JPH0121132B2 - - Google Patents
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- JPH0121132B2 JPH0121132B2 JP54173974A JP17397479A JPH0121132B2 JP H0121132 B2 JPH0121132 B2 JP H0121132B2 JP 54173974 A JP54173974 A JP 54173974A JP 17397479 A JP17397479 A JP 17397479A JP H0121132 B2 JPH0121132 B2 JP H0121132B2
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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-
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Description
本発明は、抗脂肪血症剤に関する。さらに詳し
くは、式（）： を有するグリセリルホスホリルコリンを有効成分
とする抗脂肪血症剤に関する。 グリセリルホスホリルコリンは正常な代謝産物
として人体内に存在しており、体内における中間
代謝により、グリセリルホスホリルエタノールア
ミンまたはグリセリルホスホリルセリンに相互転
化することが知られている。 本発明に用いるグリセリルホスホリルコリンは
レシチン、とくに卵からえられたレシチンを加水
分解することによつてうることができる。 つぎに試験例および処方例をあげて本発明を詳
細に説明する。 試験例 １ （急性毒性試験） (1) 経口投与 Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンをハツ
カネズミ、ネズミおよびウサギに経口投与した
結果、いずれも死なず、また投与量３ｇ／Kgま
では何の症状も現われなかつた。 (2) 腹腔内投与 Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンをネズ
ミ、ハツカネズミおよびウサギに腹腔内投与し
た結果、ネズミおよびハツカネズミにおける
LD50は最大で1500mg／Kgであり、ウサギにお
けるLD50は1000mg／Kgであつた。 (3) 筋肉内投与 Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンをネズ
ミ、ハツカネズミおよびウサギに筋肉内投与し
た結果、ネズミにおけるLD50は約1300mg／Kg、
ハツカネズミにおけるLD50は約1000mg／Kg、
ウサギにおけるLD50は約600mg／Kgであつた。 試験例 ２ （抗脂肪血症作用） (1) ブチヤナンのテスト（Buchanan′s test） 平均体重200ｇの雄ネズミ20匹に、Ｌ−α−
グリセリルホスホリルコリンを４日間連続して
毎日100mg／Kgまたは200mg／Kgずつ筋肉内投与
した。 その結果、血液のコレステロールが投与量
100mg／Kg／日のばあい10％、投与量200mg／
Kg／日のばあいは17％減少し、一方、α−リポ
タンパク質はそれぞれ17％および40％増加し
た。これらの結果は、無処理の10匹のネズミと
比較したものである。 叙上の結果と同時に、予想どおりα−リポタ
ンパク質とは異なつて動脈硬化症を惹起する
（atherogenic）ものとして知られているβ−リ
ポタンパク質の割合がかなり減少した。 (2) エタノール摂取 Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリン100
mg／Kg／日を４日間連続して、平均体重200ｇ
の雄ネズミ20匹および平均体重170ｇの雌ネズ
ミ20匹に腹腔内投与した。 投与を開始した翌日に10％のエタノール水溶
液を任意量投与し、第３日目および第４日目に
はそれぞれ胃探針（gastric probe）により各
ネズミにエタノール0.5ｇをさらに投与した。
血液のトリグリセライドは、エタノールだけの
処置を施した比較用のネズミ（雄雌各10匹）に
比較して正味雄ネズミでは38％、雌ネズミでは
45％減少した。 (3) 断食の際の脂肪分解 平均体重195ｇの雄ネズミを20匹ずつ３グル
ープに分け、Ｌ−α−グリセリルホスホリルコ
リンをそれぞれ100mg／Kg、200mg／Kgおよび
400mg／Kg腹腔内投与して48時間の断食を開始
した。断食の間は水のみ任意量与えた。断食開
始24時間後、各グループへ最初と同量のＬ−α
−グリセリルホスホリルコリンを投与した。 断食終了後、ネズミを解剖したところ
NEFA（エステル化されていない脂肪酸（Not
Esterified Fatty Acids））の減少がみられた。
その割合は、各グループに10匹ずついた比較用
のネズミに比して、投与量100mg／Kgのグルー
プでは７％、投与量200mg／Kgのグループでは
11％および投与量400mg／Kgのグループでは21
％であつた。 試験例 ３ （薬物動力学的（Pharmacokinetic）考察） ブチヤナンのテストにおけるα−リポタンパク
質の増加作用およびβ−リポタンパク質の減少作
用、エタノール摂取における血液のトリグリセラ
イドの減少作用および断食の際の脂肪分解におけ
るNEFAの減少作用を解明するために識別でき
るＬ−α−グリセリルホスホリルコリンを用いて
実験を行なつた。 識別用Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンを
静脈内、筋肉内および経口投与すると、いずれの
ばあいにも循環系内にほぼすべての識別用物質が
見出され、識別用Ｌ−α−グリセリルホスホリル
コリンが完全にかつ迅速に再吸収されることが判
明した。 さらに少なくとも50％の識別用物質が最初の１
時間のうちに循環系から消え、それに相当する量
が肝臓内に見出された（一部脳内にも存在してい
た）。投与してから３〜４時間後、識別用物質が
循環系に戻つてきはじめ、６時間後には80〜90％
がリポタンパク質内に含まれて戻つてきた。それ
はＬ−α−グリセリルホスホリルコリンがリポタ
ンパク質の合成に用いられていることを示してい
る。また100時間経過後も循環系内に６時間後の
ばあいとほぼ同量の放射能が検出された。 それらの結果からＬ−α−グリセリルホスホリ
ルコリンは抗脂肪血症剤として働くことが考察さ
れ、他の抗脂肪血症剤ほど激しくはないが、急
性、亜急性および慢性毒性がないという性質と相
いまつてきわめてよい効果を発揮することが見出
された。 試験例 ４ （臨床試験） 試験例１〜３で示された薬理作用について臨床
試験を行なつた結果の報告をつぎに示す（血清を
清澄化する抗リポタンパク質症
（antidislipoproteinic）作用および抗トリグリセ
ライド症（antitriglyceridemic）作用）。 脂肪血症によつて惹起された種々の症状を示す
20名の患者にＬ−α−グリセリルホスホリルコリ
ンを投与した結果、トリグリセライド症
（triglyceridaemia）の症状を抑制し、α−リポ
タンパク質とβ−リポタンパク質との関係を改善
するという顕著な効果を示した。 叙上の毒性試験、薬理試験および臨床試験の結
果は、本発明に用いる式（）を有する化合物が
脂肪血症の治療にきわめて有用なものであること
を示している。 本発明の抗脂肪血症剤は式（）を有する化合
物を有効成分とするものであり、それの剤形の際
に薬理的に許容しうる担体と公知の方法で組合せ
て調合物としてもよい。必要ならば投与単位ごと
に剤形してもよく、そのばあい１単位に含有され
る有効成分の量は１またはそれ以上の単位を投与
することによつて治療効果が発揮できるようにす
るのが好ましい。剤形としては、たとえばタブレ
ツト、丸剤、香粉、小包、カプセルなどの経口用
剤、坐薬および必要ならばアンプル入りの無菌注
射用液または懸濁液などの非経口剤などがあげら
れる。 なお本発明による抗脂肪血症剤のヒトに対する
有効投与量は、経口では0.6〜1.2ｇ／日を２〜３
回に分けて投与、静注または筋注では0.4〜1.2
ｇ／日を１〜２回に分けて投与であつた。 つぎに本発明の治療剤の処方例をあげる。
くは、式（）： を有するグリセリルホスホリルコリンを有効成分
とする抗脂肪血症剤に関する。 グリセリルホスホリルコリンは正常な代謝産物
として人体内に存在しており、体内における中間
代謝により、グリセリルホスホリルエタノールア
ミンまたはグリセリルホスホリルセリンに相互転
化することが知られている。 本発明に用いるグリセリルホスホリルコリンは
レシチン、とくに卵からえられたレシチンを加水
分解することによつてうることができる。 つぎに試験例および処方例をあげて本発明を詳
細に説明する。 試験例 １ （急性毒性試験） (1) 経口投与 Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンをハツ
カネズミ、ネズミおよびウサギに経口投与した
結果、いずれも死なず、また投与量３ｇ／Kgま
では何の症状も現われなかつた。 (2) 腹腔内投与 Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンをネズ
ミ、ハツカネズミおよびウサギに腹腔内投与し
た結果、ネズミおよびハツカネズミにおける
LD50は最大で1500mg／Kgであり、ウサギにお
けるLD50は1000mg／Kgであつた。 (3) 筋肉内投与 Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンをネズ
ミ、ハツカネズミおよびウサギに筋肉内投与し
た結果、ネズミにおけるLD50は約1300mg／Kg、
ハツカネズミにおけるLD50は約1000mg／Kg、
ウサギにおけるLD50は約600mg／Kgであつた。 試験例 ２ （抗脂肪血症作用） (1) ブチヤナンのテスト（Buchanan′s test） 平均体重200ｇの雄ネズミ20匹に、Ｌ−α−
グリセリルホスホリルコリンを４日間連続して
毎日100mg／Kgまたは200mg／Kgずつ筋肉内投与
した。 その結果、血液のコレステロールが投与量
100mg／Kg／日のばあい10％、投与量200mg／
Kg／日のばあいは17％減少し、一方、α−リポ
タンパク質はそれぞれ17％および40％増加し
た。これらの結果は、無処理の10匹のネズミと
比較したものである。 叙上の結果と同時に、予想どおりα−リポタ
ンパク質とは異なつて動脈硬化症を惹起する
（atherogenic）ものとして知られているβ−リ
ポタンパク質の割合がかなり減少した。 (2) エタノール摂取 Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリン100
mg／Kg／日を４日間連続して、平均体重200ｇ
の雄ネズミ20匹および平均体重170ｇの雌ネズ
ミ20匹に腹腔内投与した。 投与を開始した翌日に10％のエタノール水溶
液を任意量投与し、第３日目および第４日目に
はそれぞれ胃探針（gastric probe）により各
ネズミにエタノール0.5ｇをさらに投与した。
血液のトリグリセライドは、エタノールだけの
処置を施した比較用のネズミ（雄雌各10匹）に
比較して正味雄ネズミでは38％、雌ネズミでは
45％減少した。 (3) 断食の際の脂肪分解 平均体重195ｇの雄ネズミを20匹ずつ３グル
ープに分け、Ｌ−α−グリセリルホスホリルコ
リンをそれぞれ100mg／Kg、200mg／Kgおよび
400mg／Kg腹腔内投与して48時間の断食を開始
した。断食の間は水のみ任意量与えた。断食開
始24時間後、各グループへ最初と同量のＬ−α
−グリセリルホスホリルコリンを投与した。 断食終了後、ネズミを解剖したところ
NEFA（エステル化されていない脂肪酸（Not
Esterified Fatty Acids））の減少がみられた。
その割合は、各グループに10匹ずついた比較用
のネズミに比して、投与量100mg／Kgのグルー
プでは７％、投与量200mg／Kgのグループでは
11％および投与量400mg／Kgのグループでは21
％であつた。 試験例 ３ （薬物動力学的（Pharmacokinetic）考察） ブチヤナンのテストにおけるα−リポタンパク
質の増加作用およびβ−リポタンパク質の減少作
用、エタノール摂取における血液のトリグリセラ
イドの減少作用および断食の際の脂肪分解におけ
るNEFAの減少作用を解明するために識別でき
るＬ−α−グリセリルホスホリルコリンを用いて
実験を行なつた。 識別用Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンを
静脈内、筋肉内および経口投与すると、いずれの
ばあいにも循環系内にほぼすべての識別用物質が
見出され、識別用Ｌ−α−グリセリルホスホリル
コリンが完全にかつ迅速に再吸収されることが判
明した。 さらに少なくとも50％の識別用物質が最初の１
時間のうちに循環系から消え、それに相当する量
が肝臓内に見出された（一部脳内にも存在してい
た）。投与してから３〜４時間後、識別用物質が
循環系に戻つてきはじめ、６時間後には80〜90％
がリポタンパク質内に含まれて戻つてきた。それ
はＬ−α−グリセリルホスホリルコリンがリポタ
ンパク質の合成に用いられていることを示してい
る。また100時間経過後も循環系内に６時間後の
ばあいとほぼ同量の放射能が検出された。 それらの結果からＬ−α−グリセリルホスホリ
ルコリンは抗脂肪血症剤として働くことが考察さ
れ、他の抗脂肪血症剤ほど激しくはないが、急
性、亜急性および慢性毒性がないという性質と相
いまつてきわめてよい効果を発揮することが見出
された。 試験例 ４ （臨床試験） 試験例１〜３で示された薬理作用について臨床
試験を行なつた結果の報告をつぎに示す（血清を
清澄化する抗リポタンパク質症
（antidislipoproteinic）作用および抗トリグリセ
ライド症（antitriglyceridemic）作用）。 脂肪血症によつて惹起された種々の症状を示す
20名の患者にＬ−α−グリセリルホスホリルコリ
ンを投与した結果、トリグリセライド症
（triglyceridaemia）の症状を抑制し、α−リポ
タンパク質とβ−リポタンパク質との関係を改善
するという顕著な効果を示した。 叙上の毒性試験、薬理試験および臨床試験の結
果は、本発明に用いる式（）を有する化合物が
脂肪血症の治療にきわめて有用なものであること
を示している。 本発明の抗脂肪血症剤は式（）を有する化合
物を有効成分とするものであり、それの剤形の際
に薬理的に許容しうる担体と公知の方法で組合せ
て調合物としてもよい。必要ならば投与単位ごと
に剤形してもよく、そのばあい１単位に含有され
る有効成分の量は１またはそれ以上の単位を投与
することによつて治療効果が発揮できるようにす
るのが好ましい。剤形としては、たとえばタブレ
ツト、丸剤、香粉、小包、カプセルなどの経口用
剤、坐薬および必要ならばアンプル入りの無菌注
射用液または懸濁液などの非経口剤などがあげら
れる。 なお本発明による抗脂肪血症剤のヒトに対する
有効投与量は、経口では0.6〜1.2ｇ／日を２〜３
回に分けて投与、静注または筋注では0.4〜1.2
ｇ／日を１〜２回に分けて投与であつた。 つぎに本発明の治療剤の処方例をあげる。
【表】
【表】
【表】
【表】
ンゾエート
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： を有するグリセリルホスホリルコリンを有効成分
とする抗脂肪血症剤。 ２ 薬理的に許容しうる担体を加えてなる特許請
求の範囲第１項記載の抗脂肪血症剤。 ３ 経口用に剤形してなる特許請求の範囲第２項
記載の抗脂肪血症剤。 ４ 非経口用に剤形してなる特許請求の範囲第２
項記載の抗脂肪血症剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT25706/79A IT1123142B (it) | 1979-09-14 | 1979-09-14 | Uso di glicerilfosforil derivati nella terapia di dislipemie ed epatiti,e composizioni farmaceutiche relative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5643212A JPS5643212A (en) | 1981-04-21 |
| JPH0121132B2 true JPH0121132B2 (ja) | 1989-04-19 |
Family
ID=11217502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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