JPH0228182A - ベンズオキサジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有し、医薬品として有用であ
る新規なベンズオキサジン化合物、その光学異性体およ
び医薬上許容される塩類に関する。

〔従来の技術〕

リチャードソンらによりセロトニン（５−ＨＴ）受容体
サブタイプに関する分類が提唱され（ネイチュア（Ｎａ
ｔｕｒｅ）第３１６巻、第１２６真、１９８５年）、ガ
ラダムらにより１９５７年に命名された５）ＩＴ　　Ｍ
受容体は５−ＨＴ、とじて分類されている。５−ＨＴ　
ｓ受容体は知覚神経系、自律神経系などに存在し、さら
に中枢神経系にも分布をしていることが確認されている
。この５ＨＴ３受容体の分布が明らかになるにつれて、
その遮断薬の臨床適用は末清から中枢まで広範囲にわた
ることが示唆されている。

ドーパミン受容体遮断作用のほかに５−ＨＴ。

受容体遮断作用をも有するメトクロプラミドがシスプラ
チン等の制癌剤投与により誘発される吐き気、嘔吐を抑
制するために使用されているが、制吐効果は充分ではな
く、下痢や錐体外路系障害や鎮静などの中枢性の副作用
が発現することが知られている。

５−ＨＴ３受容体と嘔吐との関連性の研究によると、制
癌剤により誘発される嘔吐に対しては、ドーパミン受容
体遮断剤は無効であり、５−ＨＴ３受容体遮断剤が有効
であることが明らかにされた。

５−ＨＴ、受容体を有する８−メチル−８−アザビシク
ロ（３，２，１）オクト−３−イル・インドール−３−
カルボキシレート（ＴＣ３２０５−９３０）または１．
　２．　３．　９−テトラヒドロ９−メチル−３−（（
２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチルク
ー４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩（ＧＲ３８０３
２Ｆ）は化学療法剤により誘発される嘔吐に有効である
が、頭痛、鎮静、口渇あるいは下剤などの副作用が見ら
れると報告されている（ザ・ランセット　（Ｔ）１８Ｌ
ＡＮＣＥＴ）　　１９８７年６月２７日、１４７０頁）
。

したがって、副作用がない、５−ＨＴ、遮断作用を有す
る制吐剤の開発が望まれている。

一方、西独公開特許第２５０９１５５号明細書には抗不
整脈作用を有する一群の１．４−ベンズオキサジン類が
開示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは、５−　ＨＴ　＊受容体遮断剤が抗嘔吐作
用のみならず、胃腸運動性亢進作用、鎮痛作用、抗不安
作用等の薬理活性を有することに着目し、５−ＨＴｉ受
容体遮断作用を有する新規な化合物を開発することを目
的として、鋭意研究を重ねてきた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らの一連の研究の結果、ある種のベンズオキサ
ジン化合物が上記目的に合致することを見出し、本発明
を完成した。

すなわち、本発明は一般式 ルキル、置換フェニルアルキルを、Ｒ’　、Ｒ’は同一
または異なって水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ
、アミン、アシルアミノ、アミノアルキル、水酸基、ニ
トロを、Ｘは酸素またはＮＨを、Ｒ６は ＲＩ′ （Ｒ’はアルキル、フェニルアルキル、置換フェニルア
ルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル
を　Ｒａは水素、アルコキシを、ｍは０または１を示す
。） あるいは 〔式中、Ｒ Ｒ２は同一または異なって水素、 アルキルを、Ｒ３は水素、アルキル、フヱニルア（Ｒ”
はアルキル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル
を、ｍ、ｎは０、Ｉを示す。）を示す。〕 により表わされるベンズオキサジン化合物、その光学異
性体および医薬上許容される塩類に関する。

上記の定義をより−ｌホ詳しく説明すると、ハロゲンと
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、アルキルとはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチルなどの炭素数１〜８個のアルキルを、アルコキシ
とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ
、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ、うブチルオキシ、オクチルオ
キシなどの炭素数１〜８個のアルコキシを、アシルアミ
ノとはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、ピバロイルアミノなどの炭素数２〜５個のアル
カノイルアミノを、アルキルアミノとはモノまたはジ置
換されていて、かつアルキル部が１〜８個の炭素数を有
し、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘキシルア
ミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチ
、ル”アミノ、ジエチルアミノ、ジオクチルアミノを示
す。フェニルアルキルの例とし、ではヘキシル、１−ま
たは２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−
フェニルエチルカ、フェノキシアルキルの例としてはフ
ェノキシメチル、２フエノキシエチル、３−フェノキシ
プロビル、４−フェノキシブチルがあげられる。置換フ
ェニルアルキルまたは置換フェノキシアルキルの置換基
としてはハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニルから選ばれる１〜３個の置換基（ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシは前記の定義と同じである。）を示
す。

−ａ式（１）の本発明化合物は、次の方法により製造す
ることができる。

（１）−投銭（Ｌ＞の化合物中、ｍが０の化合物は、−
投銭 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るカルボン酸またはその反応性誘導体と一般式 ％式％（［［） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応させることにより製造される。

（ａ）　　−投銭（ｎ）の化合物が遊離のカルボン酸で
ある場合、反応は、ジシクロへキシルカルボジイミド、
四塩化チタン、ハロゲン化リン（三塩化リン１、オキシ
塩化リンなど）、ジエチルクロロホスファイト、０−フ
ェニレンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファ
イトなどの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室
温下または加温下に行なわれる。なお、化合物（Ｉ［［
）にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作用さ
せた後、化合物（ＩＮ）と縮合させることもできる。た
とえば、ハロゲン化リンが三塩化リンである場合には、
化合物（ＩＩＩ）にあらかじめ約１／２モルの三塩化リ
ンを不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下に冷却ま
たは室温下で作用させた後、不活性溶媒中で化合物（Ｉ
Ｉ）と室温または加温下、好ましくは加熱還流下に反応
させる。

（ｂ）　　−投銭（ＩＩ）のカルボン酸の反応性誘導体
として、酸クロリド、酸プロミドなどの酸ハライドを用
いる場合、反応は不活性溶媒中でトリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存
在下に冷却下または室温下で行なわれるか、または水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下
、水中で冷却下あるいは室温下に行なわれる。

（Ｃ）　　化合物（ｎ）の反応性誘導体として対称型酸
無水物またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン
酸混合酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫６
１混合酸無水物などの混合酸無水物を用いる場合、反応
は不活性溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下、冷却下、
室温または加温下に行なわれる。

（ｄ）　　化合物（ＩＩ＞の反応性誘導体として酸イミ
ダゾリド、酸ピロリシト、２，４−ジメチルアニリンな
どの活性アミドを用いる場合、反応は不活性溶媒中で室
温または加温下に行なわれる。

（ｅ）　　式（ＩＩＩ）の化合物中、ＸがＮｌ＋である
化合物は、さらに化合物（ＩＩ）の反応性誘導体として
メチルエステル、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニル
エステル、ｐ−クロロフェニルエステルなどのエステル
と反応させることもでき、その反応は不活性溶媒（化合
物（ＩＩＩ）を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることがで
きる）中、室温または加温下に、好ましくは加熱還流下
に行なわれる。

前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、ヘ
ンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール
、イソプロピルアルコール、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド、ジエチレングリコール、ジメチルホルムアミド
などまたはこれらの混合溶媒であり、化合物（ｆｆ）が
反応性誘導体である場合、その種類により適当に選択さ
れる。

一般式（ＩＩ）の化合物は、たとえば以下の反応経路に
従って製造することができる。

ＣＯＯＩ（Ｒ” 一以下余白− ＣＯＯＩ ＣＯＯＲ” １７’ ０ＯＨ （ＩＩａ）’（Ｒ”・Ｈ） 以下余白 に１ Ｃ：　ＯＯ１１ （ＩＩ　　１）） （上記経路において、Ｒ１はＲ３から水素を除いた基を
、ＲＩＧはエステル残基を、Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、
メタンスルホニルオキン、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シなどの脱離基を示し、他の記号は前記と同義である。

） すなわち、化合物（１）を硝酸−硫酸の混液でニトロ化
して化合物（２）が得られる。化合物（２）を還元剤、
たとえば硫酸第一鉄で還元すると、還元と同時に閉環し
て一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ３が水素を示す
化合物（Ｉｌａ）が得られる。化合物（ＩＩａ）をエス
テル化して得られる化合物（３）をアルカリ金属、たと
えばカリウム・第三級ブトキシドの存在下、Ｒ，％−Ｙ
と反応させて化合物（４）が得られる。化合物（４）を
アルカリで加水分解して化合物（ＩＩｂ）を製造するこ
とができる。

中間体（３）の化合物は、以下の反応に従っても製造す
ることができる。

ＧＯＯＲ”　　　Ｒ２（３） （上記経路において、ＲＩ　ｌはエステル残基を示し、
他の記号は前記と同義である。） 化合物（１゛）を硝酸−硫酸の混液でニトロ化して得ら
れる化合物（２゛）を中性条件下、鉄等の還元剤で還元
すると、還元と同時に閉環して化合物（３）が得られる
。

（ｉｉ　） ＧＯＯＲ”　　　Ｒ” （１゛） 一以下余白 Ｃ０ＯＲ” （１”） 一以下余白一 （２”） ＣＯＯＲ” （３”） ０ＯＲＩ０ （４”） （上記経路において、ｙｌ、ｙ！はそれぞれハロゲンな
どの脱離基を、他の記号は前記と同義である。） 化合物（１”）を硝酸−硫酸の混液でニトロ化して得ら
れる化合物（２″）を中性条件下、鉄等の還元剤で還元
して化合物（３″）を得、これをトリエチルアミン、炭
酸カリウムなどの脱酸剤の存在下、化合物（５）と反応
させて化合物（４”）を得、ついで脱酸剤を使用して閉
環させると、化合物（３）が得られる。

また、Ｒ５がニトロである化合物（ＩＩ　ｂ）は、Ｒ５
が水素である化合５ｃａｂ）を、たとえば硝酸−硫酸の
混液でニトロ化することにより、またＲ５がアミノであ
る化合物（ＩＩ　ｂ）はこのようにして得たＲ５がニト
ロである化合物（Ｉｌｂ）を鉄、硫酸第一鉄などの還元
剤により還元することにより、さらに、Ｒ５がハロゲン
である化合物はＲ５がアミノである化合物（ｎ　ｂ）を
ジアゾ化し、ついで、ハロゲン化第−銅（塩化第一銅、
臭化第一銅、ヨウ化第−銅などンを用いるザンドマイヤ
ー反応に付すことによりそれぞれ得られる。

Ｒ５が水酸基である化合物（ｎ　ｂ）はＲ５がアミノで
ある化合Ｔｈ（Ｉ［ｂ）をジアゾ化し、コーエンらの方
法（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第４２Ｓ、第２０５３頁、
１９７７年）に準じて、酸化第−消および硝酸１同で処
理することにより得られる　Ｒ５が゛アルコキノである
化合物（ｌＴｂ）はＲ５が水酸基である化合物（Ｉｌ　
ｂ）とアルキルハライドまたは硫酸ジアルキルとを脱酸
剤の存在下に反応させることにより得られる。

（２）−投銭（１）の化合物において、ｍが１である化
合物は、方法（１）により得られる一般式（１）の化合
物においてｍがＯである化合物を酸化反応に付すことに
より製造できる。

反応は通常不活性な溶媒（クロロホルム、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、酢酸、水など、またはそれらの混合溶媒）中、
−５０℃から室温下、好ましくは一２０℃から０℃で、
５分から２４時間、好ましくは５分から６時間で進行す
る。用いられる酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸
、過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過マレイ
ン酸、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過
酸化水素などがあげられ、通常１〜１０当量、好ましく
は１当量からやや過剰量用いる。この酸化反応はタング
ステン酸ナトリウムなどの触媒の存在下に進行させるこ
とができる。

本発明化合物のうち、Ｒ’　、Ｒ”が異なっている場合
および／または記号Ｒｈ−Ｘ−で表わされる基中にキラ
ルな炭素を有する群は、ラセミ混合物として得られるが
、本発明には、それぞれの光学異性体も包含される。ラ
セミ混合物は所望によ・す、その塩基性を利用して光学
活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、
１Ｇ−カンファースルホン酸など）を用いて常法により
光学分割することができる。また、ラセミ体（■）　（
但しＲ１，Ｒ１は同一でない）を光学活性な塩基（シン
コニン、シュ／コニジン、プルシン、キニーネ、χ−メ
チルベンジルアミンなど）を用いて光学分割して得た光
学活性カルボン酸またはその反応性誘導体と、別途に、
光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル
酸、１０−カンファースルホン酸など）で分割して調製
した光学活性な化合物（Ｉ［［）とを、前述の縮合反応
に付すことにより、所望する立体配置を有する百的化合
物Ｈ）を立体選択的に製造することができる。

−投銭（＋）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩
、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩など
の医薬上許容しうる酸付加塩とすることができる。また
、カルボキシル基を有する化合物はナトリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アル
ミニウム塩などの金属塩、トリエチルアミンなどのアミ
ンとの塩、リジン、オルニチンなどのアミノ酸との塩と
することができる。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常医薬とし
て許容しうる担体、賦形剤、希釈剤などの添加剤と混合
して錠Ｍｑ（Ｗ衣錠、フィルムコート錠も含む）、顆粒
、散剤、注射剤などの割型として患者に安全に投与され
る。投与量は患者の症状、体重、年齢などにより変わり
うるが、通常経口投与の場合、成人１日当たり０．１〜
］、　００■／ｋｇ程度であり、これを１回または数回
に分けて投与するのが好ましい。

〔作　用〕

本発明の化合物は、胃の運動性凡退作用、抗嘔吐活性お
よび／またはｓ　−ＨＴ　１受容体遮断活性を有し、消
化不良、遅延性情内容排出、消化性潰瘍などの消化器系
諸疾患の予防、治療などおよび／または片頭痛、群発性
頭痛、不整脈、またはシスプラチンなどの制癌剤投与に
より誘発される嘔吐、放射線治療により誘発される悪心
もしくは嘔吐、あるいは不安、精神病などの中枢神経系
の障害などの治療に性用である。

（Ｘ雄側） 以ド、参考例および実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ ２−（２−力ルポキシ−４−りＬ：Ｉｏフェノキシ）プ
ロピオン酸２２０ｇを濃硫酸５５０ｍ１に溶解した溶液
に発煙硝酸４４．ｍｌおよび濃硫酸４．４ｍｌの混液を
反応温度を１０゛Ｃ以下に保って攪拌下に滴下する。滴
下終了後、１０℃以下で３時間攪拌し、氷水１０ｐに注
ぎ、析出する結晶を濾取する。得られた結晶を水２βで
４回洗い、乾燥すると、２（２−カルボキシ−４−クロ
ロ−６−二トロフエ、′キシ）プロピオン酸１９０ｇを
得る。融点１９０　’Ｃ 参考例２ 硫酸第一鉄・７水和物９６０ｇを熱水２１に溶解した？
８液に、２−（２−カルボキシ−４−クロロ−６−ニト
ロフェノキシ）プロピオン酸１３０ｇ、濃アンモニア水
２００ｍ１および水４８０ｍ１の溶液を攪拌下に加える
。３０分攪拌後、濃アンモニア水４８０ｍ１を２回に分
けて加えると、反応液は発熱するが、そのまま１時間攪
拌を続ける。反応液をセライト層を通して減圧濾過し、
熱水２７！で２回洗う。濾液を冷却し、濃塩酸で酸性に
する。

析出する結晶を水洗し、乾燥すると、６−クロロ３．４
−ジヒドロ−２−メチル−３〜オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸１００ｇを得る。融
点３１９〜３２０℃（分解）参考例３ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン８−カルボン酸ｌｏ
ｇ、メタノール１５０ｍ１および濃硫酸５ｍｌの混合物
を４０時聞攪拌下還流する６反応液を冷却して析出する
結晶を濾取し、メタノールで洗って乾燥すると、６−ク
ロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−２
Ｈ−１，４ベンズオキサジン−８−カルボン酸メチル９
．５ｇを得る６融点１８６〜１８９℃ 参考例４ ６−クロＣ１−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸メチル４．８５ｇおよびジメチルホルムアミド３０ｍ
１の溶液にカリウム・第三級ブトキシド２．７ｇを加え
、室温で３０分間攪拌する。

このン容液にヨウ化メチル３．４ｇを含乙゛ジメチルホ
ルムアミド１０ｍ１の？９　？＆を攪拌下に滴下する。

そのまま反応液を１．５時間攪拌後、水２００ｍ１を加
えて、不（′８物を濾取し、水洗、乾燥すると、６−ク
ロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
メチル５．１ｇを得る。融点１２８〜１３０℃ 参考例５ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−２８−１，４−ペンズオキザジンー８−カル
ボン酸メチル５．１ｇ、エク、′−ル２０■および４％
水酸化カリウム水５０ｍ１の混合物を５時間加熱還流す
る。反応液を冷却し、水３５０ｍ１を加えて濾過する。

濾液を濃塩酸で酸性とし、析出する結晶を濾取後、水洗
し、乾燥する。エタノールから再結晶すると、６−クロ
ロ−３，４ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−
２８−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸４、
２８　ｇを得る。融点１９１〜１９３℃参考例６ ４−クロロ−２−メトキシカルポニルフニノキシ酢酸エ
チル６２０ｇおよび１硫酸１６００ｍ１の溶液を０°Ｃ
以下に冷却し、発煙硝酸（ｄ＝１．５０）１０２ｍｌお
よび濃硫酸１０２ｍ！の混液を５℃以下で滴下する。反
応液を水冷下３時間攪拌後、氷水に注ぎ酢酸エチルで抽
出する。２回水洗イ′多、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去すると、残香は次第に結晶化して、４−
クロロ−２−メトキシカルボニル−６−ニトロフェノ本
シ酢酸エチル６９７ｇをｊ）る。融点６８〜７０°Ｃ０
．７８規定塩化アンモニウム水溶液１００ｍ１およびジ
メチルホルムアミド５０ｍ１の溶液を８５℃に加熱し、
攪拌上鉄粉４０ｇを加え、続けて４−クロロ−２−メト
キシカルボニル−６−ニトロフェノキシ酢酸エチル６３
．５　ｇのジメチルホルムアミ１１５０ｍ１溶液を１５
分間で加える。反応温度は９５°Ｃまで上昇する。反応
液を８０〜９０℃で１時間撹拌後、ジメチルホルムアミ
ド４００ｍ１を加えて熱時セライトを通して吸引濾過す
る。母液を氷水２Ｐに注ぎ、析出する結晶を濾取して、
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸メチル４３．
６　ｇを得る。融点２３９〜２４１℃参考例７ ５−クロロサリチル酸メチル１００６およびン農硫酸２
５０ｍ１の溶液を０℃以下に冷却し、発煙硝酸（ｄ＝１
．５０）２５ｍｌ＃よび濃硫酸２５ｍ１の混液を５℃以
下で滴下する。反応液を水冷下０，５時間攪拌後、氷水
に注ぎ、析出する結晶を濾取し、乾燥して、５−クロロ
−３−二トロサリチル酸メチル１２２ｇを得る。融点１
０８〜１１０℃０．７８規定塩化アンモニウム水溶液１
００ｍ１を８５℃に加熱し、攪拌上鉄粉３３．４　ｇを
加え、続けて５−クロロ−３−ニトロサリチル酸メチル
４９．１ｇのトルエン５００ｍＨｇ液を３０分間で加え
る。

反応温度は９５℃まで上昇する。反応液を８０〜９０℃
で１時間攪拌後、熱時セライトを通して吸引濾過する。

母液を氷水１７！に注ぎトルエン層を分離し、水洗後硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金を
エタノールから再結晶して、３−アミノ−５−クロロサ
リチル酸メチル２５、４　ｇを得る。融点６５〜６７℃
３−アミノ−５−クロロサリチル酸メチル８．９８およ
びトリエチルアミン９．８ｇのクロロホルム２００ｍ１
溶液に水冷攪拌下２−ブロモ−２−メチルプロピオニル
ブロマイド２１ｇを滴下後、４時間攪拌する。クロロホ
ルム層を分離し水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水
、ついで水の順に洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残金をメタノールに溶解する。この溶
液に炭酸ナトリウム水溶液を加え１時間攪拌後、希塩酸
で酸性にし酢酸エチルで抽出する。水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残金をイソプロピ
ルエーテルから再結晶シて、３−（２−ブロモ−２−メ
チルプロピオニル７ミノ）−５−クロロサリチル酸メチ
ル１０．２　ｇを得る。融点１２４〜１２５℃ ３−（２−ブロモ−２−メチルプロピオニルアミノ）−
５−クロロサリチル酸メチル７．０ｇ、炭酸カリウム３
．６ｇおよびジメチルホルムアミド７０ｍ１の混合物を
８０°Ｃで４時間攪拌する。６後、反応液を水に注ぎク
ロロホルムで抽出する。水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去して６−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボン酸メチル４．２ｇを得る
６融点１７８〜１７９℃ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸メチル４．２ｇのジメチルホルムアミド２０−１
溶液にカリウム第３級ブトキシ２、２７　ｇを加えて室
温で３０分間攪拌する。この溶液にヨウ化メチル２．９
５　ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を滴下し、２
．５時間攪拌する。反応液に水と酢酸エチルを加えて有
機層を分離し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残金にエタノール５０１および希水酸
化ナトリウム水溶液５０１を加えて室温で１５時間攪拌
する。反応液に希塩酸を加えて析出する結晶を濾取し、
乾燥して６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２，４−
）ジメチル−３−オキソ−２Ｈ１，４−ベンズオキサジ
ン−８−カルボン酸３．９ｇを得る。融点２３５〜２３
６℃ 参考例８ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル３−オキソ
−２８−１，４−ヘンズオキサジン８〜力ルボン酸６０
ｇおよび濃硫酸４５０ｍ１の溶液を０℃以下に冷却し、
発煙硝酸（ｄ−１，５０）１１．６ｍｌおよび濃硫酸１
１６ｍＩの混液を５℃以下で滴下する。反応液を水冷下
２，５時間撹拌後、氷水に注ぎ析出する結晶を濾取し、
エタノールから再結晶して、６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−４メチル−７−ニトロ−３−オキソ−２Ｈ−１，
４ベンズオキサジン−８−カルボン酸を得る。融点２５
７℃（分解） 参考例９ ３．４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸８５．４５　
ｇおよび４硫酸２２２ｍ１の溶液を一８℃に冷却し、発
煙硝酸（ｄ−１，５０）２０．７ｍｌおよび濃硫酸２０
．７ｍｌの混液を２℃以下で攪拌下に３０分かけて滴下
する。さらに、２．５時間冷却上攪拌する。反応液を氷
水に攪拌しながら注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗、
乾燥して、３．４−ジヒドロ−４−メチル−６−ニトロ
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボン酸９９ｇを得る。融点２５６〜２５９℃（分解
）参考例１０ ３．４−ジヒドロ−４−メチル−６−二トロー３−オキ
ソ−２８−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
９９ｇに塩化チオニル２８５ｍ１を室温で少しづづ加え
、この混合物を約１時間加熱還流する。反応液を減圧乾
燥後、残金にベンゼン２００ｍ１を加え、ベンゼンを減
圧留去する。これにベンゼン２００ｍ１を加え結晶をよ
く解し、濾取し、ベンゼンで洗浄後乾燥して、３．４−
ジヒドロ−４−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−２Ｈ
−ベンズオキサジン−８−カルボン酸クロライド１０３
ｇを得る。

一以下余白 以下実施例と同様にして、６−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボン酸（融点３２４℃）、６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２８−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボン酸（融点２４１〜２４３
℃）、６−クロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２
〜メチル−３−オキソ−２８−１，４−ベンズオキサジ
ン−８−カルボン酸、６−クロロ−２−エチル−３，４
−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸（融点１９６〜１９
７℃）、４−ベンジル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−２−メチル−３−オキソ−２）（−１，４−ベンズオ
キサジン−８〜カルボン￥２（融点１７８〜１７９℃）
、６−ブロモ３．４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸（融点１９０〜１９２℃）、６−クロロ３．４−
ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニ
ルエチル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボン酸（融点１４９℃）、６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４（４−メチルベンジル）−３−オ
キソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸（融点１９４〜１９５℃）、６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−３−オキソ−４−（３−フェニル
プロピル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボン酸く融点１２６〜１２８℃）、６−クロロ−４−
（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒド０−２−メ
チルー３−オキソ−２）１−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボン酸（融点１９７〜１９８℃）、６−クロ
ロ−４−（２，４−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒ
ドロ−２８−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸く融点２０２〜２０４℃）、６−クロロ〜４−（３−
）リフルオロメチルベンジル）−３，４ジヒドロ−２−
メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボン酸く融点１４４〜１４７’Ｃ）　、３．
４−ジヒドａ−４，ｂジメ壬ルー＝３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ヘンズ寸キサジンー８−カルボン酸（融点１９
２〜１９４℃）３．４−ジヒドロ−６−メチル−３−オ
キソ−２Ｈ−］、４−一、ンズオキサジンー８−カルボ
ン酸、７−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３
オキソ−２Ｈ−１，，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸〔融点２５０℃（分解））、６．７−ジクロロ−
３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボン酸、６−フロモー３．４−ジヒ
ドロ−２−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４〜ベンズ
オキサジン−８カルボン酸〔融点３０３〜３０５℃（分
解）〕、〕６−クロロー２−エチルー３．４ジヒドロ−
３オキソ−２８−１，４−ペンズオキザジンー８カルボ
ン酸（融点２７７〜２７９℃）および６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−４−（４−メトキシヘンシル）−２−メ
チル−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン
酸（融点１９６〜１９７°Ｃ）が得られる。

実施例１ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸４．６ｇのテト
ラヒドロフラン５０ｍ１？容液をＯ’ｅ以下に冷却し、
攪拌下トリエチルアミン５ｍｌを加える。さらに、クロ
ロ炭酸エチル２．５ｇを加えて１時間攪拌を続ける。こ
の反応液に３−アミノキヌクリジン３、Ｏｇを加えて３
時間攪拌後、重曹水、酢酸エチルを加えて有ｊｌ！Ｊ、
層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残金をエタノール−水から再結晶後、
エタノール性塩酸で処理すると、６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・
塩酸塩を得る。融点２２７〜２２９℃実施例２ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
４．８ｇのテトラヒドロフラン１００ｍ１溶液を０℃以
下に冷却し、攪拌下トリエチルアミン５ｍｌを加える。

さらに、クロロ炭酸エチル２．５ｇを加えて室温で１時
間攪拌を続ける。この反応液に３−アミノキヌクリジン
３．０ｇを加えて４時間攪拌後、重曹水、酢酸エチルを
加えて有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去し、残金をエタノール性塩酸で
処理して塩酸塩とし、エタノール−水がら再結晶すると
、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オ
キソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。

融点３２５〜３２８℃（分解） 実施例３ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン８−カルボン６１
４．８　ｇのテトラヒドロフラン１００ｎ＋Ｉおよびジ
メチルホルムアミド１０ｍ１溶液を０℃以下に冷却し、
攪拌下トリエチルアミン５１を加える。さらに、クロロ
炭酸エチル２．５ｇを加えて室温で４５時間攪拌を続け
る。この反応液に３−アミノ−・８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３，２，ｌ）オクタン３．０　ｇを加えて４
時間撹拌後、重曹水、酢酸エチルを加えて有機層を分離
し、水洗し７、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残金をエタノール性塩酸で処理して塩酸塩と
し、エタノール−水から再結晶すると、６−クロロ−３
，４−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ−（８−メチル−アザ
ビシクロ（３，２，１）オクト−３−イル）−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド・塩酸塩を得る。融点３２５〜３２８℃（分解） 実施例４ ６−クロロ−４−エチル−３，４−ジヒドロ２−メチル
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボンＭ　４．２　ｇのテトラヒドロフラン１００ｍ
１溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下トリエチルアミン５
ｍｌを加える。さらに、クロロ炭酸エチル２．０ｇを加
えて室温で３０分間攪拌を続ける。この反応に３−アミ
ノキヌクリジン３．０ｇを加えて５時間攪拌後、重曹水
、酢酸エチルを加えて有機層に分離し、水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をエタ
ノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノール−酢酸
エチルから再結晶すると、６−クロロ−４−エチル−３
，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−
キヌクリジニル）−２Ｈ１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点２４９〜２５２
℃実施例５ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．２８　ｇのテトラヒドロフランり０１１１溶
液を０℃以下に冷却し、攪拌下トリエチルアミン４１を
加える。さらに、クロロ炭酸エチル２．０ｇを加えて室
温で３０分間攪拌を続ける。この反応液に３−アミノキ
ヌクリジン３、Ｏｇ庖加えて室温で５時間攪拌後、重曹
水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をエ
タノール性塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノール−酢
酸エチルから再結晶すると、６−クロロ３．４−ジヒド
ロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−２ｆ（−１，４ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド・塩酸塩を得る。融点２８６〜２８９℃ 実施例６ ロークロロー３．４−ジヒドロ−３−オキソ２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸４．５６　ｇの
テトラヒドロフラン１００ｍ１およびジメチルホルムア
ミド１０ｍ１溶液を０℃以下に冷却し、攪拌下トリエチ
ルアミン２．２ｍｌを加える。

さらに、クロロ炭酸エチル２．３ｇを加えて５℃以下で
１時間攪拌を続ける。この反応液に４−アミ／−１−（
２−フェニルエチル）ピペリジン４．２ｇを加えて４時
間攪拌後、重曹水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し
、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去し、残香を酢酸エチル−エタノールから再結晶すると
、６−クロロ３．４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（１
−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジル）−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミドを得る
。融点２３３〜２３５℃ 実施例７ ロークロロー３．４−ジヒドロ−３−オキソ−２８−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸２，３ｇのテ
トラヒドロフラン１００ｍ１溶液を０℃以下に冷却し、
攪拌下トリエチルアミン２Ｉ１１１を加える。さらに、
クロロ炭酸エチル１．１ｇを加えて室温で３時間攪拌を
続ける。この反応液に４＝アミノ−１−（３−フェノキ
シプロビル）ピペリジン２．５ｇを加えて８時間攪拌後
、濾取してテトラヒドロフラン、水で洗う。得られる結
晶をメタノール１００ｍ１に懸濁して、１０％塩酸１０
ｍ１および水３０ｍ１を加えて攪拌する。結晶を濾取す
ると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ
−（１−（３−フェノキシプロビル）−４−ピペリジル
）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド・塩酸塩を得る。融点２９０〜３００℃（分解） 実施例８ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸４．５ｇのテ
トラヒドロフラン１００ｎ＋１およびジメチルホルムア
ミド１０ｍ１？ｇ液を０℃以下に冷却し、攪拌下トリエ
チルアミン２．５ｍｌを加える。さらに、クロロ炭酸エ
チル２．４ｇを加えて５℃以下で１時間攪拌を続ける。

この反応液に４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．
６ｇを加えて４時間攪拌後、重曹水、酢酸エチルを加え
て有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去し、残香をエタノール−酢酸エチル
から再結晶すると、Ｎ−（１−ベンジル−４−ピベリジ
ル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３〜オキソ−２
８−１，４−ベンズオキサジン−８−力ルポキサミドを
得る。融点２０３〜２０６℃実施例９ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．１８　ｇのテトラヒドロフラン５０ｍ１溶液
を０℃以下に冷却し、攪拌下トリエチルアミン１．６ｍ
ｌを加える。さらに、クロロ炭酸イソブチル２．２ｇを
加えて室温で４５分間攪拌を続ける。この反応液に３−
アミノ−８−メチル８−アザビシクロ（３，２，１）オ
クタン２．２５ｇを加えて４時間ｆｆｌ拌した後、重曹
水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をシ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル（５０：１））で精製後、エタノール性塩酸で処理し
て塩酸塩とし、エタノールから再結晶すると、６−クロ
ロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ（３，２，１１オクト−３−イル）−２，４−ジ
メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点２７３℃（
分解）実施例１０ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．０ｇのテトラヒドロフラン８０ｍ１溶液を０
℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチルモルホリン３．１７
　ｇを加える。さらに、クロロ炭酸イソブチル２．３５
ｇを加えて同温で４５分間攪拌を続ける。この反応液に
４−アミノ−１−ベンジルピペリジン３．２８ｇを加え
て４時間攪拌後、重曹水、酢酸エチルを加えて有機層を
分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去し、残香をエタノールから再結晶し、エタノー
ル性塩酸で処理するとＮ−（１−ベンジル−４−ピペリ
ジル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメ
チル−３−オキソ−２Ｈ−１，４ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点２１４℃（分解
） 実施例１１ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−２８−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．０ｇのテトラヒドロフラン８０ＬＩ＋１溶液
を０℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチルモルホリン３．
１７　ｇを加える。さらに、クロロ炭酸イソブチル２．
３５　ｇを加えて同温で４５分間攪拌を続ける。この反
応液に４−アミノ−１−（２−フェニルエチル）ピペリ
ジン３．５２ｇを加えて２時間攪拌後、重曹水、酢酸エ
チルを加えて有機層を分離する。有機層に希塩酸を加え
て析出する結晶を濾取し、エタノールから再結晶すると
、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−
３−オキソ−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボキサミド・塩酸塩・１水和物を得る。融点２５７
〜２５９℃（分解）実施例１２ ６−クロロ−３，４〜ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．０ｇのテトラヒドロフラン８０ｍ１溶液を０
℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチルモルホリン３．１７
　ｇを加える。さらに、クロロ炭酸イソブチル２．３５
　ｇを加えて同温で４５分間攪拌を続ける。この反応液
に３−アミノ−１ベンジルピペリジン３．２８ｇを加え
て４時間撹拌後、重曹水、酢酸エチルを加えて有機層を
分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去し、残香をエタノールから再結晶後、エタノー
ル性塩酸で処理すると、Ｎ−（１−ベンジル−３−ピペ
リジル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４＝ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド・塩酸塩・１／２水和物を得る。

融点１７４〜１７６　’ｃ（分解） −以下余白 実施例１３ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．０ｇのテトラヒドロフラン８０ｍ１溶液を０
℃以下に冷却し、攪拌下Ｎ−メチルモルホリン３．１７
　ｇを加える。さらに、クロロ炭酸イソブチル２．３５
　ｇを加えて同温で４５分間攪拌を続ける。この反応液
に３−アミノ−１（３−フェニルプロピル）ピペリジン
３．１１ｇを加えて３時間攪拌後、重曹水、酢酸エチル
を加えて有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をエタノールから再
結晶し、エタノール性塩酸で処理すると、６−クロロ−
３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−（
１−（３−フェニルプロピル）４−ピペリジル）−２８
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩
酸塩を得る。融点１７４〜１７６℃（分解） 実施例１４ ６−クロロ−２−エチル−３，４−ジヒドロ４−メチル
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ペンズオキザジンー８−
カルボン酸クロリド５．２ｇを３アミノキヌクリジン２
．４３　ｇおよびＮ−メチルモルホリン２．５ｇのクロ
ロホルム２０ｍ１溶液に冷却攪拌下加え、同温で２時間
撹拌を続ける。反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をエタノ
ール−イソプロピルエーテルから再結晶し、エタノール
性塩酸で処理すると、６−クロロ−２−エチル３．４−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ（３−キヌクリ
ジニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド・塩酸塩を得る。融点２９５℃（分解） 実施例１５ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
クロリド６．２ｇを３−アミノキヌクリジン３．０ｇお
よびＮ−メチルモルホリン３．０ｇのクロロホルム６０
＋ｍｌ溶液に冷却攪拌下加え、同温で２時間攪拌を続け
る０反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をエタノール−イソ
プロピルエーテルから再結晶し、エーテル性塩酸で処理
すると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３＝オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を
得る。融点２８１℃（分解）実施例１６ ４−ベンジル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ２−メチ
ル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボン酸クロリド３．２５　ｇのクロロホルム２０
ｍ１溶液を３−アミノキヌクリジン１．０９　ｇおよび
Ｎ−メチルモルホリン０．９ｇのクロロホルム２０ｍ１
溶液に冷却攪拌下加え、さらに室温で４時間攪拌を続け
る。反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をエタノール−イソ
プロピルエーテルから再結晶し、エタノール性塩酸で処
理すると、４−ベンジル−６−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３キヌクリジニル
）−２８−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド・塩酸塩を得る。融点２６７〜２７０℃（分解） 実施例１７ ロープロモー３．４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−２Ｈ−１４−ベンズオキサジン−８−カルボ
ン酸クロリド４．０　ｇのクロロホルム２０ｍ１；容液
を３−アミノキヌクリジン１．６ｇおよびＮ−メチルモ
ルホリン１．３５　ｇのクロロホルム２５ｍ１溶液に冷
却攪拌下加え、さらに、同室温で３時間攪拌を続ける。

反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去し、残香をエタノール−イソプロ
ピルエーテルから再結晶すると、６−ブロモ−３，４−
ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（３−
キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ペンズオキサジン−
８−カルボキサミドを得る。融点２８７〜２８８　’Ｃ 実施例１８ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−４−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボン酸クロリド３．４５ｇのク
ロロホルム２０＋Ｌ？８液を３アミノキヌクリジン１．
２ｇおよびｌ・リエチルアミン１．２ｇのクロロホルム
５０ｍ１溶液に冷却攪拌下加え、さらに室温で４時間攪
拌を続ける。反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をエタノー
ル−イソプロピルニー・チルから再結晶し、エタノール
性塩酸で処理すると、６−クロロ−３，４−ジしドロー
２−メチル−３−オキソ−４−（２−フェニルエチル）
−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩・１／２水和物
を得る。融点２０７℃（分解ン 実施例１９ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン８−カルボン酸クロ
リド２．５ｇのクロロホルム１０ｍ１溶液を４−アミノ
−１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル〕−
３−メトキシピペリジン１，２ｇおよびトリエチルアミ
ン１．２ｇのクロロホルム５０ｎ＋１溶液に冷却攪拌下
加え、さらに、室温で４時間攪拌を続ける。反応液を水
、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去し、残金をシリカゲルクロマトグラフィー（
クロロホルム）で精製し、エタノールから再結晶し５、
エタノール性塩酸で処理すると、６−クロロ−Ｎ−（１
−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルゴー３−
メトキシ−４−ピペリジル〕−３，４−ジヒドロ−４−
メチル−３−オキソ−２１１−１，４−ベンズオキサジ
ン−８−カルボキサミド・塩酸塩・１／２水和物を得る
。融点２３０℃（分解） 実施例２０ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−（４−メトキシベ
ンジル）−２−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボン酸クロリド５．０ｇのク
ロロホルム２０ｍ１溶液を３〜アミノキヌクリジン１．
６６ｇおよびＮ−メチルモルホリン１．４ｇのクロロホ
ルム３０ｍ１溶液に冷却下に加え、同温で２時間攪拌を
続ける０反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。

）容媒を減圧留去し、残金をエタノール−イソプロピル
エーテルから再結晶後、フマール酸で処理し、ついでメ
タノ−・ルーイソプロピルエーテルから再結晶Ｖると、
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−（４−メトキシベ
ンジル）−２−メチル−３オキソ−Ｎ−＜ｓ−キヌクリ
ジニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−・カ
ルボキサミド・フマール酸塩を得る。融点２０５℃（分
解）実施例２１ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル４−（４−
メチルベンジル）−３−オキソ−２Ｈ１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボン酸クロリド４．２ｇのクロロホ
ルム２５ｍ１溶液を３−アミノキヌクリジン１．３９ｇ
およびＮ−メチルモルホリン１．２ｇのクロロホルム３
０ｍ１溶液に冷却攪拌下に加え、同温で２時間攪拌を続
ける。反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウム
で乾燥する。

溶媒を減圧留去し、残金をエタノール−イソプロピルエ
ーテルから再結晶後、フマール酸で処理し、ついでエタ
ノールから再結晶すると、６−クロロ−３，４−ジヒド
ロー２−メチル−４−（４−メチルベンジル）−３−オ
キソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミド・１／２フマール
酸塩を得る。

融点１５６℃（分解） 実施例２２ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−４−（３−フェニルプロピル）−２Ｈ１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボン酸りロリド４，５ｇのクロ
ロホルム２０＋ｌ容液を３−アミノキヌクリジン１．５
０ｇおよびＮ−メチルモルホリン１．３ｇのクロロホル
ム３０ｍ１溶液に冷却攪拌下に加え、同温で４時間攪拌
を続ける。反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香にカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）で精製後、エタノール
性塩酸で処理すると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
２−メチル−３−オキソ−４−（３−フェニルプロピル
）−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩・１／２水
和物を得る。融点２７４〜２７７℃（分解） 実施例２３ ６−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）３４−ジヒ
ドロ−２−メチル−３−オキソ−２Ｈ１４−ベンズオキ
サジン−８−カルボン酸クロリド５．０ｇのクロロホル
ム２０ｍ１溶液を３−アミノキヌクリジン１．８０ｇお
よびＮ−メチルモルホリン１．５ｇのクロロホルム３０
ｍ１溶液に冷却攪拌下に加え、同温で４時間攪拌を続け
る。反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）で精製後、エタノール性塩酸
で処理すると、６−クロロ−４−（４−フルオロベンジ
ル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オギソーＮ
−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジン−８−カルボキサミド・塩酸塩・１水和物を得る
。融点１１７〜１１９℃（分解） 実施例２４ ６−クロロ−４−（２，４−ジクロロヘンシル）３．４
−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ２　Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸クロリド３．８ｇの
クロロホルム２０＋ｌ容液を３−アミノキヌクリジン１
．１４　ｇおよびＮ−メチルモルホリン１．０ｇのクロ
ロホルム３０ｍ１溶液に冷却攪拌下に加え、同温で４時
間攪拌を続ける。反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製後、エタ
ノール性塩酸で処理すると、６−クロロ−４−（２，４
−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロ２−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８カルボキサミド・塩酸塩・ｌ
水和物を得る。融点１７０〜１７３℃（分解） 実施例２５ ６−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルベンジル）
−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸クロリド４
．５ｇのクロロホルム２０ｍ１溶液を３−アミノキヌク
リジン１．３５ｇおよびＮメチルモルホリン１．１４　
ｇのクロロホルム３０ｍ１溶液に冷却攪拌下に加え、同
温で４時間攪拌を続ける。反応液を水、重曹水、水で洗
い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、残
香をエタノールから再結晶し、エタノール性塩酸で処理
すると、６−クロロ−４−（３−トリフルオロベンジル
）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３＝オキソ−Ｎ−
（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点２７１
〜２７４℃（分解）実施例２６ ３．４−ジヒドロ−４，６−シメチルー３−オキソ−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸クロリ
ド４．７２　ｇのクロロホルム２０ｍ１ン容液を３−ア
ミノキヌクリジン２．５６　ｇおよびＮメチルモルホリ
ン２．１６　ｇのクロロホルム４０ｍ１溶液に冷却攪拌
下に加え、同温で３時間攪拌を続ける。反応液を水、重
曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残香をカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）で精製後、エタノール性塩酸で処理すると、３，
４ジヒドロ−４，６−シメチルー３−オキソ−Ｎ−（３
−キヌクリジニル）−２８−１，４−ペンズオキサジン
−８−カルボキサミド・塩酸塩を得る。

融点２８３〜２８４℃（分解） 実施例２７ ３．４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸クロリド５．
０ｇのクロロホルム’ｙｏ＋ｗｔｔ容液を３＝アミノキ
ヌクリジン２．９１ｇおよびＮ−メチルモルホリン２．
４６　ｇのクロロホルム３０ｍ１溶液に冷却攪拌下に加
え、同温で７時間攪拌を続ける。反応液を水、重曹水、
水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、残香をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製後、エタノール性塩酸で処理すると、３．４−ジ
ヒドロ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド・塩酸塩を得る。融点２７１〜２７２℃（分解
） 実施例２８ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキ
ソ−２−１，４−ベンズオキサジン−８カルボン酸クロ
リド５．８ｇを３−キヌクリジニル２．３９　ｇおよび
トリエチルアミン２．１ｇのクロロホルム３０ｎ＋１溶
液に冷却攪拌下に加え、同温で３時間攪拌を続ける。反
応液を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去し、残香をカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）で精製後、エタノール性塩酸で処理すると、６
−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸３
−キヌクリジニル・塩酸塩を得る。融点２９５℃（分解
） 実施例２９ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２，４−トリメチ
ル−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボン酸３．５ｇおよびチオニルクロリド５ｎ＋１
を１．５時間加熱還流後、過剰のチオニルクロリドを減
圧留去し、さらにベンゼン５０−１を加えて減圧留去し
てチオニルクロリドを完全に除く。残香をクロロホルム
５０ｍ１に溶かした溶液を３−アミノキヌクリジン・２
塩酸塩２．６ｇおよびトリエチルレアミニ／４．７ｇの
クロロホルム５０ｍ１溶液に水冷攪拌上滴下する。反応
液を室温で２時間攪拌後、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、残香をエタノール−イソ
プロピルエーテルから再結晶後、エタノール性塩酸で処
理すると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ２．２．４−
トリメチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミ
ド・塩酸塩を得る。

融点２６０〜２６１℃ 実施例３０ （１）６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル７−
ニトロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボン６１８．６　ｇおよびチオニルクロリド
２０＋１を１．５時間加熱還流後、過剰のチオニルクロ
リドを減圧留去し、さらにトルエン５０ｍ１を加えて減
圧留去してチオニルクロリドを完全に除く。残香をメチ
レンクロリド５（１ｗｌに溶かした溶液を、３−アミノ
キヌクリジン４．１ｇおよびトリエチルアミン３．６ｇ
のメチレンクロリド１００ｍ１溶液に水冷攪拌上滴下す
る０反応液を室温で４時間攪拌後、水を加えて結晶性の
不溶物を濾取し、水洗し、乾燥する。この結晶をエタノ
ールから再結晶後、エタノール性塩酸で処理すると、６
−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−７−ニトロ
−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジン−８カルボキサミド・塩酸塩・
１／２水和物を得る。

融点３１０℃以上 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　二　　δ（ｐｐｍ）　＝　１
．５０−２．３２および２．８０−４．４０（各々ｍ）
、　３．３４（ｓ、３１１）、　４．９４（ｓ、２ｔｌ
）。

７．５６（ｓ、ＬＨ）、　９．５２（ｄ、１８）、　　
１０．５２（ｓ、ＩＨ）（２）６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド１０．５　ｇの濃硫酸５０ｍ１溶液を０℃以
下に冷却し、発煙硝酸（ｄ−１，５０）１．５ｍｌおよ
び濃硫酸１．５ｍｌの混液を５℃以下で滴下する。反応
液を水冷下１．５時間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去し、残香をエタノールから再結晶後、エタノ
ール性塩酸で処理すると、６−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−４−メチル−７−ニトロ−３−オキツーＮ−（３−
キヌクリジニル”）−２８−１，４−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド・塩酸塩・１／２水和物を得る。

融点およびＮＭＲスペクトルは上記（１）により合成さ
れた化合物と同一である。

一以下余白一 実施例３１ ０．７８規定塩化アンモニウム水溶液１２ｍ１およびジ
メチルホルムアミド５ｎ＋ｌの溶液を８５℃に加熱し゛
、攪拌上鉄粉４．８ｇを加え、続けて６−クロロ−３，
４−ジヒドロ−４〜メチル−７−二トロー３−オキソ−
Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボキサミド８．０ｇのジメチルホル
ムアミド４０ｍ１？容液を１゜分間で加える９反応液を
８０〜９０℃で１時間攪拌後、熱時セライトを通して吸
引濾過する。溶媒を減圧留去し、残香に冷水１０ｍ１を
加えて濾取し、冷水で洗浄後、エタノール−水から再結
晶すると、７−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−４＝メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル
）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド・塩酸塩を得る。融点３２０℃以上’　Ｈ−１１１
Ｍ＋？　ＣＤＦＩＳＯ）　：　　δ（ｐｐｍ）　＝　１
．４０−２．３０および２．７６−４．５０（各々ｍ）
、　３．２２（ｓ、３８）、　４．７０（ｓ、２Ｈ）５
．２８（ｓ、２）１）、　７．１８（ｓ、ＬＨ）、　　
８．７４（ｄ　ＩＨ）実施例３２ ７−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミドア、３
ｇを３５％硫酸２０ｍ１に溶解し、１５℃以下で氷２０
ｇを加える。亜硝酸ナトリウム１．７６　ｇを氷水２０
ｍ１に溶かした溶液を攪拌下５℃以下で滴下し、５分間
同温で攪拌する。

尿素少量を加えて過剰の亜硝酸ナトリウムを分解後、こ
のジアゾニウム塩の溶液を濃塩酸４０ｍ１に溶かした塩
化第一銅４．４ｇの溶液に注意して加える。反応液を水
浴上で５分間加温後冷却する。析出した沈澱を濾取し、
水１００１に溶解後、水酸化ナトリウムでアルカリ性に
し、クロロホルムで抽出する。水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残香をエタノールか
ら再結晶すると、６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロ
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−２８−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミ
ドを得る。融点２９０℃（分解）実施例３３ ３−アミノキヌクリジン４５．７４ｇ、Ｎ−メチルモル
ホリン３８．５１ｇおよびクロロホルム９１５ｍ１の溶
液に水冷攪拌下、３．４−ジヒドロ−４−メチル−６−
二トロー３−オキソ−２Ｈ−１，４ベンズオキサジン−
８−カルボン酸クロリド１０３ｇを少量づつ加え、最後
にクロロホルム１００ｍ１で洗い込む。室温で約１．５
時間攪拌後、−夜装置する０反応液に水１βおよび炭酸
カリウム７０ｇを加え、不溶物を濾過して除去後、クロ
ロホルム層を分離する。２回水洗後、ｆＬ酸マグネシウ
ムで乾燥する。クロロホルムを減圧留去後、残香をイソ
プロピルアルコール約１．４１に加熱熔解し、活性炭を
加えて濾過する。濾液を約８００ｐに減圧濃縮後、冷却
し析出する結晶を濾取する。

イソプロピルアルコールで洗浄後乾燥して、３，４−ジ
ヒドロ−４−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−Ｎ−（
３〜キヌクリジニル）　−２８−１，４・−＼ンズオキ
ナジンー８−カルボキサミドロ４．４２ｇを得る。これ
をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝１０：ｌ）で精製後、イソプロピルアルコール、つ
いでエタノールから再結晶する。結晶をエタノールに溶
解し、エタノール性塩酸で酸性にし濾取する。メタノー
ルで再結晶すると、対応の塩酸塩を得る。融点３０６〜
３０７℃（分解） 実施例３４ ３．４−ジヒドロ−４−メチル−６−ニトロ−３−オキ
ソ−Ｎ＝（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミド１４．２１ｇおよび
エタノール２５０ｍ１のン容液にラネーニッケルを入れ
オートクレーブ中、水素ガス６０ａｔｍを入れ８０〜９
０℃に加熱攪拌し、冷却後、触媒を除きエタノールを減
圧留去して、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−
１，４ベンズオキサジン−８−カルボキサミド１３．９
９ｇを得る。これをエタノールに溶解後、活性炭を加え
濾過する。濾液をエタノール性塩酸で酸性にし、析出す
る結晶を濾取する。エタノールで再結晶すると、対応す
る２塩酸塩・１７′２水和物を得る。融点２７０〜２７
１℃（分解） 実施例３５ ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキ
ソ−Ｎ＝（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミド１１．２８ｇおよび
３５％硫酸３４．２ｍｌの？容液に氷水３４２ｍ１を加
え水冷上攪拌し、２〜４℃で亜硝酸ナトリウム３．０ｇ
および水３４ｍ１の？８液を加え、尿素をａｔ加え、つ
いで４℃以下で１時間攪拌する。この反応液を硝酸銅３
水和物１２８ｇおよび水１１９４ｓ＋１に酸化第一１Ｍ
９ｇを水冷下加えた溶液に１０℃以下で５分かけて滴下
後、室温で１時間攪拌する。４８％水酸化ナトリウム水
でｐＨ約１０とし、クロロホルム８００ｍ１を加え攪拌
後、セライト濾過する。濾液よりクロロホルム層を分離
し、水洗後乾燥し、クロロホルムを減圧留去する。残香
をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム；メタノー
ル＝１０１）により精製し、イソプロピルアルコールか
ら再結晶すると、３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−２Ｈ−１，４ベンズオキサジン−８−カルボキサミド
０．８６ｇを得る。融点２５０〜２５１℃ 実施例３６ ロークロロー３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキ
ソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ１４−ベンズオ
キサジン−８−カルボキサミドロｇおよびＤ−（−）−
酒石酸２．７ｇをメタノール−００ｍ１およびエタノー
ル１００ｍ１の混合液に）容解し、放置する。析出する
結晶を濾取し、メタノールから再結晶をくり返すと、〔
α）！５＝＋３６．７２°　（Ｃ＝１．クロロホルム）
のＲ−（＋）光学異性体（融点１７７〜１７８℃）を得
る。これをエタノール性塩酸で酸性とし、析出する結晶
を濾取し乾燥すると、Ｒ−（＋）体の塩酸塩を得るｅ　
　（α）”＝”１．４’　　（ｃ−１、水）、融点３０
９〜３１０℃（分解） 同様にして、Ｌ　（＋＞　−酒石酸を用いてＲ−（−）
光学異性体を得る。〔α〕χ５・’−−３６．７６゜す （ｃ””ｌ’、クロロホルム）、融点１７６＝１７８℃
。対応する塩酸塩の〔α〕２５・””　　１．２°　（
Ｃ＝１、水）、融点は３１０〜３１２℃（分解）である
。

実施例３７ ロークロロー３．４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド５．０ｇのク
ロロホルム１５０ｍ１溶液に氷冷攪拌下メタクロロ過安
息香酸３．７ｇを少量づづ加える。０．５時間後、攪拌
下にアンモニアガスを通じ、析出する沈澱を濾去する。

母液を減圧留去し、残香をエタノール−イソプロピルニ
ー・チルから再結晶すると、６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ２．４−ジメチル−３−オキノーＮ−（３−キヌク
リジニル）−２＋’、−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド　Ｎ−オキシドを得る。

融点１８８〜１９０℃（分解） 実施例３日 ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル３−オキソ
−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ１，４−ベンズオ
キサジン−８−カルボキサミド５．０ｇおよびクロロホ
ルム１００ｍ１の？容液を＝３０°Ｃに冷却し、８０％
メタクロロ過安息香酸４、０２　ｇを加え、約３０分間
−２０℃から一２５℃で攪拌する。反応液を室温で２０
分間攪拌後、アンモニアガスを１０〜１８℃で吹込み、
析出する結晶を６過する。濾液を減圧濃縮し、残香をカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１０：１）にて精製後、残香にアセトニトリルを加え、
結晶を濾取する。アセトニトリルから再結晶すると、６
−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ
−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−］、、］４−ベ
ンズオキサジンー３カルボキサミドＮ−オキシド１／２
水和物を得る。融点１９８〜２００’Ｃ（分解）実施例
３９ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−オキソＮ−（３−
キヌクリジニルｌ−２８−１，４−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド４．８ｇのクロロホルム１５０ｍ１
Ｓ液に水冷攪拌下メタクロロ過安息香酸３．７ｇを少量
づづ加える。０．５時間後、攪拌下にアンモニアガスを
通じ、析出する沈澱を濾去する。母液を減圧留去し、残
香をエタノールイソプロピルエーテルから再結晶すると
、６クロロー３．４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（３
−キヌクリジニル）−２Ｈ−］、］４−ヘンズオキサジ
ンー８−カルボキサミドＮ−オキシドを得る。

実施例４０ ６−クロロ−２−エチル−３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−
Ｌ、４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド２．６
ｇのクロロホルム１００ｍ１ｉ液に水冷攪拌下メタクロ
ロ過安息香酸１．９ｇを少量づつ加える。０．５時間後
、攪拌下にアンモニアガスを通し、析出する沈澱を濾去
する。母液を減圧留去し、残香をエタノール−イソプロ
ピルエーテルから再結晶すると、６−クロロ−２−エチ
ル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−
（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサ
ジン−８−カルボキサミド　Ｎ−オキシドを得る。

実施例４１ Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−６クロロー３
．４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド２．
７ｇのクロロホルム１５０ｍ１溶液に水冷攪拌下メタク
ロロ過安息香酸１．９ｇを少量づつ加える。０．５時間
後、攪拌下にアンモニアガスを通じ、析出する沈澱を濾
去する。母液を減圧留去し、残香をエタノール−イソプ
ロピルエーテルから再結晶すると、Ｎ−（１−ベンジル
−４−ピペリジル）　　６−’クロロー３，４−ジヒド
ロー２．４−ジメチル−３−オキソ−２■（−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミドＮ−オキシドを
得る。

実施例４２ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）２Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミドの代わりに、４
−ヘンシル−６−クロロ−３，４−ジヒドロー２−メチ
ル−３−オキソＮ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１
，，４−ベンズオキサジ〉・−８−カルボキサミドを使
用し１、実施例３７と同様に反応させて、４−ベンジル
−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−３オキ
ソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ１，４−ベンズ
オキサジン−８−カルボキサミドＮ−オキノドを得る。

上記と同様の方法により、次の化合物が製造される。

◎　３．４−ジヒドロ−６−メドキシー４−メチル−３
−オキソ−１１−（３−キヌクリジニル）２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−２８−１，４−ベンズオキサジン８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メドキソー４
−メチルー３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン８−カルボキサミド ◎　５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ４−メ
チル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−８カルボキサミド ◎　５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ２．２
．４−トリメチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド ◎　５−アセチルアミノ−６−クロロ−３４ジヒドロ−
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３キヌクリジニル）−
２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　５−アセチルアミノ−６−クロロ−３４ジヒドロ−
２８−１，４−ベンズオキサジン−８カルボキサミド ◎　６−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２８−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−５−
メチルアミノ−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル
）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド ◎　３．４−ジヒドロ−４−メチル−５−ジメチルアミ
ノ−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−
１，４〜ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　６−１０ロー４−（４−クロロベンジル）＝３．４
−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ（３−キヌク
リジニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド ◎　６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−（３−（４−
メトキシフェニル）プロピルツー３−オキソ−Ｎ−（３
−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４ヘンズオキサジン−
８−カルボキサミド◎　６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−２，２，，４トリメチル−３−オキソ−Ｎ−（４−キ
ヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド ◎　６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４＝ジメチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２８−
１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボン酸３−キヌクリジニル以下余白 ◎　６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ペンズオギサジンー８−
カルボン酸８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１
）オクト−３−イルエステル ◎　３．４−ジヒドロ−Ｎ−（１−（４−メチルベンジ
ル）−４−ピペリジルコ−３−オキソ−２Ｈ１，４−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　３．４−ジヒドロ−Ｎ−（１−（３，４５−トリメ
トキシベンジル）−４−ピペリジル〕−３オキソ−２Ｈ
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２，４ジメ
チル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２８
−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　６−クロロ−３，４−ジヒドロ−７−メドキシー２
，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（３〜キヌクリジニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキ
サミド ◎　６−クロロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−（１−〔１−
メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチ
ル）−４−ピペリジルｌ−２，４ジメチル−３−オキソ
−２８−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミ
ド ◎　４−（４−カルボキシベンジル）−６−クロロ−３
，４−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソＮ−（３−キ
ヌクリジニル）−２Ｈ−１，４ベンズオキサジン−８−
カルボキサミド◎　６−クロロ−Ｎ−［１−Ｃ３−（４
−エトキシカルボニルフェノキシ）プロピル］−４−ピ
ペリジルｌ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド ◎　６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−−ベンズオキサジン−８
〜カルボン酸９−メチル−９−アザビシクロ［３，２，
１）ノン−３−イルエステル◎　６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−２，４−ジメチル−Ｎ−（１−（４−ニトロ
ベンジル）−４ピペリジル〕−３−オキソ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎　Ｎ−（１−（４−アミノベンジル）−４−ピペリジ
ルコ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ２．４−ジメチル
−３−オキソ−２Ｆ（−１，４−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミドおよびこれらのＮ−オキシド体 製剤例１ 実施例１５の化合物　　　　　　　　１０．Ｏｎｖ乳キ
刀町　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　３　０．　Ｏａ−ζトウモロコシデンプン
　　　　　　　１９．８１１ｖ結晶セルロース　　　　
　　　　　　２８，０胃タルク　　　　　　　　　　　
　　　　　２．０噌ステアリン　マグネシウム　　　　
　　０．２■全　　　１　　　　　　　　　　　　　　
　　９０．０■実施例１５の化合物、乳糖、トウモロコ
シデンプンおよび結晶セルロースを混合し、トウモロコ
ンデンプンの一部を糊液として練合造粒し、５０℃で３
時間乾燥する。

乾燥物を２４メツシユの篩を通した後、タルクおよびス
テアリン酸マグネシウムを加え、ロータリー弐打錠機で
直径６．０龍の杵を用いて１錠当た゛す９０■の錠剤を
製造する。次に、この錠剤にヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよび酸化チタンをフィＪレムコーティング
基剤として、１錠当たり５■のコーティングを施す。

製剤例２ 実施例１５の化合物　　　　　　　　　５．０　ｍｇ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　１８．０■注射用
蒸留水　　　　　　　　　全量　２．０Ｉ１１１塩化ナ
トリウムを約８０部の注射用蒸留水に溶解させ、ついで
実施例１５の化合物を加えて熔解後、全１（１００部）
とする。メンブランフィルタ−（０，２μｍ）を用い、
濾過後２１１１■容のアンプルに充填し、１１５℃、３
０分間滅菌して製造すつ　り 小有効ｔ　（ＭＥＤ）を求め、結果を第１表にまと〔発
明の効果〕 薬理学的試験：フォンヘプルドーヤーリソシュ反射（Ｖ
ｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ　ｒｅｆｌｅｘ）に
対する拮抗作用 Ｎａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｉｅａｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｃｈ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３２６巻、３６頁（１９８
４年）に記載のフォザード（Ｆｏｚａｒｄ）の方法に従
って麻酔されたラットにおけるセロトニンより誘発され
たフォンベゾルドーヤーリソシュ反射に対する拮抗作用
を指標として本発明の化合物の５−ＨＴ、受容体遮断作
用を評価した。

体重３５０〜４５０ｇの雄性ウィスターラットをウレタ
ン］、２５ｇ／ｋｇの腹腔的投与により麻酔し、左外頚
静脈に静注用力ニエーレ、左大腿動脈に血圧および心拍
数測定用カニニーレを挿入した。

セロトニン２０μｇ　／　ｋｒの静脈内投与により惹起
される反射性徐脈に対する本発明の化合物（静脈内投与
、５分前処置）の拮抗作用を調べ、その最めた。

第 表 実施例１５の化合物をｄｄＹ系雄性マウスに３００ｗ／
ｋｇ経口および１００ｍｇ／ｋｇＢ腔内投与して５日間
観察したところ、死亡例は観察されなかった。

以上の薬理実験の結果を含む種々のデータから、本発明
化合物は５　　ＨＴｚ受容体に対し、すぐれた拮抗作用
を示し１．制吐剤などの医薬として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素、ア
   ルキルを、Ｒ＾３は水素、アルキル、フェニルアルキル
   、置換基フェニルアルキルを、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一ま
   たは異なって水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシを
   、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、水酸基、ニ
   トロを、Ｘは酸素またはＮＨを、Ｒ＾６は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （Ｒ＾７はアルキル、フェニルアルキル、置換フェニル
   アルキルを、フェノキシアルキル、置換フェノキシアル
   キルを、Ｒ＾８は水素、アルコキシを、ｍは０、１を示
   す。） あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾９はアルキル、フェニルアルキル、置換フェニル
   アルキルを、ｍ、ｎは０、１を示す。）を示す。〕 により表わされるベンズオキサジン化合物、その光学異
   性体および医薬上許容される塩類。