JPH01207290A - ベンズオキサジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有し、医薬品として有用であ
る新規なベンズオキサジン化合物、その光学異性体およ
び医薬上許容される塩類に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする問題点〕シスプラ
チン等の制癌剤投与により誘発される吐き気、嘔吐を抑
制するためにメトクロプラミドが使用されているが、制
吐効果が充分でなく、下痢や中枢性の副作用（錐体外路
系障害および鎮静）が発現する。このため副作用がなく
、効果の強い制吐剤が求められている。

制癌剤により、誘発される嘔吐に対しては、ドーパミン
受容体遮断剤は無効であり、セロトニン５　　ＨＴ）受
容体遮断剤が有効であることが明らかにされた。５ＨＴ
３受容体遮断作用を有する８−メチル−８−アザビシク
ロ（３，２，１）オククノー３−イル・インドール−３
−カルボキシレート（ＩＣ３２０５−９３０）または１
，２，３．９−テトラヒドロ−９−メチル−３−（（２
−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−
４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩（ＧＲ３８０３２
Ｆ）は化学療法剤により誘発される嘔吐に有効であるが
、頭痛、鎮静、０渇あるいは下痢などの副作用が見られ
ると報告されている（ザ・ランセット（ＴＨＥ　ＬＡＮ
ＧＥＴ）　１９８７年６月２７日号１４７０頁）。

一方、西独公開特許第２５０９１５５号明細書には抗不
整脈作用を有する一層の１．４−ベンズオキサジン類が
開示されている。

本発明者らは、５−　ＨＴ　ｓ受容体遮断剤が抗嘔吐作
用のみならず、胃腸運動性亢進作用、鎮痛作用、抗不安
作用等の薬理活性を有することに着目し、５　　ＨＴｘ
受容体遮断作用を有する新規な化合物を開発することを
目的として、鋭意研究を重ねてきた。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らの一連の研究の結果、ある種のベンズオキサ
ジン化合物が上記目的に合致することを見出し、本発明
を完成した。

すなわち、本発明は一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ１は同一または異なって水素、アルキ
ルを、Ｒ１は水素、アルキル、アラルキルを、Ｒ’　、
Ｒ’は水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシを、Ｘは
酸素またはＮＨを、Ｒ″はアルキルを、Ｒ８は水素、ア
ルコキシを示す、）（Ｒ’はアルキル、アラルキルを、
ｎは０．１を示す、）を示す、〕 で表わされるベンズオキサジン化合物、その光学異性体
および医薬上許容される塩類に関する。

上記の定義をより一層詳しく説明すると、アルキルとは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチルなどを、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素を、アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、
ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどを示す、アラルキ
ルまたは了り−ルオキシアルキルにおける了り−ルとは
、未置換あるいはハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニ
トロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アル
コキシカルボニルの置換基（ハロゲン、アルキル、アル
コキシは前記の定義と同しである。）を１〜３個有する
フェニルを示す。アラルキルの例としてはベンジル、１
−または２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、
４−フェニルブチルがあげられる。

−形式（１）の本発明化合物は、−形式（式中、各記号
は前記と同義である。）で表わされるカルボン酸または
その反応性誘導体と一般式 ％式％（） （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物とを反応させることにより製造される。

（１）−形式（ＩＩ）の化合物が遊離のカルボン酸であ
る場合、反応は、ジシクロへキシルカルボジイミド、四
塩化チタン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化
リンなど）、ジエチルクロロホスファイト、Ｏ−フェニ
レンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファイト
などの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下
または加温下に行なわれる。なお、化合物（ＩＩＩ）に
あらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作用させた
後、化合物（ｎ）と縮合させることもできる。たとえば
、ハロゲン化リンが三塩化リンである場合には、化合物
（ＩＩ［）にあらかじめ約１／２モルの三塩化リンを不
活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリンなどの三級塩基の存在下に冷却下または
室温下で作用させた後、不活性溶媒中で化合物（ＩＩ）
と室温または加温下好ましくは、加熱還流下に反応させ
る。

（２）−形式（ｎ）のカルボン酸の反応性誘導体として
、酸クロリド、酸プロミドなどの酸ハライドを用いる場
合、反応は不活性の溶媒中でトリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下
に冷却下または室温下で行なわれるか、または水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、水
中で冷却下あるいは室温下に行なわれる。

（３）化合物（ｎ）の反応性誘導体として対称型酸無水
物またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混
合酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸混合
酸無水物などの混合酸無水物を用いる場合、反応は不活
性溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの三級塩基の存在下、冷却下、室温ま
たは加温下に行なわれる。

（４）　　化合物（ＩＩ）の反応性誘導体として酸イミ
ダゾリド、酸ピロリシト、２．４−ジメチルアニリンな
どの活性アミドを用いる場合、反応は不活性溶媒中で室
温または加温下に行なわれる。

（５）式（Ｉ［［）の化合物中、ＸがＮＨである化合物
は、さらに化合物（ｎ）の反応性誘導体としてメチルエ
ステル、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル
、ｐ−クロロフェニルエステルなどのエステルと反応さ
せることもでき、その反応は不活性溶媒（化合物（ＩＩ
Ｉ）を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることができる）中
、室温または加温下に、好ましくは加熱還流下に行なわ
れる。

前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール
、イソプロピルアルコール、エチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、ヘキサメチルホスホリック）リア
ミド、ジエチレングリコール、ジメチルホルムアミドな
どまたはこれらの混合溶媒であり、化合物（ｎ）が反応
性誘導体である場合、その種類により適当に選択される
。

一般式（Ｉ［）の化合物は、たとえば以下の反応経路に
従って製造することができる。

＋１１　　　　　　　　　　　　　（２１（Ｉ［ａ）　
（Ｒ３−Ｈ）　　　　　　　　　（３）＋４１　　　　
　　　　　　　　　　　　　（ｎ　ｂ）すなわち、化合
物（１１を硝酸−硫酸の混液でニトロ化して化合物（２
）が得られる。化合物（２）を還元剤、たとえば硫酸第
一鉄で還元すると、還元と同時に閉環して一般式（ＩＩ
）の化合物において、Ｒ″が水素を示す化合物（Ｉ［ａ
）が得られる。化合物（Ｉ［ａ）をエステル化して得ら
れる化合物（３）をアルカリ金属、たとえばカリウム・
第三級ブトキシドの存在下、Ｒ１−Ｙ　（Ｙは塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン、メシル、トシルなどの脱離
基を、Ｒ：は前記Ｒ″から水素を除いた基を示す、）と
反応させて化合物（４）が得られる。化合物（４）をア
ルカリで加水分解して化合物＜■ｂ）＜Ｒ：は前記と同
義である。）を製造することができる。

本発明化合物のうち、Ｒ１、Ｒ２が異なっている場合お
よび／または記号Ｒ”　−Ｘ−で表わされる基中にキラ
ルな炭素を有する群は、ラセミ混合物として得られるが
、本発明には、それぞれの光学異性体も包含される。ラ
セミ混合物は所望により、その塩基性を利用して光学活
性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１
０−カンファースルホン酸など）を用いて常法により光
学分割することができる。また、ラセミ体（■）（但し
Ｒ１，Ｒ１は同一でない）を光学活性な塩基（シンコニ
ン、シンコニジン、ブルシン、キニーネ、α−メチルベ
ンジルアミンなど）を用いて光学分割して得た光学活性
カルボン酸またはその反応性誘導体と、別途に、光学活
性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１
０−カンファースルホン酸など）で分割、て調製した光
学活性な化合物（Ｉ！［）とを、前述の縮合反応に付す
ことより、所望する立体配置を有する目的化合物（１）
を立体選択的に製造することができる。

−形式（１）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩、硫酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩などの医
薬上許容しうる酸付加塩とすることができる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の化合物は、胃の運動性亢進作用、抗嘔吐活性お
よび／または５　　ＨＴｓ受容体遮断活性を有し、消化
不良、遅延性胃内容排出、消化性潰瘍などの消化器系諸
疾患の予防、治療などおよび／または偏頭痛、群発性頭
痛、不整脈、またはシスプラチンなどの制癌剤投与によ
り誘発される嘔吐、放射線治療により誘発される悪心も
しくは嘔吐、あるいは不安、精神病などの中枢神経系の
障害などの治療に有用である０本発明の化合物のこれら
薬理作用は標準的な薬理実験方法により確認されており
、また、５−ＨＴ、受容体に対する拮抗作用はベゾルト
ージャーリンシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｔｓｃｈ）試
験により確かめられている。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常医薬とし
て許容しうる担体、賦形剤、希釈剤などの添加剤と混合
して錠剤（１！衣錠、フィルムコート錠も含む）、顆粒
、散剤、注射剤などの剤型として患者に安全に投与され
る。投与量は患者の症状、体重、年齢などにより変わり
うるが、通常経口投与の場合、成人１日当たり０．１〜
１００■／に、程度であり、これを１回または数回に分
けて投与するのが好ましい。

（実施例）゛ 以下、参考例および実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ ２−（２−カルボキシ−４−クロロ−６−ニトロフェノ
キシ）プロピオン酸 ２−（２−カルボキシ−４−クロロフェノキシ）プロピ
オン酸２２０ｇを濃硫酸５５０ｍ７に溶解した溶液に発
煙硝酸４４ａ＋ｚおよび濃硫酸４４−の混液を反応温度
を１０℃以下に保って攪拌下に滴下する。滴下終了後、
１０℃以下で３時間攪拌し、氷水１０１に注ぎ、析出す
る結晶を濾取する。得られた結晶を水２ｊ！で４回洗い
、乾燥すると、標記目的物１９０ｇ（７３％）を得る。

融点１９０℃ 参考例２ ６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸 硫酸第一鉄・７水和物９６０ｇを熱水２１に熔解した溶
液に、２−（２−カルボキシ−４−クロロ−６−ニトロ
フェノキシ）プロピオン酸１３０ｇ１濃アンモニア水２
００−および水４８０ｍ７の溶液を攪拌下に加える。３
０分攪拌後、濃アンモニア水４８０ｍ７を２回に分けて
加えると、反応液は発熱するが、そのまま１時間攪拌を
続ける。反応液をセライト層を通して減圧濾過し、熱水
２１で２回洗う、濾液を冷却し、濃塩酸で酸性にする。

析出する結晶を水洗し、乾燥すると、標記目的物１００
ｇ（９２，２％）を得る。融点２６０℃以上参考例３ メチル　６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンズオキサジソー８−カ
ルボキシレート ６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
１０ｇ、メタノール１５０−および濃硫酸５−の混合物
を４０時間攪拌下加熱還流する。

反応液を冷却して析出する結晶を濾取し、メタノールで
洗って乾燥すると、標記目的物９．５ｇ（８９，８％）
を得る。融点１８６〜１８９℃参考例４ メチル　６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキシレート メチル　６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキシレート４．８５ｇおよびジメチルホルムアミド
３０ｓｔＺの溶液にカリウム・第三級ブトキシド２．７
ｇを加え、室温で３０分間攪拌する。この溶液にヨウ化
メチル３．４ｇを含むジメチルホルムアミド１０ａ７の
溶液を攪拌下に滴下する。

そのまま反応液を１．５時間攪拌後、水２００−を加え
て、不溶物を濾取し、水洗、乾燥すると、標参考例５ ６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸 メチル　６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキシレート５．１ｇ、エタノール２０−およ
び４％水酸化カリウム水５０ｍ１の混合物を５時間加熱
還流する０反応液を冷却し、水３５０−を加えて濾過す
る。、濾液を濃塩酸で酸性とし、析出する結晶を濾取後
、水洗し、乾燥する。

エタノールから再結晶すると、標記目的物４．２８ｇ（
８８％）を得る。融点１９１〜１９３℃他の一般式（ｎ
）の化合物も同様にして製造することができる。

実施例１ ６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボンａ４．６ｇのテ
トラヒドロフラン５〇−溶液をρ℃以下に冷却し、攪拌
下トリエチルアミン５−を加える。

さらにクロロ炭酸エチル２．５ｇを加えて１時間攪拌を
続ける。この反応液に３−アミノキヌクリジン３．Ｏｇ
を加えて３時間攪拌した後、重言水、酢酸エチルを加え
て有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール−水から再結
晶後、エタノール性塩酸で処理すると、６−クロロ−３
−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド・塩酸塩を得る。融点２２７〜２２９℃ 実施例２ ６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
４．８ｇのテトラヒドロフラン１０〇−溶液をＯ′Ｃ以
下に冷却し、攪拌下トリエチルアミン５−を加える。さ
らにクロロ炭酸エチル２．５ｇを加えて室温で１時間攪
拌を続ける。この反応液に３−アミノキヌクリジン３．
０ｇを加えて４時間攪拌した後、重曹水、酢酸エチルを
加えて有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。

溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール性塩酸で処理して
塩酸塩とし、エタノール−水から再結晶すると、６−ク
ロロ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点３２
５〜３２８℃（分解）実施例３ ６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８＝カルボン酸
４．８ｇのテトラヒドロフラン１０〇−およびジメチル
ホルムアミド１０＠７溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下
トリエチルアミン５−を加える。さらにクロロ炭酸エチ
ル２．５ｇを加えて室温で４５分間攪拌を続ける。この
反応液に３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ（
３，２，１）オクタン３．０ｇを加えて４時間攪拌した
後、重曹水、酢酸エチルを加えて有機相を分離し、水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、
残渣をエタノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノ
ール−水から再結晶すると、６−クロロ−２−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３
，２，１３オクト−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・
塩酸塩を得る。融点３２５〜３２８℃（分解） 実施例４ ６−クロロ−４−エチル−２−メチル−３−オキソ−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボン酸４．２ｇのテトラヒドロフラン１００献溶
液を０℃以下に冷却し、攪拌下トリエチルアミン５Ｉ１
１７を加える。さらにクロロ炭酸エチル２．０ｇを加え
て室温で３０分間攪拌を続ける。この反応液に３−アミ
ノキヌクリジン３．０ｇを加えて５時間攪拌した後、重
曹水、酢酸エチルを加えて有機相を分離し、水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。ｔ９媒を減圧留去し、残渣
をエタノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノール
−酢酸エチルから再結晶すると、６−クロロ−４−エチ
ル−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点２４９
〜２５２℃ 実施例５ ６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−３８４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．２８　ｇのテトラヒドロフラン５〇−溶液を
０℃以下に冷却し、攪拌下トリエチルアミン４−を加え
る。さらにクロロ炭酸エチル２．０ｇを加えて室温で３
０分間攪拌を続ける。この反応液に３−アミノキヌクリ
ジン３．０ｇを加えて室温で５時間攪拌した後、重曹水
、酢酸エチルを加えて有機相を分離し、水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をエタ
ノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノール−酢酸
エチルから再結晶すると、６−クロロ−２，４−ジ／チ
ル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４
−ジヒドロ−２８−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド・塩酸塩を得る。融点２８６〜２８９℃ 実施例６ ロークロロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸４．５６ｇの
テトラヒドロフラン１００ｍＺおよびジメチルホルムア
ミド１０ａ７溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下トリエチ
ルアミン２．２−を加える。さらにクロロ炭酸エチル２
．３ｇを加えて５℃以下で１時間攪拌を続ける。この反
応液に４＝アミノ−１−（２−フェニルエチル）とベリ
ジン４．２ｇを加えて４時間攪拌した後、重曹水、酢酸
エチルを加えて有機相を分離し、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル
−エタノールから再結晶すると、６−クロロ−３−オキ
ソ−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４＝ピペリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボキサミドを得る。

融点２３３〜２３５℃ 実施例７ ロークロロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸２．３ｇのテ
トラヒドロフラン１０〇−溶液を０℃以下に冷却し、攪
拌下トリエチルアミン２−を加える。

さらにクロロ炭酸エチル１．１ｇを加えて室温で３時間
攪拌を続ける。この反応液に４−アミノ−１−（３−フ
ェノキシプロピル）ピペリジン２．５ｇを加えて８時間
攪拌した後、濾取してテトラヒドロフラン、水で洗う、
得られた結晶をメタノール１００−に懸濁して、１０％
塩酸１０−および水３０ｍ７を加えて攪拌する。結晶を
濾取すると、６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−（１−（３
−フェノキシプロピル）−４−ピペリジニル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド・塩酸塩を得る。融点２９０〜３００℃（
分解） 実施例８ ６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸４．５ｇのテ
トラヒドロフラン１００ｍ／およびジメチルホルムアミ
ド１０−溶液を０℃以下に冷却し、問押下トリエチルア
ミン２．５−を加える。さらにクロロ炭酸エチル２．４
ｇを加えて５℃以下で１時間攪拌を続ける。この反応液
に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．６ｇを加え
て４時間攪拌した後、重曹水、酢酸エチルを加えて有機
相を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残渣をエタノール−酢酸エチルから再
結晶すると、６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−（１−ベン
ジル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミドを得る
。融点２０３〜２０６℃実施例９ ６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．１８ｇのテトラヒドロフラン５０ＭＬ’Ｓ液
を０℃以下に冷却し、攪拌下トリエチルアミン１．６−
を加える。さらにクロロ炭酸イソブチル２．２ｇを加え
て室温で４５分間攪拌を続ける。

この反応液に３−アミノ−８−メチル−８−アザビシク
ロ（３，２，１）オクタン２．２５　ｇを加えて４時間
攪拌した後、重曹水、酢酸エチルを加えて有機相を分離
し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール（５０：１））で精製した後、エタ
ノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノールから再
結晶すると、６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキ
ソ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１
）オクト−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を
得る。融点２７３℃（分解） −＞′Ａ″Ｆ党ｔ− 実施例１０ ６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．０ｇのテトラヒドロフラン８０ｍ１ｉ液を０
℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチルモルホリン３．１７
　ｇを加える。さらにクロロ炭酸イソブチル２．３５　
ｇを加えて同温で４５分間攪拌を続ける。この反応液に
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．２８　ｇを加
えて４時間攪拌した後、重曹水、酢酸エチルを加えて有
機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧留去し、残金をエタノールから再結晶し、エ
タノール性塩酸で処理すると６−クロロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点２１
４℃（分解）実施例１１ ６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．０ｇのテトラヒドロフラン８０ｍ１溶液を０
℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチルモルホリン３．１７
　ｇを加える。さらにクロロ炭酸イソブチル２．３５ｇ
を加えて同温で４５分間攪拌を続ける。この反応液に４
−アミノ−１−（２−フェニルエチル）ピペリジン３．
５２　ｇを加えて２時間攪拌した後、重曹水、酢酸エチ
ルを加えて有機層を分離する。有機層に希塩酸を加えて
析出する結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると、
６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（１
−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボキサミド・塩酸塩・１水和物を得る。融点２５７
〜２５９℃（分解）実施例１２ ６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．０ｇのテトラヒド口フラ７８０ｍ１溶液を０
℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチルモルホリン３．１７
　ｇを加える。さらにクロロ炭酸イソブチル２．３５　
ｇを加えて同温で４５分間撹拌を続ける。この反応液に
３−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．２８　ｇを加
えて４時間攪拌した後、重曹水、酢酸エチルを加えて有
機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧留去し、残香をエタノールから再結晶した後
、エタノール性塩酸で処理すると、６−クロロ−２，４
−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（１−ベンジル−３−ピ
ペリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩・１／２水
和物を得る。融点１７４〜１７６℃（分解） 実施例１３ ６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボンＭ４．Ｏｇのテトラヒドロフラン８０ｍ１溶液を０
℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチルモルホリン３．１７
　ｇを加える。さらにクロロ炭酸イソブチル２．３５　
ｇを加えて同温で４５分間攪拌を続ける。この反応液に
３−アミノ−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン
３．７７　ｇを加えて３時間攪拌した後、重曹水、酢酸
エチルを加えて有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をエタノール
から再結晶し、エタノール性塩酸から処理すると、６−
クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（１−（
３−フェニルプロピル）−４−ピペリジニル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド・塩酸塩を得る。融点１７４〜１７６℃（
分解）実施例１４ ６−クロロ−２−エチル−４−メチル−３−オキソ−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボン酸クロリド５．２ｇを３−アミノキヌクリジ
ン２．４３ｇ５Ｎ−メチルモルホリン２．５ｇおよびク
ロロホルム５０ｍ１の溶液に冷却攪拌下加え、同温で２
時間攪拌を続ける。反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をエ
タノール−イソプロピルエーテルから再結晶し、エタノ
ール性塩酸で処理すると、６−クロロ−２−エチル−４
−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点２９５℃（分
解） 実施例１５ ６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
クロリド６．２ｇを３−アミノキヌクリジン３．０ｇ、
Ｎ−メチルモルホリン３．０ｇおよびクロロホルム６０
ｎｌの溶液に冷却攪拌下加え、同温で２時間攪拌を続け
る。反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をエタノール−イソ
プロピルエーテルから再結晶し、エタノール性塩酸で処
理すると、６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−
（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩
を得る。融点２８１℃（分解）実施例１６ ロークロロー４−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボン酸クロリド３．２５ｇおよびクロロホルム
２０ｍ１の溶液を３−アミノキヌクリジン１．０９ｇ、
Ｎ−メチルモルホリン０．９ｇおよびクロロホルム２０
ｍ１の溶液に冷却攪拌下加え、さらに室温で４時間攪拌
を続ける０反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をエタノール
−イソプロピルエーテルから再結晶し、エタノール性塩
酸で処理すると、６−クロロ−４−ベンジル−２−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド・塩酸塩を得る、融点２６７〜２７０℃（
分解） 実施例１７ ローブロモー２．４−ジメチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸クロリド４．０ｇおよびクロロホルム２０＋＋＋
１の溶液を３−アミノキヌクリジン１．６ｇ、Ｎ−メチ
ルモルホリン１．３５ｇおよびクロロホルム２５ｍ１の
溶液に冷却攪拌下加え、さらに室温で３時間攪拌を続け
る０反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで
乾燥する。Ｗ！媒を減圧留去し、残金をエタノール−イ
ソプロピルエーテルから再結晶すると、６−ブロモ−２
，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミドを得る。融点２８７〜２８８
℃ 実施例１８ ６−クロロ−４−（２−フェニルエチル）−２−メチル
−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボン酸クロリド３．４５　ｇお
よびクロロホルム２０＋ａｌの溶液を３−アミノキヌク
リジン１．２ｇ、）リエチルアミン１．２ｇおよびクロ
ロホルム５０ｍ１の溶液に冷却攪拌下加え、さらに室温
で４時間攪拌を続ける。

反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去し、残金をエタノール−イソプロ
ピルエーテルから再結晶し、エタノール性塩酸で処理す
ると、６−クロロ−４−（２−フェニルエチル）−２−
メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル’）　
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド・塩酸塩・１／２水和物を得る。

融点２０７℃（分解） 実施例１９ ６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
クロリド２．５ｇおよびクロロホルム１０ｍ１の溶液を
４−アミノ−１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プ
ロピル〕−３−メトキシピペリジン１．２ｇ、）リエチ
ルアミン１．２ｇおよびクロロホルム５０ｍ１の溶液に
冷却撹拌下加え、さらに室温で４時間攪拌を続ける。反
応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥す
る。

溶媒を減圧留去し、残金をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）で精製し、エタノールから再結晶し
、エタノール性塩酸で処理すると、６−クロロ−４−メ
チル−３−オキソ−Ｎ−〔１−（３−（４−フルオロフ
ェノキシ）プロピルツー３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド・塩酸塩・１／２水和物を得
る。

融点２３０℃（分解） 一以下余白一 上記と同様な方法により、次の化合物が製造される。

＠　６−クロロ−４−（４−クロロベンジル）−２−メ
チル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボキサミド ◎　６−クロロ−４−（３−（４−メトキシフェニル）
プロピル）−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−２，２，４−）ツメチル−３−オキソ
−Ｎ−（４−キヌクリジニル）−３，４−ジヒド１ニア
ー２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミ
ド ◎　６−フルオロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ
−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　３−キヌクリジニル・６−クロロ−２，４−ジメチ
ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２１１−１，４−
ベンズオキサジンー８−カルボキシレート０８−メチル
−８−アザビシクロ（３，２，１）オクト−３−イル・
６−クロロ−２１４−ジメチル−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキシレート ◎　３−オキソ−Ｎ−（１−（４−メチルベンジル）−
４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド◎　３−オキ
ソ−Ｎ−（１−（３，４，５−）リメトキシベンジル）
−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　５，６−ジクロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ
−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−７−メドキシー２．４−ジメチル−３
−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド ◎　６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
（１−（１−メチル−２−（３−）リフルオロメチルフ
ェニル）エチル）−４−ピペリジニル）−３１４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド ◎　４−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ−２
−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
（１−（３−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）プ
ロピル）−４−ピペリジニル）　−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　９−メチル−９−アザビシクロ（３，３，１）ノン
−３−イル・６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ
ン−８−カルボキシレート ◎　６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
（１−（４−二トロベンジル）−４−ピペリシェル）−
３，４−ジヒドロ−２８−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
（１−（４−アミノベンジル）−４−ピペリジニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素、ア
   ルキルを、Ｒ＾３は水素、アルキル、アラルキルを、Ｒ
   ＾４、Ｒ＾５は水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシ
   を、Ｘは酸素またはＮＨを、Ｒ＾６は▲数式、化学式、
   表等があります▼ （Ｒ＾７はアルキル、アラルキル、アリールオキシアル
   キルを、Ｒ＾８は水素、アルコキシを示す。）あるいは
   ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾９はアルキル、アラルキルを、ｎは０、１を示す
   。）を示す。〕 で表わされるベンズオキサジン化合物、その光学異性体
   および医薬上許容される塩類。