変異性体および
／または造塩性を有するそれらの化合物の医薬として許
容され得る塩の使用に関し、特に、薬理学上の、より具
体的にはヌートロピカリー活性の活性成分としての使用
に関する。これらの化合物は、好ましくは医薬として許
容され得る製剤として、特に、ヌートロビクス、例えば
、。

大脳不全症、特に記憶障害の療法用として動物または人
体の予防および／または治療方法に使用することができ
る。

本発明シよ、また、式（Ｉ）もしくは（ｒｌｒ”ｃ）で
示される化合物、または適当であるならば、それらの互
変異性体および／もしくは医薬として許容され得る塩を
含む医薬製剤ならびにそれらの調製方法にも関する。

式（Ｉ）もしくは（ＩＶｃ）で示される化合物または適
当であるならば、それらの互変異性体および／もしくは
それらの医薬として許容され得る塩□を含む本発明の医
薬製剤は、温血動物に対する経口的さらには直腸的投与
のごとき腸用剤および非経口的投与剤であり、この製剤
は、薬理活性成分を単独で含むかまたは常用の医薬補助
薬を共に含んでいる。

新規な医薬製剤は、例えば、活性成分を約１０％〜約８
０％、好ましくは約２０％〜約６０％含む。腸内または
非経口投与用の本発明の医薬製剤には、例えば、糖衣錠
、錠剤、カプセル剤もしくは座薬、さらにはアンプル剤
などの投与形態がある。これらは、それ自体既知の方法
、例えば、通常の混合、顆粒化、キ唐剤化、可溶化また
は凍拮乾燥方法により調製される。従って、経口投与用
の薬剤は、固体担体と活性成分を組合せることにより、
ぞして必要に応じて得られた混合物を顆粒化し、そして
必要に応じて適当な補助薬を添加して、混合物または顆
粒を加工することにより錠剤または糖衣錠のコアーとし
て得ることができる。

適当な担体としては、殊に、糖のような賦形剤、例えば
、ラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソ
ルビトールおよびセルロース調製品および／またはリン
酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムのような
リン酸カルシウム、さらに澱粉糊として使用するような
結合剤、例えば、コーン、コムギ粉、コメもしくはジャ
ガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセル
ロースおよび／またはポリビニルピロリドン、ならびに
必要に応じて崩壊剤、例えば、前述の澱粉、カルボキシ
メチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギ
ン酸もしくはそれらの塩（例えば、アルギン酸ナトリウ
ム）が挙げられる。補助薬賦形剤としては、特に、流動
訂節剤および滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリ
ン酸もしくはそれらの塩（例えば、ステアリン酸マグネ
シウムもしくはステアリン酸カルシウム）および／また
はポリエチレングリコールが挙げられる。糖衣剤のコア
ーは、胃液に抵抗し得る適当な被覆により供給され、就
中、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含
む濃厚ｔｉ液、あるいは適当な有機溶媒または溶剤混合
液に溶したラッカー溶液、あるいは胃液に抵抗性を有す
る皮膜を調製するための適当なセルロース調製品の溶液
、例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートなどが使用さ
れる。錠剤または糖衣剤には、例えば、活性成分の識別
または様々な量を示す目的で着色剤または色素を添加す
ることができる。

他の経口投与可能な医薬製剤としては、ゼラチンからな
る乾式充填カプセル、さらにはゼラチンおよび軟化剤、
例えばグリセロールまたはソルビトールからなる軟質密
封カプセルを挙げることができる。乾式充填カプセルは
、例えば、ラクトースのような賦形剤、澱粉のような結
合剤、および／またはタルクのような滑剤、そして必要
に応じて安定剤と活性成分との混合物の顆粒状物を含む
ことができる。軟質カプセルでは、活性成分を好ましく
は適当な溶剤、例えば、脂肪油、パラフィン油もしくは
液体ポリエチレングリコールに溶解するかまたは懸濁し
、そしてまた安定剤を添加していてもよい。

適当な直腸投与可能な医薬製剤として考慮される、例え
ば、座薬は、座薬基剤と活性成分の組合せからなる。適
当な座薬基剤としては、例えば、天然もしくは合成トリ
グリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコ
ールまたは高級アルコールが挙げられる。活性成分およ
び基剤の組み合せ物を含む、カプセルをゼラチン直腸剤
として使用することも可能である。適当な基剤としては
、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコー
ルもしくはパラフィン炭化水素が挙げられる。

非経口投与には、特に、水に溶解する状態（例えば、水
溶性の塩）の活性成分の水性溶液、あるいは対応する油
状の注射用懸濁液のような活性成分の懸濁液が適してお
り、そしてここで適当な親油性溶媒または賦形剤として
は、例えば脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪
酸エステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグ
リセリド）が使用され、また対応する水性注射用懸濁液
は、増粘剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、ソルビトールおよび／もしくはデキストラン）
ならびに必要に応じて安定剤を含む。

活性成分の用量は、投与方法、温血動物の種、年令およ
び／または個体の状態などの種々のファクターに応じて
異り得る。正常状態では、体重的７５ｋｇの動物に対す
る一日量は、経口で、約２０ｍｇ〜約５００■、好まし
くは約２５ｍＨ〜約２５０■であり、数回に均等に分け
て投与するのが有利である。

以下の実施例で前述した本発明を具体的に説明するが、
いかなる観点においても本発明の範囲を限定するもので
ない。温度は摂氏度で示される。

式（Ｎで示される化合物と式（Ｉ′）で示される対応す
る互変異性体との間の宇接な関係の拮果として、本実施
例では、適切かつ合理的である場合には弐（Ｉ）の化合
物が式（ビ）の互変異性体をも意味するものとして解さ
なければならない。式（Ｉ′）の化合物ならびに式（Ｉ
）および式（Ｉ′）の化合物の塩についても同様に扱わ
れる。

劃−」− Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００　ｍｌ中の２゜２
−ジメチル−３−（２−（４−）ルエンスルホニルオキ
シ）エチル〕クロマン９　ｇ　（２５ｍｍｏｌ）溶液に
、最初に１．２，５．６−チトラヒドロビリジンー３−
カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩５．５５ｇ　（
２５ｍｍｏｌ）を、次いでＮ−エチル−。

Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミン１１．３１　ｇ　（８７
，５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０°で１５時
間撹拌し、次に高真空下で蒸発濃縮した。残渣に水を加
え、ジエチルエーテルで抽出を行った。合わせた有機相
を、水で洗浄し、次いで２Ｎの塩酸で抽出した。

合わせた塩酸抽出物を、冷却しながら水酸化ナトリウム
溶液（３０％）でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽
出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空下で蒸発濃縮して、５．５２ｇ　（理論
収量の６７％）の１−（２−（２、２−ジメチルクロマ
ン−３−イル）エチル〕−１．２，５．６−チトラヒド
ロピリジンー３−カルボン酸メチルエステルを淡黄色油
状物として得た。ジエチルエーテル中で塩酸を用いてこ
れらから１−　（２−（２，２−ジメチルクロマン−３
−イル）エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を調製し、
メタノール／ジエチルエーテルから結晶化した。このも
のの融点（ｍ、ｐ、　）は１９６〜１９７゛であった。

ば、次のように得ることができた。

水素化すｌ・リウム懸濁液（ｍ油中５７％）２５ｇ　　
（０，６ｍｏｌ）を、ｎ−ヘキサンで繰り返し洗浄する
ことで実質的に鉱油を除去し、次いて乾燥テトラヒビ０
フラン５００ｍｆ層で覆った。窒素雰囲気下で水浴で冷
却しながらこれに式（）ｌｓｃｚｏ）　ｚＰ　（・０）
Ｃ１Ｉ□Ｃ（＝０）−０Ｃ２Ｈ５のホスホノ酢酸トリエ
チルエステル１３４ｇ　（０，６ｍｏｌ）を１時間かけ
て滴下した。混合物を０°でさらに１時間撹拌した。次
に、この均一溶液にテトラヒドロフラン３００ｍＱ中の
２．２−ジメチル−３−オキソ−クロマン（Ｆ、Ｃａｍ
ｐｓら、Ｊ、１Ｉｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、
２２．１４２１ページ（Ｉ９８５）、参照）　　８８．
５７　ｇ　（０，５ｍｏ＋）を３０分かけて滴下した。

反応混合液を室温で一夜撹拌した。真空下でこの溶液を
約３５０ｍｆｆ１まで濃縮した後、氷で冷却したリン酸
緩衝液（ｐＨ＝６）３ｆ上に流し込んだ。

この混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、真
空下で蒸発濃縮した。黄色の残渣を、？容出液にトルエ
ンを用いて４　Ｋｇのシリカゲル（０，０４０〜０．０
６３ｆｆｏ）上でクロマト処理し、６０．３ｇ（理論収
量の４９％）の３−エトキシカルボニルメチル−２，２
−ジメチル−２Ｈ−クロマンを淡黄色油状物として得た
。

無水エタノール４００滅中の３−エトキシカルボニルメ
チル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロマン５９．１　ｇ
　（０，２４ｍｏｌ）溶液に、３ｇのパラジウム・カー
ボン（５％）を添加し、この混合物をＰＡＲＲ装置中、
室温で２時間水素添加した。その後、反応混合物をケイ
ソウ上上で濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発濃縮した
。油状の残渣は、純粋な３−エトキシカルボニルメチル
−２，２−ジメチルクロマンであった。

氷で冷却しながら、無水ジエチルエーテル２００ｍ！中
の水素化リチウムアルミニウム７．６ｇ（０，２ｍｏｌ
）懸ｉ液に、無水ジエチルエーテル２５Ｏｄ中の３−エ
トキシカルボニルメチル−２，２−ジメチルクロマン５
０　ｇ　（０，２ｍｏｌ）溶液を１時間かけて滴下した
。次に、この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水
７．５　ｍｌ、水酸化ナトリウム溶液（Ｉ５％）、次い
で水２３ｍ！で注意深く分茫せしめた。得られた沈澱物
を濾去した。濾液をｇ酸ナトリウム上で乾燥し、真空下
て蒸発濃縮して３９．５ｇ（理論収量９５％）の２，２
−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）クロマンを
無色油状物として得た。

ピリジン１５０成中の２，２−ジメチル−３−（２−ヒ
ドロキシエチル）クロマン３７．１ｇ　（０，１８ｍｏ
ｌ）の溶液に、撹拌しながら室温下で４−トルエンスル
ホニルクロライド３８　ｇ　（０，２ｍｏｌ）を添加し
、わずかに発熱反応であるので水浴で冷却して室温に維
持した。次に、この混合物を室温で４時間撹拌した。反
応混合物を氷水上に流し込んだ後、ジエチルエーテルで
抽出した。合わせたエーテル相を、それぞれ１５０雁の
クエン酸溶液（５％）を用いて３度洗浄し、次いでそれ
ぞれ１５０　ｍｌの水で３度洗浄した。次に、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発濃縮して、５９．１ｇ　（理論
収量の８９％）の２゜２−ジメチル−３−（２−（４−
トルエンスルホニルオキシ）エチル〕クロマンを黄色油
状物として得た。そしてこのまま次の使用に供した。

室温下で撹拌しながら、無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５０ｄ中のＮ　　（２（２，２−ジメチルクロマン
−３−イル）エチル）　−Ｎ　、　Ｎ−ビス（２−メト
キシカルボニルエチル）アミン５．６６ｇ　（Ｉ５ｍｍ
ｏｌ）溶液に、鉱油（５０％）中の水素化ナトリウム０
．８７ｇ　（’１８ｍｍｏｌ）の分散物を３０分かけて
導入した。反応混合物を室温下で１時間撹拌した後、高
真空下で乾燥するまで蒸発濃縮した。残渣にジエチルエ
ーテルを添加し、次いで２Ｎの冷塩酸で抽出を行った。

合わせた塩酸抽出物をジクロロメタンと振盪することに
より抽出し、ジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、次いで真空下で蒸発濃縮し、１．９５ｇ　（理論
収量の３４％）の、それぞれ１−（２−（２，２−ジメ
チルクロマン−３−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−
１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−３−カルボン
酸メチルエステル塩酸塩または１−　（２−（２，２−
ジメチルクロマン−３−イル）エチル〕−４−オキソ−
ピペリジン・−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を
得た。このものはメタール／ジエチルエーテルから再結
晶化した後、１６８〜１７０°で分解した。

ルボニルエチル　アミンを、例えば、次の方法で製造し
た。

エタノール２００ｄ中の２．２−ジメチル−３−（２−
（４−トルエンスルホニルオキシ）エチル〕クロマン（
［Ｌに記載したように製造した）　１４．４ｇ　（４０
ｍｍｏｌ）溶液に、水１０ｍ１中のアジ化ナトリウム３
．９　ｇ　（６０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この混合物
を、１８時間還流下に沸騰せしめた。冷却後、真空下で
エタノールを留去し、残渣に水を加えた後、ジクロロメ
タンで抽出を行った。ジクロロメタン相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発濃縮して、８．７
ｇ（理論収量の９４％）の３−（２−アジドエチル）　
−２、２−ジメチルクロマンを黄色油状物として得た。

窒素雰囲気下で撹拌しながら、無水ジエチルエーテル１
００　、ｄ中の水素化リチウムアルミニウム１．１４ｇ
　（３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水テトラヒドロフラ
ン１００戚中の３−（２−アジドエチル）−２，２−ジ
メチルクロマン６．９４ｇ　（３０ｍｍｏｌ）　溶液を
、室温下で１時間かけて滴下した。さらに２時間撹拌し
た後、反応混合物を水１．１４ｍ、水酸化ナトリウム溶
液（Ｉ５％）１．１４ｉＮ、次いで水３．４ｍｌで加水
分解した。得られた沈澱物を吸引濾去し、真空下で濾液
を徹底的に蒸発濃縮した。残渣として得られる油状物を
、ジエチルエーテル１５０ｄ中に溶解し、その溶液を２
Ｎの塩酸で抽出した。合わせた塩酸抽出物を、氷で冷却
しながら濃厚水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした
後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発濃縮して、５．６
ｇ（理論収量の９１％）の３−（２−アミノエチル）　
−２、２−ジメチルクロマンを黄色油状物として得た。

この塩酸塩は、２４５〜２４８°で分解した。

メタノール５０戚中の３−（２−アミノエチル）−２，
２−ジメチルクロマン５．１３ｇ　（２５ｍｍｏｌ）？
容液に、アクリル酸メチルエステル４．７４ｇ（５５ｍ
ｍｏｌ）を室温下で加えた。この混合物を室温下で１６
時間撹拌した後、真空下で蒸発濃縮して、９．４３ｇ　
（理論収量の１００％）のＮ−（２−（２。

２−ジメチルクロマン−３−イル）エチル）−Ｎ。

Ｎ−ビス（２−メトキシカルボニルエチル）アミンを淡
黄色油状物として得た。この化合物はこのまま次に使用
した。

孤−ユ 氷で冷却しながら、メタノール７５ｍ２中の３−（２−
アミノエチル）　−２、２−ジメチルクロマン（肚に記
載したように製造した）３．０８ｇ（Ｉ５ｍｍｏｌ）溶
液に、メタノール２５Ｉｎｌ中のアクリル酸メチルエス
テル１．３　ｇ　（Ｉ５ｍｍｏｌ）溶液を１５分かけて
滴下した。この反応混合物を０°で６時間撹拌した後、
真空下で蒸発濃縮した。油状の残渣を、溶出液として酢
酸エチルを用いるシリカゲル（０，０４〜０．０６３ｏ
ｎ）３００　ｇ上でクロマト処理し、２．７５ｇ　（理
論収量の６３％）のＮ−（２−（２，２−ジメチルクロ
マン−３−イル）エチル］Ｎ（Ｉ）−メトキシカルボニ
ルエチル）アミンを淡黄色油状物として得た。このもの
の塩酸塩は、１３２〜１３４°で融解した。

■−土 メタノール２０ｍ１中のＮ−（２−（２，２−ジメチル
クロマン−３−イル）エチル）　−Ｎ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）アミン（ｌに記載したように製造し
た）　２．９１ｇ　（Ｉ０ｍｍｏｌ）溶液に、メタノー
ル中５Ｎのアンモニア溶液１５ｍ２を添加し、この反応
混合物を室温で密閉容器中に６日間放置して反応せしめ
た。次に、この混合物を蒸発濃縮し、メタノール性塩酸
を用いて残渣から調製されたＮ−（２−アミノカルボニ
ルエチル）−Ｎ−（２−（２，２−ジメチルクロマン−
３−イル）エチル〕アミン塩酸塩は、融点１９４〜１９
６゜であった。

北り−１ ０〜５°の温度で撹拌しながら、メタノール５０ｍ１中
の３−（２−アミ、ｌエチル）　−２、２−ジメチル−
６−フルオロクロマン２．２３　ｇ　（Ｉ０ｍｍｏｌ）
溶液に、メタノール１０ｍ１中のアクリル酸メチルエス
テル０．８６ｇ　（９，９ｍｍｏｌ）　？容）′夜を１
５分かけて滴下した。次に、０〜５°で１６時間反応混
合吻を撹拌した後、真空下で蒸発濃縮した。油状の残渣
を、溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲル（０，
０４０〜０．０６３ｍｍ）２００　ｇ上でクロマト処理
し、１．９ｇ（理論収量の６１．４％）のＮ−（２−（
２。

２−ジメチル−６−フルオロクロマン−３−イル）エチ
ル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）アミンを
淡黄色油状物として得た。ジエチルエーテル中で塩酸を
用いてそれから調製し、アセトン／ジエチルエーテルか
ら再結晶したＮ−（２−（２、２−ジメチル−６−フル
オロクロマン−３−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキ
シカルボニルエチル）アミン塩酸塩は、融点１２９〜１
３１°であった。

３−２−アミノエチル　−２，２−ジメチル−６−フル
オロクロマンは、例えば、次のように製造した。

撹拌しながら、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍ
１中の５−フルオ０−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
〔Ｙ、５ｕｚｕｋｉおよび１１．Ｔａｋａｈａｓｈｉの
Ｃｈｅｍ。

Ｐｈｏｒｍ、Ｂｕｌｌ、　３Ｌ　１７５１ページ、（Ｉ
９８３）に記載に従って製造した）　２８．０　ｇ　（
０，２ｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム８３．１ｇ　（０
，２ｍｏｌ）を添加した。こうして得られた粘性懸濁液
に３，３−ジメチルアクリル酸エチルエステル３６．３
　ｇ　（０，２ｍｏｌ）を添加した。次に、１５０°Ｃ
で１６時間この反応混合物を撹拌した後、室温に冷却し
、真空下で蒸発濃縮した。得られた固体残渣に水を添加
し、水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせ
たエーテル相を水、２Ｎの塩酸、２Ｎの水酸化ナトリウ
ム溶液そして再び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した後、真空下で蒸発濃縮した。得られた油状の残
渣を、溶出液としてトルエンを用いるシリカゲル（０，
０４０〜０．０６３ｍｍ）　１０００ｇ上でクロマト処
理し、１９．５ｇ　（理論収量の５５％）の２．２−ジ
メチル−６−フルオロ−２Ｈ−クロマンを淡黄色油状物
として得た。

１５〜２０’で撹拌しながら、トリクロロメタン３００
ｉ中の２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−クロマ
ン１７．８　ｇ　（０，１ｎｏり溶液に、ｍ−クロロ過
安息香酸４０．６　ｇ　（０，２ｍｏｌ）を添加した。

室温で得られた懸濁液にトリフルオロ酢酸１７．１　ｇ
　（０，１５ｍｏｌ）を迅速に添加した０次に、反応混
合物を室温下で２時間撹拌した後、このものに亜硫酸ナ
トリウム／炭酸水素ナトリウム（Ｉ：　１）の水溶液を
添加した。有機相を分液採取し、水および飽和塩化ナト
リウム液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後
、真空下で蒸発濃縮した。得られた残渣を、１６０°Ｃ
で高真空下バブル・チューブ蒸留にかけた。留出物をジ
エチルエーテルに溶解し、次いでこの溶液を炭酸水素ナ
トリウム溶液、飽和塩化ナトリウム液で順次洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、真空下で再び濃縮した。

得られた油状の残渣を、溶出液としてトルエンを用いる
シリカゲル（０，０４０〜０．０６３ｍｕ＋）５００　
ｇ上でクロマト処理し、７．７６ｇ　（理論収量の４０
％）の２，２−ジメチル−６−フルオロ−３−オキソ−
クロマンを淡黄色油状物として得た。

０〜５°で撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン１０
０ｄ中の水素化ナトリウム分散物（鉱油中５５％）　１
．６９ｇ　（３５ｍｍｏｌＨなお、このものはｎ−ヘキ
サンで繰り返し洗浄することにより鉱油を実質的に除去
しておく）懸濁液に、無水テトラビー１０フ５フ１００ ルオロ−３−オキソ−クロマン５．　７　ｇ　（　２　
９ｍｍｏｌ）溶液を３０分かけて滴下した。次に、この
混合物をＯ〜５°で３０分間撹拌した後、このものに、
無水テトラヒドロフラン７０戚中の式（ＨｓＣｚＯ）ｚ
Ｐ（＝０）ＣＩＩ□Ｃ（・０）ＯＣ２Ｈ６で示されるホ
スホノ酢酸トリエチルエステル７、　９　ｇ　（　３　
５ｍｍｏｌ）溶液を０〜５。

で３０分かけて滴下した。この反応混合をＯ〜５。

でさらに３０分間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌し
た後、冷リン酸緩衝液（ｐ）ｌ＝　６　）７００ｒｄ中
に流し込んだ。得られた混合物をジエチルエーテルで抽
出した。合わせた有機相を、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）
そして水で順次洗浄し、硫酸すＩ−リウム上で乾燥し、
次いで蒸発濃縮した。得られた赤色油状物を、溶出液と
してトルエンを用いるシリカゲル（０．０４０〜０．０
６３皿）４００　ｇ上でクロマト処理し、５．７６ｇ　
（理論収量の７５％）の３−工トキシカルボニルメチル
−２，２−ジメチル−６−フルオｏ−２Ｈ−クロマンを
オレンジ色〜赤色の油状物を得た。

無水エタノール３０ｍ１中の３−エトキシカルボニルメ
チル−２．２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−クロマ
ン３−　４　ｇ　（　１　３ｍｍｏｌ）　？容？夜にパ
ラジウム・カーボン（５％）１４０ｍｇを加え、この混
合物を常圧、かつ室温下で９０分間水素添加した。その
後、触媒を濾去し、次いで濾液を真空下で蒸発濃縮し、
３．４７　ｇの３−エトキシカルボニルメチル−２，２
−ジメチル−６−フルオロクロマンを淡黄色油状物とし
て得た。

氷で冷却しながら、無水ジエチルエーテル３０ｍ１中の
水素化リチウムアルミニウム０．９７ｇ　（２５．５ｍ
ｍｏｌ）　Ｑ濁液に、無水ジエチルエーテル１４０ｍ１
ｌ中の３−工ｌ・キシカルボニルメチル−２，２−ジメ
チル−６−フルオロクロマン３．　４　ｇ　（Ｉ２．７
ｍｍｏｌ）溶液を３０分かけて滴下した。次に、この反
応混合物を室温で２時間撹拌した後、水１ｍｌ、水酸化
ナトリウム（Ｉ５％）１戚そして水１　ｍｆｌＳこより
注意深く分解した。生じた沈澱物を吸引濾去し、濾液を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空下で蒸発濃縮し
、２．７５ｇ　（理論収量の９６％）の２。

２−ジメチル−６−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエ
チル）クロマンを淡黄色油状物として得た。

室温下で撹拌しながら、無水ピリジン中の２。

２−ジメチル−６−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエ
チル）クロマン４．４８ｇ　（　２　０ｍｎ＋ｏｌ）溶
液に、４−トルエンスルホニルクロライド４．０１ｇ　
（２　１ｍｍｏｌ）を添加し、わずかに発熱反応である
ので水浴で室温に維持した。次に、この反応混合を室温
下で２時間撹拌した後、氷水上に流し込み、混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を、冷却し
ながら２Ｎの塩酸、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、次いで真空下で蒸発濃縮し、６．５ｇ（理論
収量の８５．８％）の２，２−ジメチル−６−フルオロ
−３−　（２−　（４−トルエンスルホニルオキシ）エ
チル］クロマンヲ淡黄色油状物として得た。

エタノール１００ｄ中の２，２−ジメチル−６−フルオ
ロ−３−　（２−　（４−ｔ−ルエンスルホニルオキシ
）エチル〕クロマン６、　３　ｇ　（Ｉ６．６ｍｍｏｌ
）　溶液に、水１０ｍ１中のアジ化ナトリウム１．６２
　ｇ　（２４．９Ｎｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を
１８時間還流下で沸騰せしめた。冷却した後、真空下で
エタノールを留去し、この残渣に水を添加した。水性混
合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を
水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで真空下で蒸
発濃縮し、４．１３ｇ　（理論収量の１００％）の３−
（２−アジドエチル）　−２　、　２−ジメチル−６−
フルオロクロマンを淡黄色油状物として得た。

無水ジエチルエーテル３０ｍ１中の水素化リチウムアル
ミニウム０．６１ｇ　（Ｉ６ｍｍｏｌ）懸濁液に、無水
テトラヒドロフラン３０ｍ１中の３−（２−アジドエチ
ル）　　−２、２−ジメチル−６−フルオロクロマン４
．０　ｇ　（Ｉ６ｍｍｏｌ）　？容？夜を３０分かけて
）町下した。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した
後、水０．６１ｄ、水酸化ナトリウム（Ｉ５％）０．６
１雁、次いで水１．８３ｍで注意深く分解した。生じた
沈澱を吸引濾去し、濾液を真空下で蒸発濃縮した。

この油状残渣をジエチルエーテルに溶解し、２Ｎの塩酸
でこの溶液を抽出した。氷で冷却しながら、合わせた塩
酸抽出物を水酸化ナトリウム（３０％）でアルカリ性に
し、ジクロロメタンで抽出した。

合わせたジクロロメタン相を、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして真空下で蒸発濃縮し、３．２１ｇ　（理論収量
の９０％）の３−（２−アミノエチル）−２，２−ジメ
チル−６−フルオロクロマンを黄色油状物として得た。

ジエチルエーテル中で塩酸とこれらから調製された３−
（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−６−フルオ
ロクロマン塩Ｍ塩の、メタノール／ジエチルエーテルか
らの結晶化物は、２４９〜２５１”で融解した。

劃−」− １二」一に記載したのと類似の方法で、次の化合物また
はそれらの塩をそれぞれ製造することが可能である。

Ｎ−（２，２−ジメチルクロマン−３−イルメチル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）アミン、 Ｎ−（２，２−ジメチルクロマン−３−イル）−Ｎ−（
２−メトキシカルボニルエチル）アミン、Ｎ−（２−（
６−ジアツー２，２−ジメチルクロマン−３−イル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）アミン、 ３−　（Ｎ−（２−（２，２−ジメチルクロマン−３−
イル）エチルコアミノ）プロピオン酸モルホリド、 １−　（２−（２，２−ジメチル−６−フルオロクロマ
ン−３−イル）エチル）−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル、および １−　（２−（６−ジアツー２．２−ジメチルクロマン
−３−イル）エチル〕−４−ヒドロキシ−１，２，５，
６−テトラヒドロビリジン−３−カルボン酸メチルエス
テルまたは１−　Ｃ２−（６−ジアツー２．２−ジメチ
ルクロマン−３−イル）エチル〕−４−オキソ−ピペリ
ジン−３−カルボン酸メチルエステル。

■−１ 活性成分、例えば、Ｎ−（２−（２，２−ジメチルクロ
マン−３−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）アミン塩酸塩２５■を含有する錠剤は、次
のようにして調製することができた。

底遣」Ｊ並坦り肚り 活性成分　　　　　　　　　　　　　２５．０ｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　１００．７　ｇ小麦澱粉
　　　　　　　　　　　　　７．５ｇポリエチレングリ
コール６０００　　　　　５．０　ｇタルク　　　　　
　　　　　　　　　　５．０ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　１．８ｇ脱イオン水　　　　　　　　　
　　　必要量理−製 まず、すべての固体成分を０．６−メソシュの篩にかけ
た。次いで、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウムおよび半分量の前記澱粉を共に混合し
た。水４０戚中に残りの半分量の澱粉を８濁せしめ、水
１００　ｍｉ中のポリエチレングリコール溶液の沸騰液
にこの懸濁液を添加した。得られた糊状物を前記粉状物
に添加し、必要に応じて水を添加しながら全体を混合し
、顆粒化した。顆粒を３５°Ｃで一夜乾燥し、１．２＋
ｎｍメツシュの篩にかけ、加圧して、表面に分割線が入
り、そして両面が凹型をした直径的６ｍｍの錠剤を成型
した。

劃−」− 活性成分、例えば、Ｎ−（２−（２，２−ジメチルクロ
マン−３−イル）エチル）−Ｎ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）アミン塩酸塩５０＋ｎｇを含有する錠剤は
、次のように調製することができた。

八１００００ 活性成分　　　　　　　　　　　　５００．００　ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　１４０．８０　ｇジ
ャガイモ澱粉　　　　　　　　　２７４．７０　ｇステ
アリン酸　　　　　　　　　　　１０．００　ｇタルク
　　　　　　　　　　　　　　５０．００　ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　２．５０ｇコロイドシリカ
　　　　　　　　　　３２．００ｇエタノール　　　　
　　　　　　　　必要量活性成分、ラクトースおよびジ
ャガイモ澱粉１９４．７０　ｇの混合物を、ステアリン
酸エタノール溶液で湿気を与え、次いで篩を通して顆粒
化した。

乾燥した後、残りのジャガイモ澱粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびコロイドシリカと共に混合し、
この混合物を加圧して、各重量が０．１ｇの錠剤を調製
した。この錠剤に、必要に応じて投与量のより正確な適
応のための分割線を入れてもよい。

類似の方法で、１００■の活性成分を取り込ませること
ができる。

セＬ−史 活性成分、例えば、Ｎ−（２−（２，２−ジメチルクロ
マン−３−イル）エチル］　−Ｎ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）アミン塩酸塩０　、０２５ｇを含有する
カプセルは、次のようにして調製することができた。

ゝ　１０００カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　２５．００　ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　２４９．００　ｇゼラ
チン　　　　　　　　　　　　２．００ｇコーン・スタ
ーチ　　　　　　　　　１０．００　ｇタルク　　　　
　　　　　　　　　　１５．００　ｇ水　　　　　　　
　　　　　　　　必要量活性成分をラクトースと混合し
、この混合物に、ゼラチン水溶液で均一に湿気を与え、
次いで１．２〜１．５　ｎｕｎの篩を通して顆粒化した
。

この顆粒を乾燥コーン・スターチおよびタルクと混合し
、硬質ゼラチンカプセル（サイズ１）に３００■ずつ充
填した。

朶■−史 ■１から豆に記載したのと類似の方法により、また、弐
（Ｉ）で示される化合物またはそれらの互変異性体およ
び／もしくはそれらの医薬として許容され得る塩あるい
は式（ＩＶｃ）で示される種々の化合物またはそれらの
医薬として許容され得る塩（皿上から旦に示すような）
を活性成分として含有する医薬製剤を調製することもで
きる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、Ｒ＿１は、カルボキシル基、低級アルコキシ
   カルボニル基、アミド化カルボキシル基またはフリーも
   しくはアシル化ヒドロキシメチル基のいずれかを表して
   おり、そしてＲ＿２は、水素原子、フリーもしくはエー
   テル化もしくはアシル化ヒドロキシル基またはフリーも
   しくはアシル化アミノ基のいずれかを表すか、あるいは
   Ｒ＿１は、水素原子を表しそしてＲ＿２は、カルボキシ
   ル基、低級アルコキシカルボニル基、アミド化カルボキ
   シル基またはフリーもしくはアシル化ヒドロキシメチル
   基のいずれかを表しており、そしてＲ＿３は、水素原子
   または低級アルキル基を表しており、Ｒ＿４は、低級ア
   ルキル基を表しており、Ｒ＿５は、低級アルキル基を表
   しており、ａｌｋは、低級アルキレン基または低級アル
   キリデン基を表しており、環Ａは、置換されていないか
   またはヒドロキシル基、低級アルコキシル基、低級アル
   カノイルオキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、低級アル
   キル基および／もしくはトリフルオロメチル基によって
   一もしくは多置換されており、点線は、置換基Ｒ＿１を
   有する炭素原子と置換基Ｒ＿２を有する炭素原子間に単
   結合または二重結合が存在することを意味しており、ｍ
   は、整数０または１を表しており、そしてｘは、酸素原
   子またはメチレン基を表し、かつｎは、整数０を表すか
   、あるいはｘは直接結合を表し、かつｎは、整数１を表
   す）で示される化合物、あるいはその互変異性体および
   ／またはその塩。 ２、Ｒ＿１がＣ＿１〜Ｃ＿４のアルコキシカルボニル基
   もしくはカルバモイル基を表しており、Ｒ＿２が水素原
   子またはヒドロキシル基を表しており、Ｒ＿３が水素原
   子を表しており、Ｒ＿４がＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基
   を表しており、Ｒ＿５がＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を
   表しており、ａｌｋが３個以下の炭素原子によって式（
   I ）で示される２つの環系を架橋するＣ＿１〜Ｃ＿４
   のアルキレン基を表しており、環Ａが置換されていない
   かまたは、特に、６位においてＣ＿１〜Ｃ＿４のアルコ
   キシル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基、３５以下の原
   子番号を有するハロゲン原子、シアノ基もしくはトリフ
   ルオロメチル基によって置換されており、点線が置換基
   Ｒ＿１を有する炭素原子と置換基Ｒ＿２を有する炭素原
   子間に単結合または二重結合が存在することを意味して
   おり、ｍが整数１を表しており、ｘが酸素原子またはメ
   チレン基を表しており、そしてｎが整数０を表す請求項
   １記載の式（ I ）で示される化合物、あるいはその互
   変異性体および／またはその塩。 ３、１−〔２−（２，２−ジメチルクロマン−３−イル
   ）−エチル〕−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
   −３−カルボン酸メチルまたはその塩。 ４、請求項１〜３のいずれか一に記載の式（ I ）で示
   される化合物あるいはその互変異性体および／またはそ
   の塩の製造方法であって、 （ａ）次式（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （上式中、Ｘ＿１は、ヒドロキシル基または反応性エス
   テル化ヒドロキシル基を表す）で示される化合物または
   その塩を、次式（IIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） で示される化合物またはその互変異性体および／もしく
   はその塩と反応せしめる工程、あるいは（ｂ）次式（I
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上式中、Ｘ＿２は、水素原子以外の基Ｒ＿１に転化す
   ることができる基を表しており、そしてＸ＿５は、基Ｒ
   ａを表し、かつＲａが水素原子、フリーもしくはエーテ
   ル化もしくはアシル化ヒドロキシル基かまたはフリーも
   しくはアシル化アミノ基を表す）で示される化合物また
   はその互変異性体および／もしくはその塩における基Ｘ
   ＿２を水素原子以外の基Ｒ＿１に転化せしめるか、ある
   いは（上式中、Ｘ＿２は、水素原子を表しており、そし
   てＸ＿５は、基Ｒｂに転化することができる基を表し、
   かつＲｂが基Ｒａ以外の基Ｒ＿２を表す）で示される式
   （III）の化合物またはその互変異性体および／もしく
   はその塩における基Ｘ＿５を基Ｒｂに転化せしめる工程
   、あるいは （ｃ）次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上式中、Ｙ＿１は、式−ＣＨ＝Ｒ＿２′、式−Ｃ（Ｙ
   ＿２）＝Ｒ＿２′、式−ＣＨ（Ｙ＿２）−Ｒ＿２または
   シアノを表す基であり、該式中、Ｒ＿２′はオキソ基も
   しくはイミノ基を表しておりそしてＹ＿２は脱離基を表
   す）で示される化合物またはその塩を環化せしめ、前記
   式（ I ）のＲ＿２がヒドロキシル基もしくはアミノ基
   を表しておりそしてＲ＿１が水素原子およびフリーもし
   くはアシル化ヒドロキシメチル基以外の基を表す化合物
   またはその互変異性体および／もしくはその塩を製造す
   る工程、あるいは （ｄ）次式（Ｖａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） で示される化合物またはその互変異性体および／または
   その塩を、次式（Ｖｂ） Ｘ＿３−Ｒ＿１（Ｖｂ） （上式中、Ｒ＿１は、水素原子以外の基を表しており、
   そしてＸ＿３は、ハロゲン原子もしくは低級アルコキシ
   基を表す）で示される化合物またはその塩と反応せしめ
   、次式（ I ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （上式中、Ｒ＿２′は、オキソ基もしくはイミノ基を表
   しており、そしてＲ＿１は、水素原子以外の基を表す）
   で示される化合物またはその互変異性体および／もしく
   はその塩を製造する工程、あるいは （ｅ）次式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （上式中、Ｘ＿４は、基Ｒ＿２に転化することができる
   基を表す）で示される化合物またはその塩における基Ｘ
   ＿４を基Ｒ＿２に転化せしめ、前記式（ I ）のＲ＿２
   がフリーもしくはエーテル化もしくはアシル化ヒドロキ
   シル基またはフリーもしくはアシル化アミノ基を表す化
   合物あるいはその互変異性体および／またはその塩を製
   造する工程、あるいは（ｆ）次式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （上式中、Ａ＾■は、酸の陰イオンを表しており、Ｒ＿
   １″は、基Ｒ＿１またはエーテル化もしくは保護されて
   いるヒドロキシメチル基を表しており、そしてＲ＿２″
   は、基Ｒ＿２、保護されているヒドロキシル基、保護さ
   れているアミノ基またはエーテル化もしくは保護されて
   いるヒドロキシメチル基を表しており、過剰の二重結合
   は、単結合に還元されている）で示される塩において、
   Ｒ＿１″が基Ｒ＿１以外の基を表しそして／またはＲ＿
   ２″が基Ｒ＿２以外を表す場合に、Ｒ＿１″を基Ｒ＿１
   に転化するかそして／またはＲ＿２″を基Ｒ＿２に転化
   せしめる工程、あるいは （ｇ）次式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （上式中、Ｙ＿２は、脱離基を表す）で示される化合物
   またはその塩を環化せしめ、前記式（ I ）のＲ＿２が
   カルボキシル基、アミド化カルボキシル基もしくは低級
   アルコキシカルボニル基を表しており、そして点線が置
   換基Ｒ＿１を有する炭素原子と置換基Ｒ＿２を有する炭
   素原子間に単結合の存在を示すことを意味する化合物ま
   たはその互変異性体および／もしくはその塩を製造する
   工程、かつ、変法（ａ）〜（ｇ）のそれぞれの場合に存
   在する可能性のある保護基を脱離せしめる工程、ならび
   に、必要により、前記方法もしくは他の方法により得ら
   れる式（ I ）の化合物を式（ I ）の別の化合物に転化
   せしめ、前記方法により得られる異性混合物をそれぞれ
   の成分に分離せしめ、前記方法により得られる鏡像異性
   体もしくはジアステレオ異性体の混合物をそれぞれ個々
   の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体に分割せしめ
   、そして／または前記方法により得られる式（ I ）の
   フリー化合物を塩に転化せしめるかあるいは前記方法に
   より得られる塩を式（ I ）のフリー化合物または別の
   塩に転化せしめる工程を含んでなる方法。 ５、次式（IVｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｃ） （上式中、Ｒ＿１はカルボキシル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、アミド化カルボキシル基またはフリーもし
   くはアシル化ヒドロキシメチル基を表しており、Ｒ＿３
   は、水素原子または低級アルキル基を表しており、Ｒ＿
   ４は、低級アルキル基を表しており、Ｒ＿５は、低級ア
   ルキル基を表しており、ａｌｋは、低級アルキレン基ま
   たは低級アルキリデン基を表しており、環Ａは、置換さ
   れていないかまたはヒドロキシル基、低級アルコキシル
   基、低級アルカノイルオキシ基、シアノ基、ハロゲン原
   子、低級アルキル基および／もしくはトリフルオロメチ
   ル基によって一もしくは多置換されており、ｍは整数０
   または１を表しており、そしてｘは、酸素原子もしくは
   メチレン基を表し、かつｎは、整数０を表すか、または
   ｘは、直接結合を表し、かつｎは、整数１を表す）で示
   される化合物、あるいはその塩。 ６、Ｎ−〔２−（２，２−ジメチルクロマン−３−イル
   ）エチル〕−Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）ア
   ミン、 Ｎ−（２−アミノカルボニルエチル）−Ｎ−〔２−（２
   ，２−ジメチルクロマン−３−イル）エチル〕アミンま
   たは Ｎ−〔２−（２，２−ジメチル−６−フルオロクロマン
   −３−イル）エチル〕−Ｎ−（２−メトキシカルボニル
   エチル）アミンあるいは各化合物それぞれの塩。 ７、請求項５または６記載の式（IVｃ）で示される化合
   物またはその塩の製造方法であって、（ｈ）次の両式（
   VIIIａ）および（VIIIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIIIａ）およびＺ
   ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ（Ｚ＿３）−Ｒ＿１（VIIIｂ）（
   上式中、Ｚ＿１およびＺ＿２の一の基は、反応性エステ
   ル化ヒドロキシル基を表し、他の基は、アミノ基を表し
   、かつＺ＿３は、水素原子を表すか、あるいはＺ＿１は
   アミノ基を表し、かつＺ＿２とＺ＿３は一緒になって追
   加の結合を表す）で示される両化合物または場合によっ
   てこれらの化合物の塩を相互に反応せしめる工程、ある
   いは （ｉ）次式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （上式中、Ｘ＿６は、基Ｒ＿１に転化することができる
   基を表す）で示される化合物またはその塩において、基
   Ｘ＿６を基Ｒ＿１に転換せしめる工程、そして変法（ｈ
   ）および（ｉ）のそれぞれの場合に、存在する可能性の
   ある保護基を脱離せしめる工程、ならびに必要により、
   前記方法もしくは他の方法により得られる式（IVｃ）の
   化合物を式（IVｃ）の別の化合物に転化し、前記方法に
   より得られる異性混合物をそれぞれの成分に分離し、前
   記方法により得られる鏡像異性体もしくはジアステレオ
   異性体混合物をそれぞれ個々の鏡像異性体もしくはジア
   ステレオ異性体に分割し、そして／または前記方法によ
   り得られる式（IVｃ）のフリー化合物を塩に転化するか
   または前記方法により得られる塩を式（IVｃ）のフリー
   化合物もしくは別の塩に転化する工程を含んでなる方法
   。 ８、請求項１から３、５および６のいずれか一に記載の
   化合物、該当する場合にはその互変異性体および／また
   はその医薬として許容され得る塩を活性成分として含み
   、場合により常用の製剤学上の補助薬を一緒に含有して
   いてもよい医薬製剤。 ９、請求項１から３、５および６のいずれか一に記載の
   化合物、該当する場合にはその互変異性体および／また
   はその医薬として許容され得る塩を、場合により常用の
   製剤学上の補助薬との混合状態で加工して医薬製剤を調
   製することを特徴とする請求項８記載の医薬製剤の調製
   方法。 １０、医薬製剤調製のための請求項１から３、５および
   ６のいずれか一に記載の化合物、該当する場合にはその
   互変異性体および／またはその医薬として許容され得る
   塩の使用。