JPS59196894A - 多環式カルボン酸化合物およびその製法並びに該化合物を含有する抗精神病剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は多環式カルホンば化合物およびその製法、金び
にこのようなカルボン敗北合物ヲ含む薬剤および薬理的
活性化合物としてのと、の化合物の使用に関する。

本発明は、なかんずく式： 式中、Ｒは場合によってはエステル化またはアミド化さ
れたカルボキシル基：Ｒ１は水素、またけ場合によって
は置換脂肪族炭化水素基もしくは脂環脂肪族炭化水素基
：Ｘはエポキシまたはエビチオ、かつ、ｎは１または２
を表わすで示される化合物またはこのような化合物の塩
に関するものである。

エステル化されたカルボキシル基Ｒとしては、先ｆＭ−
に低級アルコキシカルボニルがちシ、一方アミド化され
たカルボキシル基Ｒは、特にカルバモイル、またはモノ
−あるいはジ低級アルキルカルバモイル、その他低殺ア
ルキレンアミノカルボニル、オキサ低級アルキレンアミ
ノカルボニル、チア低級アルキレンアミノカルボニル、
またはアザ低級アルキレンアミノカルボニルを表わすが
、この場合アルキレンアミノ、オキサアルキレンアミノ
、チアアルキレンアミノおよびアザアルキレンアミノは
、例えば４〜８個の環員原子を有し、またアザ窒業原子
は、例えば、場合によっては置換された、例えば、エー
テル化或いはエステル化された、ヒドロキシ（例えばヒ
ドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキ
シ）ｉｉる低級アルキルによって、間合によっては置換
されていてもよい。

脂肪族炭化水素基としては先ず第一に低級アルキルがあ
るが、低級アルケニルまたは低級アルキニルでもよく、
この場合不飽和の基では、二重または三重結合は１−の
位置よりも上位にある。脂猿脂肋族の炭化水素としては
特にシクロアルキル低級アルキルがあシ、この場合シク
ロアルキルは、例えば最大８個の環員炭素原子を含んで
もよい。

好ましくは１−の位置よりも上位にあるこのような炭化
水素基の置換基は、先ず第一に場合によっては、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級ブルカノイルオキシあるい
はハロゲンのようなエーテル化またはエステル化された
ヒドロキシ基である。

記号ｎはそれぞれ同じ意味を有し、１または２を表わす
。

今迄および後に用いられる一般定義は、明らかに別のこ
とを述べるのでない限り、好捷しくけ次のような意味を
有する。

「低級」の字句を付した基および化合物は、先ず第一に
７迄の、好ましくは４迄の炭素原子を表わす。

低級アルコキシカルボニルは、例えばメトキシカルボニ
ルオたはエトキシカルボニルの他ｎ−プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチル
オキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニルまたは
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、およびＤ−ペンチ
ルオキシカルボニル、ｎ−へキシルオキシカルボニル−
ｔ＊ｒｒｓ、ｎ−へブチルオキシカルボニルである。

モノ−およびジ低級アルキルカルバモイルトシては、例
えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプ
ロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイルまたはジエ
チルカルバモイルがアリ、一方、好ましくは４〜８個、
例えば５個または６個の４８原子を有するアルギレンア
ミノ力ルボニルは、例えばビロリジンカルボニルマタハ
ピペリジノカルボニルを表わし、好ましくは６個の環員
原子を有するオキサアルキレンアミノカルボニルは例え
ばモルホリノカルボニルを表わし、好ましくは６個の＆
［原子を有するチアアルキレンアミノカルボニルは、例
えばチオモルホリノカルボニルを表わし、好１しぐは６
〜８個の環員原子、および場合によっては例えば低級ア
ルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アルカノイ
尤オキシ低級アルキルを含むアザ窒素原子のような置換
されたアザ窒素原子を有するアザアルキレンアミノカル
ボニルは、例えばピペラジノ力ルボニルマタは４−メチ
ルピペラジノカルボニルを表ワス。

低級アルキルとしては、例えば特にメチルまたはエチル
があるが、その他ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチルまたはｔｅｒＬ−ブチル、さら［ｎ−
ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたｉｎ−ヘプ
チルがあり、一方低級アルケニルとしては、例えはアリ
ル、２−メチルアリル、３Ｉ３−ジメチルアリルまたは
２−ブテニルがあり、まだ低級アルキニルは例えばプロ
パルギルがある。

シクロアルキル低級アルキルは、例えばシクロプロピル
メチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、
２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、１
−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、
シクロへブチルメチルまたはシクロオクチルメチルであ
る。

低級アルコキシは、例えば特にメトキシでだはエトキシ
の他、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、Ｄ−
ブチルオキシｉ　ｆｃハｔｃｒＬ−ブチルオキシである
。

低級アルカノイルオキシは、例えばアセチルオキシ、プ
ロピオニルオキシまたはブチリルオキシである。

ハロゲンの原子番号は好１しくは３５迄で、仇えば特に
塩累がよいが、フッ素または臭素でもよい。

（Ｉ）式の化合物の塩は、先ず第一に薬剤として使用で
きる塩で、その中でも例えば塩酸或いは臭化水素酸のよ
うなハロゲン化水素酸の他、硝酸、硫酸或いは燐酸の如
き無機酸；または例えば酢酸、プロピオン酸、グリコル
酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロギシマレイン醍、メ
チルマレインば、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンテル酸、サリチル敵、
４−アミノ−サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２
−アセトキシ安息香酸、エムボン酸、ニコチン酸または
イソニコチン酸のような相応するカルボン酸の他、アミ
ノ酸、または場合によってはヒドロキシを含む低級アル
カンスルホン酸（例工ばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸またはエタン
−１ｌ、２−ジスルホン酸）或いはアレンスルホン酸（
例えハヘンセンスルホン酸、Ｐ−ドルオールスルホン酸
、またはナフタリン−２−スルホン酸）のようなスルホ
ン岐の如き有機酸；またはアスコルビン酸のようなその
他の酸性有機物質との酸付加塩であってもよい。式中Ｒ
が遊離のカルボキシを表すような（Ｉ＞式の化合物は、
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えばナト
リウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩）のような金
属との塩：渣たはモノ−、ジー、或いはトリ低級アルキ
ルアミン（例えばジエチルアミンまたはトリエチルアミ
ン）またはモノ−、ジー、或いはトリヒドロキシ低級ア
ルキルアミン（例えばジー（２−ヒドロキシエチル）−
アミンまたは、トリー　（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミン）のような脂肪族アミンの如キ有機塩基と塩を作る
か、または分子内塩を作ることもできる。

例えばＲ１基中に非対称の炭素原子を有する（Ｉ）式の
化合物は、ラセミ化合物または光学的に活性な対掌体の
ような異性体の形でも存在し得る。

（Ｉ）式の新規化合物およびその垣は、条理的な働き、
特に抗精神病活性を示す。この作用は、なかんずくα−
１−交感神経受容体の強い抑止作用に基つくもので、こ
れについては、例えばＵ’ｐｒｉｃｈａｒｄ等がＭｏ１
ｅｃ、Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、、の１３巻、４５４頁（１
９７７）に記述している方法に従った試験管内条件、お
よび約０．０１　ｍｇ／体重Ｉ　Ｋｇの用量でラットの
腹膜内投与を１１つだ生体内条件において、ラットの脳
内の（”Ｈ）　ＷＢ　４１０１結合の抑制に基づいた放
射線受容体試験によって証明されている。、この新、鋭
化合物は同様に、抗精神病活性を有する化合物に特有の
ドパミン受容体の抑制作用を示すが、これについては例
えばＢ１５ｃｈｏｆｆ等が、Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、ｐｈａ
ｒ−ｍａｅｏｌ、、　　６８巻、３０５頁（１９８０年
）に述べている方法に従って、ラットの腹膜内に約１■
／体Ｍ　Ｉ　Ｋｇの投与を行った除に起る（Ｈ）スピペ
ロン（Ｓｐｉｐｅｒｏｎ）結合の抑制によって確めるこ
とができる。この際本発明による化合物の抑制作用は、
海馬のドパミン受容体に橙めて選択的に働き、例えば線
条体のドパミン受容体に対するものよりも少くとも３倍
強い。

従って（Ｉ）式のこの新規化合物とその塩は、例えば精
神分裂病の治療に、錐体外路系の副作用が本質的に少な
く、Ｔ１しい作用と毒性および／甘たは望甘しく々い副
作用との間の比率がすぐれている抗精神病剤として用い
られる。

本発明は先ず第一に（Ｉ１式（・但し式中、Ｒがカルホ
キシル、（１１＆アルコキシカルボニル、カルバモイル
、’＋ｌＪｋアルギルカルバモイル、ジ低級アルギルカ
ルバモイル、５〜８個の環員原子を有する低級アルキレ
ンアミノカルボニル、６個のポ員麿子を有するオキサ低
級アルキレンアミノカルボニル、６個の環員原子を有す
るチア低級アルキレンアミノカルボニルまたは６〜８個
の環員原子を有するアザ低級アルキレンアミノカルボニ
ル−ここで、アザ窒素は場合によっては低級アルキル、
ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル
、または低級アルカノイルオキシ低級アルキルで直換さ
れていてもよく、その際このような置換低級アルキル基
では、置換基は少くとも２個の炭素原子によってアザ窒
素原子から分離されている−を表わし：Ｒ１が水素、低
級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ
低級アルキル、低級アルカノイルオキシ低級アルキル、
ハロゲン化低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニルマタハシクロアルキル低級アルキル−とこて、置換
低級アルキル基においては、置換基は好ましくは少くと
も２個の炭素原子によって環窒素原子から分離されてお
り、不飽和残基においては、二重結合または三Ｍ結合は
１−の位置よシも上位、にあり、またシクロアルキルは
３〜８個の環員原子を含んでいる−を表わし；上記にお
いて「低級」の字句を付した残基が、例えば、最大７個
の、好ましくは最大４個の炭素原子を含んでおシ：Ｘが
エポキシまたはエピチオを表わし；またｎが１または２
を表わす。）の化合物またはこのような化合物の塩、特
に薬剤として用いられる塩、その中でも酸付加塩に関す
る。

本発明は特に（Ｉ）式（式中、Ｒがカルボキシルまたは
低級アルコキシカルボニルを、しかし先ス第一にカルバ
モイル、その他低級アルキルカルバモイルまたはジ低級
アルキルカルバモイル、更に低級アルキレンアミノカル
ボニル−ここて、低級アルキレンアミノは５個または６
個の環員原子を含む−を表わし、この場合式中ｎが１を
表わすような（Ｉ）式の化合物中のＲ残基は、好祉しく
は５−の位置にあり、ｎが２を表わすような（１）式の
化合物では、好ましくは７−の位置にあり；Ｒ１が水素
、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルもしくハ低級
アルコギシに級アルキル−ここで、ヒドロキシまたは低
級アルコキシは少くとも２　（＋、Ｊの炭素原子によっ
て環窒累原子から分離されているー、低級アルケニルも
しくは低級アルキニル−ここで、二ｌ結合または三重結
合は１−位置よりも上位にある−１またはシクロアルキ
ル低級アルキル−ここで、シクロアルキルは３〜８個の
環員炭素原子を含む−を表わし１上記において「低級」
という字句を付した基か、厳犬４個の炭素原子を含むも
のであり：Ｘがエホキシせた敵エビチオを表わし；また
＋１が１または２を表わす。ンの化合物、１だはこのよ
うな化合物の塩、特に薬剤として使用できる塩、その中
でも先ず第一に酸付加塩に関する。

ＲＩ′ （ 式中、Ｒ′はカルボキシルまたは低級アルコキシカルボ
ニル、しかし先ず第一にカル〕（モイル、低級アルキル
カルバモイル、またはジ低級アルキルカルバモイル、更
に低級アルキレンアミノカルボニルーここで、低＆ｉア
ルキレンアミノは５またけ６個の環員原子を含む−を表
わし；Ｒ１′は水素、低級アルキルまたけシクロアルキ
ル低級アルキル−ここで、シクロアルキル３〜６個の環
員炭素原子を有するーを表わし；上記の「低級」の字句
を付した残基は、最大４個の炭素原子を含んでおシ：Ｘ
はエポキシまたはエビチオを表わし、またｎは１または
２を表わす で示される化合物またはこのような化合物の塩、特に薬
剤として使用できる塩、その中でも先ず第一に酸付加塩
に関する。

本発明は先ず第一に式（Ｉ　ａ）　、　（式中、Ｒ′が
特にカルバモイルの他低級アルキルカルバモイル−こと
で、低級アルギルは例えばメチルカルバモイルのように
最大４個、好ましくは１″またけ２個の炭素原子を有す
るーまたはジ低級アルキルカルバモイル−ここて、低級
アルキルは、例えばジメチルカルバモイルのように最大
４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有する一更
にアルキレンアミノカルボニル−ここで、アルキレンア
ミノｆｄ例工ばピロリジノカルボニルのように５またけ
６個の環員原子を含む−を表わし；Ｒ，′が例えばメチ
ル、エチル、またはｎ−プロピルのように最大４個、好
ましくは］または２個の炭素原子を有する低級アルキル
、またはシクロアルキル低級アルキル−ことで、シクロ
アルキルは３〜６個、好ましくは５またけ６個の環員炭
素原子を有し、低級アルキルは例えばシクロプロピルメ
チル、シクロペンチルメチル、マたはシクロヘキシルメ
チルのように最大４個、好ましくは１または２個の炭素
原子を有するーを表わし；Ｘがエポキシぽたは好−４Ｌ
，＜はエビチオを表わし二またｎが好丑しくは１の他２
を表わす。）の化合物、またばこのような化合物の塩、
特に薬剤として使用できる塩、その中でも先ず第一に酸
付加塩に関するものである。

本発明は特に実施例に記載しである化合物に関する。

（Ｉ）式の新規化合物は、例えば下記のようにして、本
来既知の方法に従って作ることができる。）２１」ちｔ
ｅａ１式（旧　： １ 式中、Ｒｏは、場合によってはエステル化またはアミド
化されたカルボキシル基Ｒに変換されうる基を表わす で示される化合物、またはその塩において、ＲｏをＲ基
に変換するか、または （ｂ）式（Ｉ）： 式中、基Ｘ１およびＸ２の一方は式−ＮＨ−Ｒ，で示さ
れる基を表わし、他方は反応性のあるエステル化水酸基
を表わす で示される化合物を閉環させ； および、必要ならば、得られた（Ｉ）式の化合物を（Ｉ
）式の他の化合物に変え、および／またはもし必要なら
ば、得られた塩を遊離の化合物もしくは他の塩に変え、
および／甘たけもし必要ならば、得られた遊離の化合物
を塩に変え、および／またはもし必要ならば、得られた
異性体混合物を個々の異四）式の原料の塩は、先ず第一
に塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マたＵｐ−）ルエン
スルホン酸との相応する塩のような、強い鎖酸および有
機スルホン酸との対応する塩の如き酸付刀口塩である。

残基Ｒ８は炭敵誘４体の対応する残基を特徴とする特に
カルボン酸のアシル残基である。残基Ｒｏは先ず第一・
に例えば無水物の形で存在するカルホキシル基のように
、Ｒ基とは異なる官能基的に修正されたカルボキシル基
、チオカルバモイル基、場合によっては〇−置換ホルム
イミドイル基または特にシアン基である。ＯＩ）式の対
応する原料は、本来既知の方法で（Ｉ）式の所望の化合
物に変えることができる。

無水物としたカルボキシル基を有する＠）式の原料は、
対応する対称の無水物であってもよいが、非対称の無水
物であることが好ましく９、式中残基Ｒｏは無機酸また
は・・コゲ／カルボニル、特にクロロカルボニルのよう
な有機酸で無水物になったカルボキシル基、更に好まし
くは例えばリチウム塩のような塩の形で存在するスルホ
−オキシカルボニル釜びにアシルオキシカルボニル（こ
こで、アシルは例えば脂肪族または芳香族のカルボン酸
の残基を表す。）および特に例えばエトキシカルボニル
オキシカルボニル、またはイソブチルオキシカルボニル
オキシカルボニルのような、低級アルコキシカルボニル
オキシカルボニルを表す。

無水物としたカルボキシル基Ｒ８を有する＜Ｉｆ）式の
原料は、例えば酸性せたけ塩基性媒質中で水で処理する
などの加水分解によって、対応する遊離のカルボン酸Ｋ
Ｘまたは例えばＮａＯＨのようなアルカリ金属水酸化物
の如き塩基の存在の下Ｋ、低級アルカノールのようなア
ルコールで処理するなどのアルコール分解によって、対
応するエステルに変えることができる。例えばアンモニ
ア（場合によっては例えば尿素、ウレタン、ホルムアミ
ド、または酢叡アンモニウムのようなアンモニウム塩の
如き誘導体の形で）、またはアミン（場合によっては例
えばＮ−置換ウレタンのような誘導体の形で）で処理す
るなどのアンモノリシス、またはアミツリシスによって
、無水物にしたカルボキシル基、特にクロロカルボニル
または低級アルコキシカルボニルオキシカルボニルをＲ
８基として有する但）式の原料から、残基Ｒ６に対応す
るアミド化したカルボキシル基Ｒを有する（Ｉ）式の化
合物が得られる。この際、場合によっては、ＮａＯＨの
ようなアルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属
水酸化物、トリエチルアミンのような第３級アミン、ま
たはピリジンのような複素環式塩基の如き無機或いは有
機塩基のような酸結合剤、または過剰のアンモノリシス
剤或いはアミツリシス剤の存在の下で行なうことができ
る。

無水カルボキシル基としてはトリハローゲンメチル基も
あり、この場合ノ・ロゲンは塩累が好ましいが英累でも
よく、特にトリクロロメチルがよい。

このような基Ｒ６を有する四）式の化合物は、ハロゲン
化水索敵、特に塩酸と共に、（ｎ）式のカルボン酸化合
物に対応するオルトカルボン″酸化合物の混合無水物を
製出する。対応する原料は、好ましくは例えばＣａ（Ｏ
Ｈ）２　（場合によっては鉄の存在の下Ｋ）のようなア
ルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の
如き塩基の存在下で、または第二塩化鉄のような適当な
重金属塩の存在下で、水性媒質中で行う加水分解によっ
て、対応する（Ｉ）式のカルボキシル化合物に変えるこ
とができる。また対応する原料を一置換または二置換し
たアミン、更にはまたアンモニア（場合によってはホル
ムアミドまたはへキサメチレンテトラミンのような誘導
体の形をした）で処理することによって、（Ｉ）式の化
合物（式中、Ｒはアミド化されたカルボキシル基を表す
。）に変えることができる。

（［）式の原料のチオカルバモイル基Ｒ８は、非置換チ
オカルバモイル基でもよいが、先ず第一にＮ、Ｎ−二置
換チオカルバモイル基のようなＮ−置換したもの、およ
び特にＮ、Ｎ−低級アルキレンアミノカルボニル基がよ
く、この基では低級アルキレン鎖が、例えばペテロ原子
、好ましくは酸素で隔断されていてもよい。そのような
チオカルバモイル基Ｒ８とじては、なかんずくモルホリ
ノチオカルボニルの他にチオモルホリノチオカルボニル
およびピペリジノチオカルボニルがある。このようなチ
オカルバモイル基Ｒ８を有する（ＩＩ）式の原料は、好
ましくは鉱酸（例えば硫酸）のような酸性試薬、または
アルカリ金属の炭酸塩或いは水酸化物（例えばＮａＯＨ
或いはＫＯＨ）のような塩基性試薬の存在の下に、加水
分解によって遊離のカルボキシル基を有する（Ｉ）式の
化合物に変えることができる。チオカルバモイルＲ９が
置換していないか、または置換しているような（ＩＦ）
式のチオカルバモイル原料を、例えば酸化水銀のような
重金属の酸化物、またけアルカリ金属の水酸化物（例え
ばＮａＯＨ或いはＫＯＨのような塩基性試薬を用いて、
低級アルカノール中で処理することによって、対応゛す
る（１）式の化合物（式中Ｒは非置換または置換カルバ
モイルを表す。）を得ることができる。

（］ＩＩ式の原料においては、場合によっては、０−置
換ホルムイミドイル基Ｒ８は、特に０−メチル−または
０−エチル−ホルムイミドイルのよりな０−低級アルキ
ルホルムイミドイルとなる。［有］）式のカルボキシイ
ミド酸塩原料の塩敏塩または硫酸塩のような酸付加塩の
加水分解によって、（■）式に対応するエステル、特に
低級アルキルエステルが得られ、一方例えばＮａＯＨの
ような塩基の存在の下で、このようなく勇武の原料を加
水分解すれば、（Ｉ）式のカルボン酸化合物が得られる
。上述の（ＩＩ）式のカルボキシイミド酸塩化合物の酸
付加塩を加温すれば、アミド化されたカルボキシル基を
有する対応する（Ｉ）式の化合物が得られ、この際Ｎ−
５換ホルムイミドイル基ｎｏを有する＠）式の化合物は
、対応するＮ−置換カルバモイル基Ｒを有する（Ｉ）式
の化合物に変わる。

但）式の原料中の残基Ｒ８とじて特に好都合なシアン基
は、背進加溶媒分解によって、場合によってはエステル
化捷たはアミド化されたカルボキシル基に変わるが、そ
の際アルカリ金属の水酸化物（例えばＮａＯＨまたはＫ
ＯＨ）のような塩基、または鉱ば（例えば塩酸、硫酸ま
たは燐酸）のような酸の存在の下での加水分解の場合は
遊離のカルボキシル基Ｒを有する（Ｉ）式の化合物が得
られる。　　゛特別の、例えば比較的温和な条件で、ま
た特に過酸化水素の存在の下で但）式のシアン原料の加
水分解を行い、次に水を添加（水利）すると、Ｒ基トシ
てカルバモイルを有する（Ｉ１式の化合物が得られる。

普通過剰に存在する過酸化水系との反応は、アルカリ金
属の水酸化物（例えはＮａ０Ｉ（またはＫＯＨ）のよう
な塩基の存仕の下で、通常水性媒質において、または普
通濃厚な形のままの鉱酸（例えば塩酸、硫酸および／ま
たは燐酸（後者の場合は例えばポリ缶酸の形で））のよ
うな酸、または三フッ化ホウ素のようなルイス酸の存在
の下で、場合によっては水性−または非水媒質（例えば
氷酢酸に浴かした塩Ｗ）　Ｋおい千行う。過酸化水系の
代りに、加水分解によってに候できる三し・ロゲン化ホ
ウ素、特に三塩化ホウ素との（ｎ）式のシアン原料の複
合体を用いることもでき、またはけ）式のシアン原料を
制温高圧下でギ敵羊独と共に、或いは例えは室温で塩酸
または臭化水素酸のような鉱酸の存在の下で処理して、
Ｒがカルバモイルを表すような（Ｉ）式の化合物が得ら
れる。

［有］）式のシアン原料は適当な低級アルカノール（例
えばｔｅｒｔ−ブタノール）のような水酸基を含む浴剤
中で加温しながら、好ましくは同体状のｆルカリ金属水
酸化物（例えばＫＯＨ）で処理しても、Ｒ基としてカル
バモイルを有する（Ｉ）式の化合物が得られるし、また
は鉱酸（例えばａ酸水溶液）のような酸の存在の下に、
低級アルカノール、特に第２級或いは第３級低級了ルカ
ノールのようなアルコールで処理することによって、そ
のアルコールに対応する例えばＮが低級アルギルで置換
されたカルバモイル基を有する（Ｉ）式の化合物が得ら
れる。

Ｒｏがシアンを表す但）式の原料を、鉱酸（例えば硫酸
）のような酸および水の存在の下に、適当な条件下でア
ルコール特に低級アルカノールで処理すれば、Ｒがエス
テル化されたカルボキシル基を表すような（Ｉ）式の化
合物が得られる。この際、上述のΦ）式のカルボキシイ
ミド酸塩原料（式中、Ｒ８は〇−置換の、特に０−が低
級アルキルで置換されたホルムイミドイル基を表す。）
の１つが中間体として生成する。

更にＲ６が低級アルカノイル（例えばアセチル）のよう
な有機カルボン酸のアシル残基を表すようなりＩ）式の
化合物を、硫酸または燐酸のような酸性試薬の存在の下
でアンモニアで処理すれば、ＲがＮ−アルキルカルバモ
イル基（例えばＮ−メチル−カルバモイル基）のような
対応するＮ−が置換されたカルバモイル基を表わすよう
な（１）式の化合物を得ることができる。

（ＩＯ式の原料においては、残基Ｒ８は金属を含む基を
表すこともでき、例えばリチウムイオンのようなアルカ
リ金属イオン、または好ましくは塩化マグネシウムイオ
ン或いは臭化マグネシウムイオンのような・・ロゲン化
マグネシウムイオンを表す。

対応する原料は、二酸、化炭素と処理することによって
、Ｒがカルボキシルを表すような（Ｉ＞式の化合物に変
換することができる。

（］ＩＩ式の原料中のＲ６残基が、場合によってはエス
テル化またはアミド化されたカルボキシル基Ｒに変化す
る上記の反応は、溶剤（この場合適当な試薬は、同時に
溶剤としても役立つ。）、適当な縮合剤および触媒の存
在下または不存在下で行われ、その際原料およびその他
の反応に関与する物質の選択に応じて、必要ならば冷却
または加温しながら、密閉系において、場合によっては
加圧下および／またけ不活性気体中で行うことができる
。

（６）式の原料は公知であるか、または本来既知の方法
で製造することができる。それ故（財）式の原料（式中
Ｒは残基Ｒ６′！！：たはＲ８に変換されうるものを表
す。）を用い、本来既知の方法でこの基を（ｎ）式の化
合物に変えるならば、例えば（ｂ）の所で記した方法で
この化合物を得ることができる。更にＲ８が他のＲ８残
基と置換できる置換基を表すような（ＩＩ）式の原′料
において、このような残基を残基Ｒ６で置換することが
できる。このように例えばＲ８が、臭素のようなハロゲ
ン原子を表す如き＠）式の化合物は、アミド糸の溶剤（
例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリジン
−２−オン捷たはヘキサメチル燐酸トリアミド）のよう
な適当な溶剤中で、シアン化カリのようなアルカリ金属
シアン化物、またはシアン化第−銅のような重金属シア
ン化物と反応することができ、Ｒｏがシアンを表すよう
な（６）式の原料が得られる。更に＠）式の原料におい
て、残基Ｒ８は本来既知の方法ア他の基Ｒ８に変換でき
る。このように例えば但）式のシアン化合物（ＲＯはシ
アンを表す）は酸の存在の下で、アルコールと処理する
ことによって、または（ｍ式の低級アルカノイル化合物
例えばアセチル化合物（式中Ｒ８は低級アルカノイル例
えはアセチル）はアミン、特にＮ、Ｎ−低級、アルキレ
ンアミン（この場合低級アルキレン鎖は場合によっては
へテロ原子特に酸素原子で隔断されていてもよい。）お
よび先ず第一にモルホリンの存在の下に高温において、
例えば多硫化アンモニウムまたは硫黄ど処理するととに
よって、（■）式の対応する〇−置換カルボキシイミド
酸塩、またはチオカルバモイル化合物（Ｒｏは〇−置換
ホルムイミドイルまたはチオカルバモイル）に変換でき
る。

４１１）式の原料においては、反応性のあるエステル化
水酸基ＸＩまたはＸ２は、強い鉱ばか有機スルホン酸で
エステル化された水酸基を示し、例えば塩素或いは臭素
のようなハロゲン、または低級アルカンスルホニルオキ
シ（例えばメタンスルホニルオキシ）或いはアレンスル
ホニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）
のような有機スルホニルオキシを表す。本発明による閉
環は、溶剤″！たは溶剤混合物、および／またはアルカ
リ金属水酸化物（例えばＮａＯＨ）のような相応する無
機塩基、或いは第３級アミン（例えばトリエチルアミン
）のよう力有機塩基、或いは、例えば、　ピリジンのよ
うな和水環式塩基の如き過当な酸結合剤のような縮合剤
、更に過剰の■）式Ｈ２Ｎ−Ｒ，の化合物を使用して、
または便用しないで行うことができる。この除、密閉容
器中で冷却または加温しながら、場合によっては加圧下
で、および／または不油性気体中で操作することができ
る。

（ホ）式のｉ料は本来既知の方法で作ることができるが
、この際その反応条件の下で、このものは所望の（Ｉ）
式の化合物に直接変えることができる。

このように例えば式： 式中、Ｒａは基Ｒ１残基Ｒ８、またはこれに変換できる
基を表し、また残基Ｘ＆とＸｂの各々は水素を表す で示される化合物をＮ−ハロゲンアミド、特にＮ−臭素
コハク酸イミドで処理することによって、Ｘ＆およびＸ
ｂがハロゲン、特に臭素を表すよりな昏・）式の化合物
（化合物ＩＶａ）に変えることができる。

この化合物は例えばシアン化アンモニウムまたはアルカ
リ金属シアン化物（例えばＮａ−ＣＮ或いはＫＣＮ　）
のような適当なシアン酸塩で処理すれば、ＸａおよびＸ
ｂがシアンを表すような弼式の化合物（化合物１ｖｂ　
）に変換できる。この化合物においてシアン基は、例え
ば塩酸のような敵の存在の下に１低級アルカノール（例
えばメタノール或いはエタノール）のようなアルコール
で処理することによって、低級アルコキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル或いはエトキシカルボニル
）のようなエステル化されたカルボキシル基に変わり、
これはまたＸａとＸ、がエステル化されたカルボキシル
基を表すような弼式の化合物（化合物ｆＶｃ）を還元し
て、即ち場合によっては塩化アルミニウムの存在の下に
、水素化リチウムアルミニウムのような水素化軽金属で
処理すれば、カルビノール基（Ｘ８およびＸｂがヒドロ
キシメチルを表すよりな■式の化合物−化合物ＩＶｄ　
）に俊えることができる。

（ＩＶｄ）式の化合物において水酸基は、例えば塩化チ
オニルまたは有機の塩化スルホ／酸のような過当な酸ハ
ロゲン化物で処理することによって、反応性のあるエス
テル化された水酸基（例えばハロゲンまたは有機のスル
ポニルオギシ）　（ＸａおよヒＸｂが反応性のあるエス
テル化されたヒドロキシメチルを表すよりな■式の化合
物−化合物ＩＶｅ）に変換できる。■ａ）式また（ＸＶ
ｅ）式の　中間生成物製造のいずれかの段階において、
残基式は、場合によってはこれに変換し得る基から生成
した後で、本来既知の方法例えば（ａ）の方法に関連し
て述べた反応の１つに従って、所望の基Ｒに変えること
ができる。αＶり式または（ＩＶｅ）式の化合物は、場
合によっては前駅の塩基のような酸結合剤の存在の下に
、（Ｖ）式Ｈ，Ｎ−Ｒ，のアミンと処理することができ
、この際（財）式の原料が得られる。このものは単離さ
せることなく、その反応条件において場合によっては閉
環させて、直接所望のＣＩ）式の化合物に変換＋きる。

本発明により得られる（Ｉ）式の化合物は、本来既知の
方法で（Ｉ）式の他の化合物に変えることができる。そ
れ故Ｒがエステル化またはアミド化されたカルホキシル
基を表すような（Ｉ）式の化合物において、このような
Ｒ基は例えばアルカリ金属水酸化物或いはアルカリ土類
金属水酸化物（例えばＮａＯＨ，ＫＯＨまたは　Ｃａ（
ＯＨ）２）のような無機塩基の如き増築性試薬、または
鉱酸のような酸性試薬の存在の下に゛、例えば加水分解
によって遊離のカルボキシル基Ｒに変えることができる
。

更にＲがカルボキシル基を表すような（０式の化合物は
、例えは無機酸または有機酸（９１１えば塩酸、トリフ
ルオロ酢酸、またはｐ−）ルエンスルホン酸）またはル
イス酸（例えば塩化亜鉛）のような酸性試薬の如き適当
なエステル化剤、或いはカルボジイミド（例えばＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド）の如き水を結合
させる縮合剤の存在の下に、低級アルカノールのような
アルコールと処理するか、または例えばジアゾメタンの
ようなジアゾ低級アルカンの如きジアゾ試薬と処理する
ことによって、Ｒが、エステル化されたカルボキシル基
を表すような（Ｉ）式の化合物に変換できる。この化合
物は、Ｒが遊離状のまたはアンモニウム塩或いは金鵬塩
（例えばナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカ
リ金属塩）の形をしたカルボキシル基を表すような（Ｉ
）式の化合物を、低級アルキルハロゲン化物（例えば塩
化メチル、塩化エチル、臭化メチル、臭化エチル、ヨウ
化メチル、ヨウ化エチル）のような反応性のある、アル
コールのエステル、または対応する低級アルキルエステ
ル（例エバメタンスルホン（Ｒ”！　タハｐ　−トルエ
ンスルホン酸のメチルまたはエチルエステル）のような
有機スルホンばと処理しても得ることができる。

Ｒが、エステル化さｔたカルボキシル基を表すような（
Ｉ）式の化合物は、エステル置換によって、例えばアル
カリ金属低級アルカノアート、アルカリ金橋低級アルカ
ノラード、またけアルカリ金属シアン化物（例えば酢ば
ナトリウム、ナトリウムメタノラード、ナトリウムエチ
ラート、ナトリしムーＬＱＩ・む−ブタノラードまたは
シアン化ナトリウム）のような塩基性試薬、または適当
な敵性試薬の如き適当なエステル置換剤の存在の下で、
場合によっては例えは基部によって、生成するアルコー
ルを除去しながら、アルコール（通常ミ原料中のエステ
ル化さｎたカルボキシル基に対応するアルコールよυも
高級の）と処理することによって、ＣＩ）式の他のエス
テル化合物に変えることができる。

またＲが活性化されたエステル化カルボキシル基を表す
（下記参照）ような（Ｉ）式のいわゆる活性化エステル
から出発して、これを低級アルカノールのようなアルコ
ールと処理しても、他のエステルに変換できる。

Ｒがアミド化されたカルボキシル基を表すような（Ｉ）
式の特に好都合なアミド化合物は、Ｒが場合によっては
エステル化されたカルボキシル基を表すような（Ｉ）式
の対応する酸化合物、およびエステル化合物からも有利
に得ることができる。それ故例えば遊離のカルボキシル
基Ｒを有する（Ｉ）式の化合物は、例えば２００〜２４
０°の高温で尿素と、または高温で五酸化燐のよう々適
当な縮合剤め存在の下で、例えばジメチルホルムアミド
のようなホルムアミドと、またはカルボジイミド（例え
ばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド）、更に
トリフェニルホスフィン（例えばビス−２−ピリジルジ
スルフィドと共に）のようなホスフィン、または三塩化
シラン（例えばピリジンと共に）のようなシランの如き
適当な縮合剤の存在の下にアミンと反応でき、Ｒが、ア
ミド化されたカルボキシル基を表すような（Ｉ）式の対
応するアミド化合物が得られる。この化合物は例えば対
応するアンモニウム塩を、例えば五酸化燐のような脱水
剤と処理して脱水するが、または例えばナトリウム塩の
ような対応するアルカリ金属塩を、好ましくはフェニル
ホスホン酸ジクロリドのような適当な縮合剤の存在の下
で、アミンと反応させることによってＲが、塩の形で存
在するカルボキシル基を表すような（Ｉ）式の化合物か
らも得ることができる。

（Ｉ）式の化合物（式中、Ｒはカルボキシル基を表す。

）はまた最初に、無水物（混合無水物を含む）、酸基化
物のような酸ハロゲン化物（例えば（Ｉ）式の酸化合物
一式中Ｒはカルボキシルを表す−をハロケン化チオニル
−例えば塩化チオニルで処理する。）、またはギ酸低級
アルキルエステルのようなギ酸エステルとの無水物（例
えｍ（ｇ式の酸化合物一式中Ｒはカルボキシルを表す−
の塩−例えばアンモニウム塩せたはアルカリ金属塩−を
クロロギ醒エステルー汐りえば低Ｍ　７　ルキルエステ
ルーのようなハロケン化ギ酸エステルで処理する。）の
如き反応性のある誘導体、まタハシアンメチルー、ニト
ロフェニル−（例えば４−ニトロフェニル−）、或いは
ポリハロゲン化フェニル−（例工ばペンタクロロフェニ
ルエステル）の如き油性化エステル　（例えば（Ｉ）式
の化合物一式中Ｒはカルホキシルを表す−をＮ　、　Ｎ
’−ジシクロへキシル　カルボジイミドのような適当な
縮合剤の存在の下で、相応するヒドロキシ化合物で処理
する。）に変換でき、次にこのような反応性のある誘導
体をアンモニア（場合によっては誘導体の形をした）ま
たはアミンと反応させて、Ｒが、アミド化されたカルボ
キシル基を表すような（Ｉ）式のアミド化合物に到達す
ることができる。その場合この化合物は直接、または中
間化合物を経て得ることができる。それ故例えばカルボ
キシル基Ｒを有する（Ｉ）式の化合物の４−二トロフェ
ニルエステルのような活性化エステルを、先ず１−が置
換していないイミダゾールと反応させ、生成した１−イ
ミダゾリルカルボニル化合物をアンモニア、またはアミ
ンと反応させる。またＲが例えば低級アルコキシカルボ
ニルを表すような（Ｉ）式の化合物の低級アルキルエス
テルのような、他の活性化されていないエステルを、ア
ンモニアまたはアミンと反応させ、このようにしてアミ
ド化されたカルボキシル基Ｒを有する（Ｉ）式の化合物
を製造することができる。

従ってＲが、アミド化されたカルボキシル基を表すよう
な本発明による特に好都合な（Ｉ）式の化合物は、（ａ
）の変法により、Ｒｏがアミド化されたカルボキシル基
Ｅとは異なるアシル基、特にアミド化されたカルボキシ
ル基Ｒとは異なり場合によっては官能基的にイし正され
たカルボキシル基を表すような但）式の化合物において
、Ｒｏ基をＲ基に変えることによって作ることができる
。この場合アシル基は鷲素を含んでも含まなくてもよく
、また特に好都合で坊１合によっては官能基的に修正岩
れたカルボキシル基Ｒ８は、窒素を含−ｉｆ場合によっ
ては官能基的に修正されたカルボキシル基か、または窒
素を含んで官能基的に修止されたカルボキシル基を衣す
。アミド化されたカルボキシル基Ｒを有する（Ｉ）式の
化合物は、一般に四）式のようなこの原料の加溶媒分解
によって得られ、窒素を含まず場合によっては官能基的
に修正されたカルボキシル基を有する（ＩＩ）式の化合
物は、好捷しくけ前述のアンモノリシスまたはアミツリ
シスのいずれかの方法により、また窒素を含有し官能釣
　に修正されたカルボキシル基を弔する但）式の化合物
は加水分解法による。

Ｒが、非置換カルバモイル基またはＮ−モノ置換カルバ
モイル基を表すような（Ｉ）式の化合物では、そのよう
なＲ基は、例えば低級アルカノールうな反応性のある、
アルコールのエスヴール、ｈえば低級アルキル・・ロゲ
ン化物（例えば塩化物、兵化物またはヨウ化物）または
低級ア／Ｌーカンー或し゛）はアレン−スルホンＭ　ｉ
Ｍ　ｌｉアルキルニスプルうな対応するノ・ロゲン化物
、丑たけ対応する有機スルホニルオ印シ化合物と処理す
ることによつ′Ｃ置撲さ２’Ｌｓ　この際好壕しくはア
ルカリ金属水酸化物（例えばＮａｏｉｉ−ｔたはＫＯＨ
　）のような扁基性試薬の存在の下で行うが、現窒素原
子が第四アンモニウム化合物になるのを避けるように注
意しなければならない。

反応条件に応じて、（Ｉ）式の化合物は遊離または塩の
形で得られる。

本発明により得られる塩は、本来既知の方法によｐ遊離
の゛化合物に、即ち酸付加塩は例えばアルカリ金属水酸
化物のような塩基と処理し、また塩基との塩は例えば鉱
酸のような酸と処理することによって変換できる。塩、
特に酸付加塩は、例えば成の無機塩のような適当な誘導
体と処理することによって、他の塩に変えることができ
る。

遊離の化合物は、例えば酸或いはこれに相当する陰イオ
ン交換体と処理することにより、またはＲがカルボキシ
ルを表すような（ＩＪ式の遊離の化合物は、例えば、適
当な塩基と処理することによってその塩に変換され得る
。

遊離状の（Ｉ）式の化合物と、塩の形をした（Ｉ）式の
化合物との間には密接な関係があるので、前述および後
述の箇所で、遊離の化合物またはその塩という時は、意
味から言っても目的から言っても適切な際には、場合に
よってはその対応する塩また畔遊離の化合物をも指すも
のと考えるべきである。

この化合物は、その塩を含めて水和物の形でも得られ、
またはその結晶形は、例えば結晶生成に用いられる溶剤
を包含することができる。

ＣＩ）式の化合物は置換に応じて、例えばラセミ化合物
または光学的対掌体のような異性体の形でも得られる。

ラセミ化合物は本来既知の方法で、例えば光学的に活性
な溶剤から再結晶するとか、適当な微生物の力をかりる
とか、または（Ｉ）式の化合物を、光学的に活性な酸の
ような光学的に活性な造塩剤と反応させ、この方法で得
られた塩の混合物を例えばその溶解度の差を利用して、
ジアステレオマー塩に分離し、これから例えば塩基と処
理することによって、対掌体を遊離させることができる
。

例えばラセミ化合物から、薬理学的に、より活性な対掌
体が有利に単離される。

本発明はまた、製造法のいずれかの段階で中間生成物と
して得られる化合物から出発して、未実施の工程を行っ
たり、誘導体（例えば塩）および／またはそのラセミ化
合物または対掌体の形をしている原料を使用したシ、ま
たはその反応条件下で製造したシする製造方法形態に関
する。

本発明の方法では、好ましくは前に特に有用であると述
べた化合物に導くような原料が用いられる。この化合物
を製造するだめの新規な原料や方法も、同様に本発明の
対象となる。

この発明は同様に（Ｉ）式の化合物、またはこのような
化合物の薬剤として使用できる塩、特に薬理上なかんず
く抗精神病剤として使用できる塩の使用に関する。この
場合その化合物は、好ましくは薬剤の形で、人体普たは
動物体の予防的および／または治療的処置、特に例えば
精神分裂病やその他の同、じような病気を処置する方法
に使用できる。

この有効成は単独で、または普通の担持剤および助剤と
一緒に投与され、その用量は処置の対象となる種類、そ
の年令と個々の病状および投与法によって異なり、体重
が約７０に９の哺乳動物に対する１日の用量は、病気の
種類、閾々の病状および年令に応じて、好ましくは約２
０〜約３００■である。

この発明は史に、有効成分として（り式の化合物または
このような化合物の薬剤として応用できる塩を含んでい
る薬剤、およびその製法に関する。

本発明による薬剤においては、温血動物に対する経ロオ
たは直腸のような内臓投与、更に舌下および腸管外投与
が関係して来る。特に経口および／または舌下投与に適
当な服薬単位形態、例えば糖衣錠剤、錠剤またはカプセ
ルは、（Ｉ）式の化合物またはそれの薬学的に許容でき
る塩の、好甘しくけ約１０〜約４００■、特に約２０〜
約２５０■と、薬物として使用できる担体物質を含んで
いる。

適当な担体物質としては、特に抛類（例えば乳糖、ｉｍ
、マンニット或いはソルビット）セルロース製品、およ
び／′ＴｉたＦｉｇ４ｍカルシウム（例えば第三燐酸カ
ルシウムまたは燐酸水素カルシウム）のような填剤、史
に例えば、とうもろこし−１小麦−１米−１または馬鈴
薯澱粉を利用した澱粉糊、ゼラチン、トラガントゴム、
メチルセルロースのような結合剤、および／または必要
ならば、前記の澱粉の他、カルボキシメチル澱粉、架橋
結合したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、或
いはその塩（例えばアルギン酸す）　ＩＪウム）のよう
な崩壊剤がある。補助剤としては、なかんずく珪酸、メ
ルク、ステアリン酸またはその塩（例えばステアリン酸
マグネシウムまたはカルシウム）および／またはポリエ
チレングリコールのような流動調節剤および滑剤がある
。糖衣錠の芯には、適当な、場合によっては胃液に対し
抵抗性のある被覆を設けてもよく、その際はなかんずく
時としてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン
、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン
を含んだ濃厚糖液、または適当な有機溶剤或いは混合溶
剤に溶かしたラッカー浴液、または胃液に対して抵抗性
のある複核を作るため゛に、アセチルセルロースフタラ
ード或いはヒドロキシプロビルメチルセルロースフタラ
ートのような適当なセルロース製品の溶液を用いる。例
えば有効成分の異なる服用量を識別し明確にするために
、染料または顔料を錠剤または糖衣錠の被覆に添加して
もよい。

経口的に用いられるその他の薬剤としては、ゼラチン製
の硬質カプセル（差込みカプセル）、並びにゼラチンお
よび軟化剤（例えばグリセリンまたはソルビット）製の
軟質密閉カプセルがある。

硬質カプセルは有効成分を、例えば填剤（例えば乳糖）
、結合剤（例えば澱粉）および／または滑沢剤（メルク
またはステアリン酸マグネシウム）および場合によって
は安定剤と混合した例えば粒状物として含有することが
できる。軟かいカプセルの場合は、有効成分は好ましく
は脂肪油、パラフィン油、または液状ポリエチレングリ
コールのような適当な液体に溶解または懸濁させ、その
場合にも同様に安定剤を添加してもよい。

直腸に用いられる薬剤としては例えば、有効成分と坐薬
の基礎物質との結合から成る坐薬が考えられる。生薬基
礎物質としては、例えば天然或いは合成トリグリセリド
、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコールまた
は高級アルコールが適当である。更に有効成分と基礎物
質との組合せ混合物を含むゼラチン直腸カプセルも用い
られ、適当な基礎物質としては、例えば液状のトリーグ
リセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系
炭化水素が挙げられる。

腸管外投与には、なかんずく水溶性の形をした有効成分
、例えば水溶性塩の水溶液、更に適当な油性注射懸濁液
のような有効成分の懸濁液（この場合は脂肪油−例えば
ゴマ油−または合成脂肪酸エステル−例えばオレイン酸
エチル或いはトリグリセリド−のような適当な親油性溶
剤まだは賦形薬を用いる。）または水性注射懸濁液（例
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビッ
トおよび／またはテキストランのような増粘剤および場
合によっては安定剤を含んでいる。

）が適している。

本発明による薬剤は、本来既知の方法で、例えば普通の
混合−１粒状−１糖衣−１溶解−または親液処理によっ
て製造することができる。即ち有効成分と固体担体物質
とを混合し、得られた混合物を場合によっては粒状とし
、この混合物または粒状物に、もし望ましく或いは必要
ならば適当な助剤を添加してから、錠剤または糖衣錠の
芯に加工することによって、経口用の薬剤を得ることが
できる。

次の実施例は上述の発明を例示するものであるが、この
発明の範囲を決して制限するものではない。尚温度は摂
氏で示しである。

実施例１ 攪拌しなから５−シアン−２−メチル−２，３−ジヒド
ロ−ＩＨ−ジベンズ［２，３：６，７　］チチェピノ４
．５−ｃ〕ヒロールのメタンスルホン酸塩３８．７１を
、室温で８５％の硫酸２５０−にいれ、引続き２時間攪
拌して完全に溶解させる。この反応混合物を室温で７日
間放置した後、攪拌しなから２５チアンモニア水溶液８
００ｍＡ、氷、および酢酸エチル約１０００−の混合液
中に注意しながら滴加する。氷の添加によって、温度は
３０°未満に保たれる。そこで有機相を分離して水で洗
い、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、少量になるまで濃
縮すると、２−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジベ
ンズ（２，３：　６，７）チェピノ［４，５−ｃ〕ピロ
ール−５−カルボキサミドが晶出する。融点１７０〜１
７４°。

この生成物１５．５りをアセトン７５０−に溶がした溶
液を、攪拌しながら純粋のメタンスルホン酸４．８２と
混合すると、２−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジ
ベンズ（２，３：　６．７）チェピノ〔４，５−ｃ）ピ
ロール−５−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩が晶
出する。融点２２０〜２２３゜この原料は例えば欧州特
許出願第７９１０２１４６．２号（公告番号第７４５０
号）に記されている方法に従って製造することができる
。

上記と同じような方法で、対応する原料を用いると、次
の化合物が動遺される。

２−（シクロペンチルメチル）−２，３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−ジベンズ［２，３：　６，７）チェ゛ピノ〔４゜５
−Ｃ〕ピロール−５−カルボキサミド（無定形の粗生成
物）、そのメタンスルポン酸塩はメタノールから再結晶
後２４８〜２５１°で溶融する。５−シアン−２−（シ
クロペンチルメチル）−２，ａ−ジヒドロ−ＩＨ−ジベ
ンズＣ２１３：６．７］　　チェピノ［４，５−Ｃ］　
ビロールのメタンスルホン酸塩（例えば欧州特許出願第
７９１０２１４６．２号（公告番号笛７４５０号）に記
されている方法によって製造することができる。）４５
．５１Ｆを８５％の硫酸２５０−と２５チアンモニア水
溶液８００ゴに溶解して作られる。

２−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［２，
３：６，７　］オキセピノ［４，５−ｃ：］］ピロール
ー５−カルボキサミドアセトンから再結晶後、融点２１
８°；５−シアン−２−メチル−２，３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−ジベンズ（２，３：６．７　）オキセピノ［：　４
，５−　ｃ　］ピロールの塩酸塩３２９２を８５％硫酸
２５０−および２５％のアンモニア水溶液８００−に溶
解して得られる。この生成物１４．６２を、アセトン１
４０　ｍｌと無水エタノール１４０ゴとの混合液に溶か
したものを、塩化水素の４Ｎ無水エタノール溶液１２．
５−と混合すると、２〜メチル−２，３−ジヒドロ−】
Ｈ−ジベンズ〔２，３：６，７：］オキセピノ［４，５
−ｃ］ビロール−５−カルボキサミドの塩酸塩が晶出す
る。融点　２９１〜２９３°０　この原料は例えば２−
シアン−１０、１４−ビス−（ブロムメチル）−ジベン
ズＣｂ−、ｆ　］オキセピン４０゜５ｆを、　メチルア
ミン６２１をメタノール５００ｄに溶かした溶液で処理
すれば得、られる。５−シアン−２−メチル−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズ〔２，３二６，７〕オキセピ
ノ〔４，５−Ｃ〕ピロールは、アセトニトリルかう結晶
後１３６〜１３８°で溶融し、そのメタンスルホン酸塩
は、無水エタノールから結晶後２２０〜２２３°′で溶
融する。

２−エチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズＣ２，
３−６，７］オキセピノ［４，５−（１）ピロール−５
−カルボキサミド。酢酸エチルから再結晶（転）融点は
２０５〜２」０°；２−エチル−５−シアン＝２．３−
ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズＣ２，３：６，７　、）オキ
セピノ［４，５−（ｌ　］ビロールのメタンスルホン酸
塩（例えば欧州特許出願第７９１０２１４６．２号（公
告管号笛７４５０号）に記されている方法によって製造
することができる。）３８．４’ｆを、８５襲硫殴２５
０　ｍｌおよび２５％のアンモニア水溶液８００１ｎｔ
に溶解して得られる。この生成物の塩酸塩は、無水エタ
ノールから再結晶すると２１５〜〜２２０°で浴融する
。および ２−ｎ−プロピル−２，３−ジヒド０−ＩＨ−ジベンズ
（２，３：　６，７）チェピノＣ４＋５−　Ｃ］ピロー
ル−５−カルボキサミド。酢酸エチルから結晶後の融点
は１２０〜１２５°：２−ｎ−プロピル−５−シアン−
２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズ〔２゜３：６，７’
：ｌチェピノ（４，５−ｃ　）ビロールのメタンスルホ
ン酸塩４１．４　Ｆを、８５％硫酸２５０−および２５
％のアンモニア水溶液８００−に溶解して得られる。こ
の生成物のメタンスルホン酸塩は、無水エタノールから
結晶すると２５２〜２５５°で溶融する。この原料は例
えば、欧州特許出願第７９１０２１４６．２号（公告蚤
号笛７４５０号）に記されている方法によって製造する
ことができる。

実施例２ 攪拌しなから７−シアン−３−メチル−２，３，４゜５
−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３；６，７）チ
ェピノ〔４，ｓ−ｄ、：ｌアゼピンのメタンスルホン酸
塩４１．５ｆを、室温で８５チの硫酸２５０−にいれ、
更に１０時間攪拌して原料を完全に溶解させる。この反
応混合物を室温で７日間放置した後、攪拌しながら２５
チアンモニア水溶液８００−１氷、および酢酸エチル約
１０００ｍ７！の混合液中に注意しながら滴加する。氷
の添加によって温度は３０°未満に保たれる。そこで壱
機相を分離して、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
少量にカるまで濃縮すると、３−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３：６，７）
チェピノ（４，５−ｄ）アゼピン＝７−カルボキサミド
が晶出する。融点１４７〜１５０°。

この生成物１６．８Ｆを２００−のアセト／と４０−の
無水エタノールの混合液に溶かした溶液を、純粋のメタ
ンスルホンＨ４，ｓｔと混合すると、３−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３：
６，７１チエピノ［４，５−ｃｌ　：］アゼピン−７−
カルポキサミドのメタンスルホン酸塩が晶出する。融点
２２０〜２２３°。

この原料は、例えばドイツ特許出願第ｐ２７２３１０５
．６号に記されている方法で製造することができる。

上述と同じような方法で、対応する原料を用いれば、次
の化合物を製造することができる。

３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ＝】Ｈ−ジ
ベンズ（２，３：６，７　　：］オキセピノ［４，５−
ｄ、］アゼピン−７−カルポキサミド。クロロホルムか
ら結晶後の融点は２６０〜２６４°　；７−シアン−３
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベ
ンズ［２，３：６．７　］オキセピノ（４，５−４’：
ｌアゼピンのメタンスルホン酸塩３９９ｆを、８５ｔｌ
ｂの硫酸２５０−および２５係のアンモニア水溶液８０
０−に溶解して得られる。この生成物１６？を１５００
ｔｄの無水エタノールに溶かした溶液を攪拌しながら、
無水シュウ酸４．５ｆを無水エタノール３０−に溶かし
た溶液と混合すると、シュウ酸塩が晶出する。融点２４
０〜２４２°。この原料は例えば欧州特許出願第８０８
１０３７７．４号（公告番号第３０９１６号）に記され
ている方法によって作ることができる。

３−　（シクロペンチルメチル）　−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３：６，７）　オ
キセピノ（４，５−４）アゼピン−７−カルボキサミド
。アセトンから結晶後、融点は１１０〜１１６゜；７−
シアン−３−（シクロペンチルメチル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ〔２゜３：６，７）
オキセピノ〔４＋　ｉｓ　−ｄ］アゼピンのメタンスル
ホン酸塩４６．７　Ｆを８５％のａ酸２５０　ｍおよび
２５％のアンモニア水浴液８００ゴに溶解して得られる
。この生成物のメタンスルホン酸塩は、無水エタノール
とアセトンとの混合液力λら結晶後１７６〜１８００で
浴融する。この原料は例えば欧州特許出願第８０８１０
３７７．４号（公告竺号笛３０９１６号）に記載しであ
る方法によって製造することができる。および ３−（シクロペンチルメチル）　−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［ｚ、３：６−．７］　チ
ェピノＣ４，５−ｄ　〕〕アゼピンー７−カルポキサミ
ド無定形粗生成物）；７−シアン−３−（シクロペンチ
ルメチル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ジベンズ［：２，３：、６．７］チエピノ〔４，５−ｃ
ｌ）　　アゼピンのメタンスルホン酸塩４８．３　Ｆを
、８５チの硫酸２５０　ｔｎｌおよび２５チのアンモニ
ア水浴液８００−に溶解して得られる。この生成物２０
、２　ｔをアセトン２００ｍ７！と無水エタノール５０
−との混合液に溶かした溶液を、塩化水素の４Ｎ無水エ
タノール溶液１２．５−と混合すると、塩酸塩が晶出す
る。融点２２８〜２３２°。この原料は例えばスイス特
許第６２４１０５号に記されている方法で製造すること
ができる。

実施例３ ５−シアン−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジ
ベンズ（２，３：６．７：）　　チェピノ［４，５−ｃ
　）ビロールのメタンスルホン酸塩３８．７　ｆを攪拌
しながら、ドルオール３１０ｒｎｔとメタノール１６〇
−との混合液に溶かす。−１０〜−２０°において、こ
の溶液を乾燥塩化水素で飽和させ、更にＯ〜５°で２０
時間攪拌する。次に７００−の氷水を注ぎ７０〜７ヂで
１時間加温する。冷却後、水相を分離し、アンモニアの
濃厚水溶液でアルカリ性に調整する。油として沈澱した
２−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［２，
３：６．７　］チェピノ（４，５−ｅ　）ピロール−５
−カルボン酸メチルエステルをジエチルエーテルで抽出
し、この有機性抽出物を水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥後、減圧下で蒸発濃縮する。１６．２Ｆの粗生成物
をアセトン１００−に溶かした溶液を、塩化水素の４Ｎ
無水エタ゛ノール溶液１２５ゴと混合すると、塩酸塩が
晶出し、無水エタノールから再結晶後２４７〜２４９°
で溶融する。

上記と同じような方法で対応する原料を使用すれば、次
の化合物を製造することができる。

３−　（シクロペンチルメチル）　　−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３：６．７：）
オキセピノ（４，５−ｄ　）アゼピン−７−カルボン酸
メチルエステル。酢酸エチルから結晶後、融点は１４８
〜１４９°；７−シアン−３−（シフ西ペンチルメチル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［
２，３：６，７　）オキセピノ［４，ｓ−ｄ：］アアゼ
ンのメタンスルホン酸塩４６．７　Ｆを３１０ｍ１のド
ルオールと１６０ゴのメタノールに溶解し、これに乾燥
塩化水素を加えて製造される。この生成物２０．８　ｆ
を沸騰しているアセトン２５０ゴに懸濁させたものを、
注意しながら純粋のメタンスルホン酸４．８２と混合す
ると、完全な溶液が生じ、コｔ”Ｌカラ短時間後３−（
シクロペンチルメチル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−ジベンズ〔２，３：６，７　）オキセピノ（
４，５−ｄ　］］アゼピンー７−カルボン酸メチルエス
テのメタンスルホン酸塩が晶出する。融点２２９〜２３
１゜３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−ジベンズ［２，３：６，７　］ｌオキセピノ４．５−
ｄ〕アゼピン−７−カルボン酸メチルエステル。アセト
ンから結晶接融点は１３０〜１３１°。７−シアン−３
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベ
ンズ［２，３：６，７’：ｌオキセピノ［４，５−ｄ］
アゼピンのメタンスルホン酸塩３９．９１を３１０−の
ドルオールと１６０−のメタノールに溶解し、これに乾
燥塩化水素を加えて得られる。このメタンスルホン酸塩
は無水エタノ−ルから結晶後２３０〜２３３°で溶融す
る。および ３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジ
ペンズ［２，３：６，７　］チェピノ（４，ｓ−ｄ　）
アゼピン−７−カルボン酸メチルエステル。ジエチルエ
ーテルから結晶後、融点１３３〜１３４°；７−シアン
−３−メチル−２、３、４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
ジさンズ［２，３：６，７　）チェピノ−〔４゜５−ｄ
〕アゼピンのメタンスルホン酸塩４１５２をドルオール
３１０−とメタノール１６０−に溶解し、これに乾燥塩
化水素を加えて得られる。このメタンスルホン酸塩は無
水エタノールから結晶後、２２４〜２２５°で溶融する
。

実施例４ ３−　（シクロペンチルメチル）　　−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ〔２，３二６，７〕オ
キセピノ（４，５−ｄ　）アゼピン−７−カルボン酸メ
チルエステル４０．４　Ｆと、水酸化ナトリウム７２を
７０％のエタノール水溶液１５０−に溶かした溶液とを
攪拌しながら、１時間還流下に煮沸する。次にこの熱い
反応混合物を基部水４５０ｒｎ１．で希釈し、１０％の
メタンスルホン酸３００−と混合する。生成した沈澱は
８０〜９０°に加熱すると再び溶解する。−が８〜９に
なるまでアンモニアの濃厚水溶液を加えると、３−（シ
クロペンチルメチル）　−２ｒ３＋４ｔ５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３：６，７　］ｌオキセピノ
　４．５−　ｄ　）アゼピン−７−カルボン酸が沈澱す
るのそこれを吸引濾過し、水およびエタノールで洗浄す
る。減圧下１０００で乾燥した後の融点は２６０〜２６
２°。　このメタンスルホン酸塩は約２１５°で溶融す
る（分解状態で）。

同じような方法を用い適当な原料を選択すれば、次の化
合物を得ることができる。

２−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［２，
３：６，７　］チェピノＣ４，５−ｃ、　：］　　］ピ
ロールー５−カルボン酸融点１９４〜１９８°；２−メ
チル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［２，３：６
，７：］チェピノＣ４，５−（３〕〕ピロールー′５−
カルボン酸メチルエステル３２．３　Ｙと、水酸化ナト
リウム７Ｖを７０％のエタノール水溶液１５０ｔｄに溶
かしたものから得られる。

３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジ
ベンズ［２，３：６，７　〕ｌオキセピノ４，５−ｄ〕
アゼピン−７−カルボン酸、融点２８０〜２８８°：３
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベ
ンズ（２，３：６，７　）オキセピノ［４，５−ｄ）ア
ゼビ／−７−カルボン酸メチルエステル３３．５ｒと、
水酸化ナトリウム７ｆを７０％のエタノール水溶液１５
０ｄに溶かしたものから得られる。この生成物のメタン
スルホン酸塩は、エタノールから結晶後、３１０〜３１
４°で溶融する。および３−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［２，３：６，７］チエ
ピノ（４，５−ｄ　、）アゼピン−７−カルボン酸。融
点ｌｆ：２９５〜３０５°（分解状態で）；３−メチル
−２，３’、４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（
２，３：６．７　）チェピノ（４，５−ｄ　］］アゼピ
ンー７〜カルボン酸メチルエステル３５１と、水酸化ナ
トリウム７ｆを７０係のエタノール水溶液１５０−に溶
かしたものかう得うれる。この生成物のメタンスルホン
酸塩は、エタノールとジエチルエーテルとの混０合液か
ら結晶後、２００〜２０３°で溶融する。

実施例５ ３−　（シクロペンチルメチル）　　−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［２，３：６，７］　
　オキセピノ［４，５〜ｄ］　アゼピン−７−カルボン
酸３８．９ｆ、塩化メチレノ１２００ｍ／、およびトリ
エチルアミン１５．２９の混合物を攪拌しながら３０分
間還流下に煮沸し、次に一１６′に冷却し、これに、ク
ロロギ酸エチルエステル１６．３ｆを塩化メチレン５０
−に溶かした溶液を３０分以内に滴加する。添加終了後
、透明々反応溶液を一１０〜θ。

で１時間、更に攪拌し、この温度でジメチルアミン６．
８１を塩化メチレン５０ｍ７！に溶かした溶液を滴加す
る。室温で２時間攪拌すると反応は完了する。反応混合
物を水および２Ｎの水酸化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄
し、メタンスルホン酸の５チ水溶液で抽出する。この酸
性抽出液を水酸化す）　ＩＪウムの濃厚水溶液でアルカ
リ性にすると、３−　（シクロペンチルメチル）　−２
’、３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，
３：６，７　）オキセピノ〔４，５−ｄ）アゼピン−７
−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミドが晶出し、減圧
下８０’で乾燥し次にアセトンから再結晶すると１４２
〜１４４°で溶融する。

この生成物２０．８２をアセトン２００−に溶かした溶
液を攪拌しながら、純粋のメタンスルホン酸４．８　ｆ
ｔと混合すると、メタンスルホン酸塩が晶出する。融点
２６４〜２６８°。

上記と同じような方法で対応する原料を用いれば、次の
化合物を製造することができる。

３−（シクロペンチルメチル）　−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３：６，７）オキセ
ピノ（４，５−ｄ　］］アゼピンー７−カルボン酸−Ｎ
−メチルアミド無定形）；浴剤として塩化メチレンを用
い、３−（シクロペンチルメチル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−ジ−ベンズ〔２，３：６，７　〕
オキセピノ［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸３
８．９　ｆ、トリエチルアミン１５．２１およびクロロ
ギ酸エチルエステル１６．３ｆを！合し、次にメチルア
ミン４．７１を加えて製造する。

この生成物のメタンスルホン酸塩は、メタノールから結
晶後２９６〜３０２°で溶融する。

３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジ
ベンズＣ２，３：６，７　、）オキセピノ〔４，ｓ−ｄ
：）アゼピン−７−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ド。ジエチルエーテルとｎ−ペンタンとの混合液から結
晶後の融点は１２６〜１２８°：溶剤として塩化メチレ
ンを用い、３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−ジベンズＣ２，３：６，７　）オキセピノ［４
，５−ｄ　：］アゼピン−７−カルボン酸３２．１？、
トリエチルアミン１５．．２　Ｆおよびクロロギ酸エチ
ルエステル１６．３　Ｆを混合し、次にジメチルアミン
６．８２を加えて製造する。この生成物のメタンスルホ
ン酸塩は、アセトンから結晶後１５４〜１５８°で溶融
する。

３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジ
ベンズ［２，３：６，７　〕チェピノ（４，５−ｄ　）
アゼピン−７−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド（
無定形）；浴剤として塩化メチレンを用い、３−メチル
−２，３，４，５−テトラ゛ヒドローＩＨ−ジベンズ［
２，３：６．７　］チェピノ［４，５−ｄ　）アゼピン
−７−カルボン酸３３゜７１、トリエチルアミン１５．
２ｒおよヒクロロキ酸エチルエステル１６．３１Ｆを混
合し、次にジメチルアミン６、８　Ｆ　ヲ加えて製造す
る。この生成物の７マル酸塩は、無水エタノールとアセ
トンとの混合液から結晶後、１９５〜１９８°で溶融す
る。

３−１’チル−７−ビロリシノカルボニルー２，３゜４
．５−テトラヒドロ〜ＩＨ−ジベ／ズ［−２，３：６，
７〕チエピノ［４，５−ｄ　）アゼピン（無定形）：溶
剤として塩化メチレンを用い、３−メチＡ／−２，３゜
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３：６１
７：）チェピノ（４，５−ｄ　）アゼピン−７−カルボ
ン酸３３、７　Ｆ、トリエチルアミン１５．２９および
クロロギ酸エチルエステル１６．３　ｆを混合し、次に
ピロリジン１０７１を加えて製造する。この生成物のフ
マル酸塩は、無水エタノールとアセトンとの混合液から
結晶後、１８８〜１９ｏ０で溶融する。

２−メチル−２，３−ジヒ）゛ローＩＨ−ジベ／ズＣ２
，３：６，７　）チェピノ［４，５−ｃ　）ビロール−
５−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミド（無定形）；
溶剤として塩化メチレンを用い、２−メチル−２，３−
ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［２，３：６．７１チェピノ
［４，５−ｃ）ピロール−５−カルボン酸３０．　］　
Ｓ’、トリエチルアミン１５．２Ｆおよびクロロギ酸エ
チルエステル１６３ｙを混合し、次にジメチルアミン６
８９を加えて製造する。この生成物のメタンスルホン酸
塩は、無水エタノールから結晶後２１９〜２２２°で浴
融する。および２−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−
ジベンズ［２，３：６．７　］チェピノ（４，５−ｑ　
］］ピロールー５−カルボン酸−Ｎ−メチルアミド無水
エタノールから結晶後の融点は１７０〜１７５°；溶剤
として塩化メチン／を用い、２−メチル−２，３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−ジベンズＣ２，３：６，７　］チェピノ〔
４，５−ｅ　’ｌビロールー７−カルボン峨３０１２、
トリエチルアミン１５．２　ｔおよびクロロギ酸エチル
エステル１６．３Ｆを混合し、次にメチルアミン４．７
７を加えて製造する。この生成物のメタンスルホン酸塩
は、エタノールかうｍ　凸稜２７０〜２７３°で溶融す
る。

実施例６ １０．１１−ビス−ブロモメチル−ジベンズ〔ｂ、ｆ）
チェピン−２−カルボキサミド４．３９　ｆを、８０゜
で４００ｍ１の無水トリオールに溶かし、４３〜４５°
で１時間以内に、メチルアミン１５５５”ｉメタノール
４００−に溶かした溶液に滴加する。この滴加中に、更
にメチルアミンガスを通じる。

５０°で史に１時間反応混合物を攪拌してから、溶剤と
過剰のメチルアミンを溜去する。残留物を水と混合し、
得られた懸濁液を塩化メチレンで抽出する。有機相を分
離して水で洗い炭酸カリウム上で乾燥し蒸発濃縮する。

残渣を４０ｒｎｔのアセトンに溶かし冷却すると、２−
メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［２，３：
６．７　’１１チェピノー〔４，５−ｃ　］］ピロール
ー５−カルボキサミが結晶し、これを吸引濾過し乾燥す
る。融点１７０〜１７４°０得られた塩基１．５４　Ｆ
を６０ｒＩｔｌのアセトンに溶かした後、メタンスルホ
ン酸０．４８　ｔを加える。

晶出するメタンスルホン酸塩を吸引濾過し乾燥する。融
点２２０〜２２ｆ′。

この原料は次の方法で製造することができる。

２−シアン−１０，１１−ジメチル−ジベンズ〔ｂ。

ｆ〕チェピン２９．４９を第三ブチルアルコール４００
−に添加する。攪拌しながらこの懸濁液に粒状の水酸化
カリウム２８２を加え、その混合物を１時間還流下に煮
沸する。次に回転式蒸発器で第三ブチルアルコール２０
０ｒｎ１．を溜去し、攪拌しなから残渣に１００１ｎｌ
のエーテルと８００　ｍｅの水を加える。沈澱した１０
．１１−ジメチル−ジベンズ（ｂ、ｆ）チェピン−２−
カルボキサミドを吸引濾過し、水で洗浄し、４００−の
無水アルコールら再結晶させる。刷１点１９５〜２００
°。

１０、１１−ジメチル−ジベンズ［ｂ，ｆ］チェピン−
２−カルボキサミド２８１ｆを７０°で９００−の四塩
化炭素に溶解した後、３．　６　３　ｆのＮ−ブロモコ
ハク醒イミドを加え、この混合物を攪拌し且紫外線ラン
プで照射しながら１０分間還流下に煮沸する。反応混合
物を２０°に冷却し、晶出した粗製の１０．１１−ビス
−ブロモメチル−ジベンズ〔ｂ。

ｆ〕チェピン−２−カルボキサミドを吸引濾過する。こ
の生成物をクロロホルムに溶かし、２Ｎの水酸化ナトリ
ウム溶液で２回、更に水で３回洗浄する。溶液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、３０ｍに濃縮、冷却し、吸引濾過
する。融点２０２〜２０４°。

実施例７ ２−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（　２
．３：６．７　）チェピノ［　４．５−　ｃ　］］ピロ
ールー５ーカルボキサミのメタンスルホン酸塩０．０２
０２を含有する錠剤は、例えば次のようにして製造され
る： 組成　（錠剤１０　、　０００個につき）：乳　　　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　２９０．８０１
Ｆ馬鈴薯澱粉　　　　　　　　　２７４．７０ｔステア
リン酸　　　　　　　　　　　　　１０．０（１り　　
　ル　　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２００．００タステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　２．５０？コロイド状二酸化ケイ素　
　　　　　　　　　　３２．００ｆエタノール　　　　
　　　　　適宜量 ２−メチル−２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ジペンズＣ２，
３：６，７）チェピノ−（４，５−ｃ’Ｊ　ビロール−
５−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩、乳糖および
馬鈴薯澱粉１９４．７０２の混合物を、ステアリン酸の
エタノール溶液で湿らせ、ふるいを用いて粒状にする。

乾燥後残りの馬８＠課粉、タル久ステアリン酸マグネシ
ウムおよびコロイド状二岐化ケイ素を混合し、この混合
物を重さが各々０］Ｖの錠剤にプレスするが、服薬量の
調節が一層微妙にできるよう、所望ならば錠剤を分割す
る刻魯目をつけてもよい。

実施例８ ２−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズ〔２，
：ｉ’、５，７　ｉチェピノ［４，５−Ｃ）ピロール−
５−カルボキサミドのメタンスルホン酸塩０．０２５１
を含有するカプセルは次のようにして製造することがで
きる： 組成（カプセル１０００個につき）： ２−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，
３：６，７）チェピノ〔４゜５−Ｃ〕ビロール−５−カ
ルボキサミドのメタンスルホン酸塩　　　　　　　　　
２５．００１ｆ乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　
　　　　　２４９．００５’セラチン　　　　　　　２
．０（１ とうもろこし澱粉　　　　　　　　　　　　　　１０．
Ｏｔｌタ　　　ル　　　り　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１５．（）ＯＳ’水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　適宜量−２−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ〜ジベンズ［２，３：６，
７　〕チェピノＣ４，５−ｃ　］］ビロールー５−カル
ボキサミドーメタンスルホン酸と乳糖とを冶合し、この
混合物をゼラチンの水浴液で均等に湿らせ、１．２〜１
．５論巾のメツシュのふるいを用いて粒状にする。この
粒状物を、乾燥したとうもろこし澱粉およびタルクと混
合し、硬質ゼラチンカプセル（大きさ１）に３００　ｍ
ｙずう詰める。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　式（■）： １ 式中、Ｒは場合によりエステル化またはアミド化された
   カルボキシル基を表わし、Ｒｏは水素まだは場合によ多
   置換された脂肪族炭化水素基もしくけ脂環脂肪族炭化水
   素基を表わし、Ｘはエポキシまたはエビチオを表わし、
   かつ、ｎは１または２を表わす で示される化合物およびその塩。 ２、　　該式（ｔ）中、Ｒが、カルボキシル、低級アル
   コキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバ
   モイル、ジ低級アルキルカルバモイル、５〜８個の環員
   原子を有する低級アルキレンアミノカルボニル、６個の
   環員原子を有するオキサ低級アルキレンアミノカルボニ
   ル、６個の’ＥＪ　員Ｗ　子を有するチア低級アルキレ
   ンアミノカルボニルマタは６〜８個の環員原子を有する
   アザ低級アルキレンアミノカルボニル（ここで、アザ窒
   素は場合に゛よっては低級アルキル、ヒドロキシ低級ア
   ルキル、低級アルコキシ低級アルキル、または低級アル
   カノイルオキシ低級アルキルで置換されていてもよく、
   その際このような置換低級アルキル基では、置換基は少
   くとも２個の炭素原子によってアザ窒素原子から分離さ
   れている）を表わし；ＲＩが水素、低級アルキル、ヒド
   ロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低
   級アルカノイルオキシ低級アルキル、ハロゲン化低級ア
   ルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはシクロ
   アルキル低級アルキル（ここで、置換低級アルキル基に
   おいては、置換基は好ましくは少くとも２個の炭素原子
   によって、環窒素原子から分離されており、不飽和残基
   においては、二重結合または三重結合は１−の位置より
   も上位（１より大きい数値の位置）にあり、シクロアル
   キルは３〜８個の環員原子を含んでいる）を表わし；上
   記において「低級」の字句を付した基が最大７個の炭素
   原子を含んでおり；Ｘがエポキシまたはエピチオを表わ
   し：かつ、ｎが１または２を表わす特許請求の範囲第１
   項記載の化合物およびその塩。 ３、該式（Ｉ）中、Ｒがカルボキシル、低級アルコキシ
   カルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル
   、ジ低級アルキルカルノ（モイル、マフζ。 は低級アルキレンアミノカルボニル（ここで、低級アル
   キレンアミノは５個または６個の環員原子を含む）を表
   わし：Ｒ１が水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
   キルもしくは低級アルコキシ低級アルキル（ここで、ヒ
   ドロキシもしくは低級アルコキシは少くとも２個の炭素
   原子によって環窒素原子から分離されている）、低級ア
   ルケニルもしくは低級アルキニル（ここで、二重結合も
   しくは三重結合は１−位置よりも上位にある）、または
   シクロアルキル低級アルキル（ここで、シクロアルキル
   は３〜８個の環員炭素原子を含む）を表わし；上記にお
   いて「低級」という字句を付した基が、最大４個の炭素
   原子を含むものであり：Ｘがエポキシまたはエピチオを
   表わし；かつ、ｎが１または２を表わす特許請求の範囲
   第２項記載の化合物およびその塩。 ４゜　該式（Ｉ）が式（Ｉａ）： １ ＼／＼／°＼／ 式中　１（＋はカルボキシル、低級アルコキシカルホニ
   ル、カルバモイル、低級アルキ）Ｖカルバモイル、ジ低
   級アルキルカルバモイル、または低級アルキレンアミノ
   カルボニル（ここで、低級アルキレンアミノは５″！た
   け６個の環員原子を含む）を表わし；Ｒ（は水素、低級
   アルキルまたはシクロアルキル低級アルキル（ここで、
   シクロアルキルは３〜６個の環員炭素原子を有する）を
   表わし；上記において「低級」の字句を付した基は最大
   ４個の炭素原子を含むものであシ；Ｘはエポキシまたは
   エピチオを表わし、かつ、ｎは１または２を表わす で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそ
   の塩。 ５、　該式（Ｉ　ａ）中、Ｒ′がカルバモイル、低級ア
   ルキルカルバモイル（ここで、低級アルキルは最大４個
   の炭素原子を有する）、ジ低級アルキルカルバモイル（
   ここで、低級アルキルは最大４個の炭素原子を有する）
   、またはアルキレンアミノカルボニル（ここで、アルキ
   レンアミノは５または６個の環員原子を含む）を表わし
   ：Ｒ１′が最大４個の炭素原子を肩する低級アルキル、
   またはシクロアルキル低級アルキル（ここで、シクロア
   ルキルは３〜６個の環員炭素原子を有し、低級アルキル
   は最大４個の炭素原子を有する）を表わし；Ｘがエポキ
   シまたはエピチオを表わし；かつ、ｎが１または２を表
   わす特許請求の範囲第４項記載の化合物およびその塩。 ６２−メチル−２，３−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−ジベンズ［
   ２，３：　６，７］チェピノ−（４，５−ｃ：）ピロー
   ル−５−カルボン敵アミドおよびその塩。 ７、　抗精神病特性を有する特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ８　人体もしくは動物体の治療に用いるだめの特許請求
   の範囲第１項記載の化合物または薬学的に許容されうる
   その場。 ９　特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化
   合物またはそれらの化合物の薬学的に許容されつる塩の
   １つを含有する薬剤調製物。 １０、　　薬剤調製物を製造するだめの、特許請求の範
   囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化合物または薬学的
   に許容されうるその塩の使用。 １１、　　人体もしくは動物体の治療のための、特許請
   求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化合物または
   薬学的に許容されうるその塩の使用。 １２、（ａ）　　式（１１１）　： Ｒ１ 式中、Ｒｏは場合にょジエステル化またはアミド化され
   たカルボキシル基Ｒに変換され得る基を表わす で示される化合物、またはその塩において、Ｒｏを基Ｒ
   に変換するが；または （ｂ）　　式（ホ）： 式中、基Ｘ１およびＸ２の一カは式−ＮＨ−Ｒ，で示さ
   れる基を表わし、他方は反応性のあるエステで示される
   化合物を閉環させ； および、もし必要ならば、得られた式ＣＩ）の化合物を
   式（Ｉ）の他の化合物に変換し、および／またはもし必
   要ならば、得られた塩を遊離の化合物もしくは他の塩に
   変換し、および／またはもし必要ならば、得らｎた遊離
   の化合物を塩に変換し、および／またはもし必要ならば
   、得られた異性体混合物を一１１ｆｆｉ々の異性体に分
   割子る ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の犬山でボ
   さ？しる化合物ｌたはその塩の製造方法。 １３、特ｔｉ＋　Ｗｇ　；’ｌ（’の範囲第１２２項記
   載方法によって得られる化合物。