JPH0121144B2 - - Google Patents

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JPH0121144B2
JPH0121144B2 JP56146044A JP14604481A JPH0121144B2 JP H0121144 B2 JPH0121144 B2 JP H0121144B2 JP 56146044 A JP56146044 A JP 56146044A JP 14604481 A JP14604481 A JP 14604481A JP H0121144 B2 JPH0121144 B2 JP H0121144B2
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piperidinyl
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diphenylmethylene
ethoxy
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Rodorigetsu Rudobitsuchi
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UCB SA
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Publication of JPH0121144B2 publication Critical patent/JPH0121144B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規の２−〔４−（ジフエニルメチレ
ン）−１−ピペリジニル〕−酢酸、およびそれらの
アミド、そして無毒性の、医薬品として使用可能
なそれらの塩、並びにそれらの製造方法に関す
る。 また、本発明はこれら新規化合物を含有する医
薬品組成物に関する。 本発明に基づく新規化合物は次の一般式を有す
る： 一般式： （式中、 Ｙは水酸基またはR1およびR2が独立に、水素
原子、またはフエニル基である−NR1R2基を表
わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、または低級アル
コキシ基を表わし、 ｍは０、１または２、好ましくは１または２を
示し、 ｎは１または２、好ましくは２である）。 本明細書中で用いる〔低級アルキル〕なる語は
炭素原子１〜４を有する直鎖および分枝の両方の
脂肪族炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルおよびブチルなどの基を意味
する。 同様に〔低級アルコキシ〕は炭素原子１〜４を
有するメトキシ、エトキシ、プロポキシおよび類
似の基を意味する。 ハロゲン原子は好ましくは塩素または弗素原子
である。 本発明による好ましい化合物は：２−〔２−〔２
−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−ピペリジニ
ル〕エトキシ〕エトキシ〕−酢酸および相当する
アミド； ２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）−
１−ピペリジニル〕エトキシ〕−酢酸； ２−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）フエ
ニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−
酢酸および相当するアミド； ２−〔２−〔４−〔（２−クロロフエニル）フエニ
ルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−酢
酸および相当するアミド； ２−〔２−〔４−〔（４−メトキシフエニル）フエ
ニル）フエニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕
エトキシ〕−アセトアミドである。 式の化合物は興味ある医薬上の性質を有す
る、特に抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、気管
支拡張剤、および鎮痙剤などとして有効である。 さらに、通常の抗ヒスタミン剤でしばしば観察
される中枢神経系統の刺戟または抑制などの二次
作用は微少である。 さらに、これらは麻酢剤および消炎剤としても
興味があり、脳血管および心臓血管の不全症の場
合に活性を示す。 Ａ 新化合物の製造方法。 １ Ｙが水酸基である式の酸は２−〔４−（ジ
フエニルメチレン）−１−ピペリジニル〕−酢
酸の官能的誘導体、例えば式： （式中、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味を
示し、Y′はR1およびR2が前記と同じ意味を
もつ−NR1R2基、またはR′が例えばメチル
基またはエチル基などの低級アルキル基であ
る−OR′基を表わす） で示されるアミド、または低級アルキルエス
テルを塩基性媒質中で加水分解することによ
つて製造できる。 この加水分解は、例えば水酸化ナトリウ
ム、または水酸化カリウムなどの無機塩基を
用い、水性媒質または例えばメタノール、エ
タノールまたは類似物の水性アルコール媒質
中で、20℃から反応混合物の還流温度までの
温度において行なはれる。 Y′が−OR′である式のエステルは、上記
の方法により本発明による酸の製造のための
出発物質として使用されるが、これは各種の
方法により製造できる、例えば： E.1 式の４−（ジフエニルメチレン）−ピペリ
ジンと式の低級アルキルオメガ−ハロアセ
テートとを次式によつて反応させる： （式中、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味を
示し、R′は低級アルキル基、そしてＺはハ
ロゲン原子を表わす） ここで、例えばR′はメチルまたはエチル
基であり、Ｚは塩素または臭素原子でもよ
い。 この反応は一般に脂肪族アルコール、ベン
ゼン、トルエンおよびキシレンから選ばれた
不活性の溶剤中で、例えばトリエチルアミン
のような第三有機塩基または、例えば炭酸ナ
トリウムのような無機塩基などの酸受容体の
存在下で、80〜150℃の温度で数時間加熱す
ることで行なわれる。 E.2 式中でｍが１または２のとき、式のオ
メガ−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−ピ
ペリジニル〕−アルカノールのアルカリ金属
塩と式の低級アルキルハロアセテートとを
次式に従つて反応させる： （式中、R′、Ｘまたはｎは前記と同じ意味
を示し、ｍは１または２で、Ｚはハロゲン原
子でMeはアルカリ金属を表わす。） 式の金属塩と式のハロアセテートとの
間の反応は不活性溶剤中で０℃から反応混合
物の還流温度までの温度において行なわれ
る。 この反応に使用されるアルカリ金属塩は適
当なオメガ−〔４−（ジフエニルメチレン）−
１−ピペリジニル〕−アルカノールと通常は
水素化ナトリウムであるアルカリ金属水素化
物とをその場で、例えばトルエン、キシレン
またはジメチルホルムアミドのような不活性
溶剤中で反応させれば得られる。 Meが水素原子である式のアルカノール
の製造はベルギー国特許明細書第748568号中
に記載されている。 Ｙが−NR1R2基である式のアミドは種
種の方法で製造できる。すなわち： ．１ 式の４−（ジフエニルメチレン）−ピ
ペリジンと式のオメガ−ハロアセトアミ
ドとを次式のように反応させる： （式中、R1、R2、Ｘ、ｍおよびｎは前記
と同じ意味を示し、Ｚはハロゲン原子を表
わす） この反応は一般に脂肪族アルコール、ベ
ンゼン、トルエン、およびキシレンから選
ばれた不活性溶剤中で、例えば、トリエチ
ルアミンのような第三有機塩基、または例
えば、炭酸ナトリウムのような無機塩基の
酸受容体の存在下で、80〜150℃の温度に
おいて数時間、反応混合物を加熱して行な
われる。 ．２ ｍが１または２である一般式の化合
物の場合には、式のオメガ−〔４−（ジフ
エニルメチレン）−１−ピペリジニル〕−ア
ルカノールのアルカリ金属塩と式の２−
ハロアセトアミドとを次式のように反応さ
せる： （式中、R1、R2、Ｘおよびｎは前記と同
じ意味を示し、ｍは１または２であり、Ｚ
はハロゲン原子そしてMeはアルカリ金属
を表わす。） 式の金属塩と式のハロアセトアミド
との間の反応は、不活性溶剤中で０℃から
反応混合物の還流温度までの温度において
行なわれる。 ．３ 式の窒素化合物と２−〔４−（ジフエ
ニル−メチレン）−１−ピペリジニル〕−酢
酸の官能的誘導体、例えば、式のハロゲ
ン化物または低級アルキルエステルとを次
式にのように反応させる： （式中、R1、R2、Ｘ、ｍ、およびｎは前
記と同じ意味を示し、そしてＷはハロゲン
原子またはR′が低級アルキル基である−
OR′基を表わす。） ハロゲン原子は例えば、塩素または臭素
原子でもよく、そしてアルキル基はメチル
基またはエチル基でもよい。 Ｗがハロゲン原子のときは、式の酸を
上記の方法によつて先づ製造し、次いで
既知の方法で相当するハロゲン化物に転化
する。 かくして得られたハロゲン化物は次いで
適当なアミンと不活性溶剤中で、例えば、
有機または無機塩基のような酸受容体の存
在下で反応させる。Ｗが−OR′基のとき、
式のエステルを先づ前記のE1またはE2
の方法のいずれかによつて製造する。 その後、このエステルと適当なアミンと
を不活性溶剤中で−これは過剰のアミンを
使用してもよい−周囲温度から反応混合物
の還流温度までの間の温度で反応させる。 この反応は、できればナトリウムメトキ
シドのような触媒の存在下で行なうのがよ
い。 反応条件は使用するアミンの性質と反応
性とによつて変化してもよい。 本明細書中で使用する「無毒性の、医薬
として使用可能な塩」（non−toxic
pharmaceuticcally acceptable salts）な
る語は酢酸、クエン酸、コハク酸、アスエ
ルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸および
燐酸のような医薬として使用可能な酸を有
する式の酸、およびアミドの付加塩を意
味するのみならず、例えばナトリウムおよ
びカリウム塩などの金属塩、アンモニウム
塩、アミン塩およびアミノ酸塩のような式
の酸の医薬として使用可能な塩類も含ま
れる。 これら医薬として使用可能な塩類は式
の化合物から既知の方法によつて製造でき
る。 次の実施例は本発明の説明のために示す。 実施例 １ 1.1 エチル２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメ
チレン）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕エト
キシ〕−アセテート（方法E.2） ２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−
ピペリジル〕−エトキシ〕−エタノールの207.6
ｇ（0.616モル）の溶液を1.2の無水のトルエ
ン中に入れ約10℃に冷却し、17.5ｇ（0.729モ
ル）の水素化ナトリウム（パラフイン中の水素
化ナトリウムの50％懸濁液の35ｇから得られ
る、なおこれは無水トルエンで３回洗浄する）
を前記溶液中に滴下によつて添加する。 この反応混合物は徐々に約40℃に加熱し、こ
の温度を２時間維持する。 次に、これは窒素雰囲気下で０℃に冷却し、
この温度を維持しつつ、122ｇ（0.73モル）の
エチルブロモアセテートを導入する。 当初の反応は劇しい。この添加が終つたと
き、反応混合物は40℃において４時間保ち、そ
して次いで、再び周囲温度にまで冷却する。こ
の反応混合物は過し、沈殿物は少量のトルエ
ンで洗浄する。 この液は蒸発の後、345.6ｇの残留物が得
られる、これがエチル２−〔２−〔２−〔４−（ジ
フエニルメチレン）−１−ピペリジニル〕エト
キシ〕エトキシ〕−アセテートである。これは、
さらに精製せずに、実施例3.1のように使用す
る。 1.2 実施例1.1の生成物は、次の条件でも得られ
る（方法E.1）： 24.93ｇの４−（ジフエニルメチレン）−ピペ
リジン、32ｇのエチル〔２−（２−クロロエト
キシ）エトキシ〕アセテート、80mlのキシレン
中の無水炭酸ナトリウムの18ｇの混合物を90〜
110℃の温度において20時間加熱する。得られ
た沈殿物は別する。 液は希釈した塩酸で抽出し、水相は濃水酸
化ナトリウムでアルカリ性にし、ベンゼンで抽
出した。 ベンゼン相は減圧で蒸発し、得られたエステ
ル残留物はさらに精製せずに実施例3.2のよう
に使用する。 この合成に使用されるエチル〔２−〔２−ク
ロロエトキシ）エトキシ〕−アセテートは次の
方法で製造する：500mlのエタノール中の〔２
−（２−クロロエトキシ）エトキシ〕−アセトニ
トリルの100ｇの冷溶液をガス状塩化水素で飽
和する。 この反応混合物は還流下で５時間加熱し、次
いで蒸留する。 収量は理論の81.2％であり、この生成物は沸
点146〜148℃／20mbarである。 1.3 エチル−２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレ
ン）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−アセテー
ト このエステルは実施例1.2中に記載した方法
によつて、エチル（２−クロロエトキシ）−ア
セテートおよび４−（ジフエニルメチレン）−ピ
ペリジンとから出発して製造される。これは単
離せず、さらに精製せずに相当する酸の製造の
ために使用する（実施例3.3参照） 実施例 ２ 式のアミドの製造 2.1 ２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）
−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕エトキシ〕−
アセトアミド（方法．１） 29.9ｇの４−（ジフエニルメチレン）−ピペリ
ジン、36.3ｇの２−〔２−（２−クロロエトキ
シ）エトキシ〕−アセトアミド、および80mlの
キシレン中の炭酸ナトリウム18ｇの混合物を90
〜110℃の温度において20時間加熱する。その
後、80mlのベンゼンをこれに添加する。得られ
る沈殿は別し、そして有機相は希塩酸溶液
（20mlの濃塩酸と80mlの水）で抽出する。 水酸化ナトリウムの濃溶液30mlの添加後、ベ
ンゼンで抽出し、得られたベンゼン溶液は洗浄
し、無水炭酸カリ上で乾燥し、減圧下でベンゼ
ンを蒸発させる。 得られた２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメ
チレン）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕エト
キシ〕−アセトアミドは相当する酸の製造のた
めに使用する（実施例3.4参照） この合成に使用する２−〔２−（２−クロロエ
トキシ）〕エトキシ〕−アセトアミドは英国特許
明細書第1357547号中に記載の方法によつて製
造される。 この収量は理論量の77％：M.P.51〜53℃。 2.2 ２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）
−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕エトキシ〕−
アセトアミドヒドロクロリド（方法．３） 実施例1.1で得られたエステル40ｇを400mlのメ
タノールに溶解する。 その後、周囲温度においてアンモニアを一晩通
す。溶液は蒸発乾固し、残留物はエチルアセテー
トに再び溶解する。 この溶液はノライト（Norite）上で過し、
そして蒸発乾固する。 残留物はジエチルエーテル中に溶解し、塩基を
ヒドロクロリツドに転化させるために塩酸のエー
テル溶液の化学量論量をこれに添加する。 これは次いで、アセトン、そしてアセトニトリ
ルから再結する。 最終的に２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメチ
レン）−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕エトキ
シ〕−アセトアミドヒドロクロリドを11.5ｇが得
られる；M.P.145〜146℃．収量は理論値の28％
である。 C24H30N2O3・HClの分析値、％ 計算値：C66.9 H7.20 N6.50 Cl-8.25 分析値：66.5 7.21 6.17 8.08 2.3 次の化合物を実施例2.1の方法で製造した： ２−〔４−（フエニルメチレン）−１−ピペリジ
ニル〕−アセトアミド。 収量 理論値の40％；M.P.220℃20 H22N2Oの分析％： 計算値：C78.40 H7.24 N9.14 分析値：77.64 7.36 8.90 ２−〔４−（４−クロロフエニル）フエニルメチレ
ン〕−１−ピペリジニル〕−アセトアミドヒドロク
ロリド。 収量 理論値の77％；M.P.221〜223℃ C20H21ClN2O.HClの分析％： 計算値：C63.66 H5.87 N7.42 分析値：63.38 6.13 7.63 計算値：全Cl18.79 分析値：18.76 ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフエニル）フエニル
メチレン〕−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕−ア
セトアミドヒドロクロリド。 収量 理論値の65％；M.P.166〜169℃ C22H25ClN2O2・HClの分析％： 計算値：C62.74 H6.22 N6.65 Cl-8.42 分析値：61.22 6.40 6.47 8.71 計算値：全Cl16.83 分析値：16.51 ２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフエニル）フ
エニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕
エトキシ〕−アセトアミド。 収量 理論値の93％． C24H29ClN2O3の分析値％ 計算値：N6.53 Cl8.63 分析値：5.59 8.74 質量分析：分子イオンM+.428ｍ／ｅにおいて、 ２−〔２−〔４−〔（２−クロロフエニル）フエニル
メチレン〕−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕−ア
セトアミドヒドロクロリド。 収量理論値の86％：M.P.240〜241℃． C22H25ClN2O2・HClの分析％： 計算値：C62.70 H6.21 N6.64 Cl-8.41 分析値：62.56 6.29 6.52 8.17 計算値：全Cl16.82 分析値：16.79 ２−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）フエニ
ルメチレン〕−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕−
アセトアミド。 収量 理論値の65％；M.P.118〜119℃ C22H25FN2O2の分析％： 計算値：C71.71 H6.84 N7.60 分析値：71.66 6.93 7.53 ２−〔２−〔４−〔（４−メトキシフエニル）フエニ
ルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−ア
セトアミドヒドロクロリド。 収量 理論値の47％：M.P.196〜198℃． C23H28N2O3・HClの分析％： 計算値：C66.25 H7.01 N6.71 Cl-8.50 分析値：65.71 7.29 6.70 8.40 2.4 ２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）−１
−ピペリジニル〕エトキシ〕エトキシ〕−Ｎ−
フエニルアセトアミドヒドロクロリド。（方法
．３） 10mlのベンゼンの0.85mlの塩化チオ
ニールの溶液を100mlの無水ベンゼン中に実施例
3.1で得られた酸ヒドロクロリドの4.4ｇを含む懸
濁液中に添加する。 この混合物は、80℃において５時間加熱する。
その後、これは蒸発乾固して5.4ｇの残留物を得
る。この残留物は100mlのクロロホルム中に取り
上げ、そして、次いで10mlのクロロホルム中に
1.01ｇのトリエチルアミンを含む溶液を加え、続
いて10ml中の0.93ｇのアニリンを含む溶液を加
え、次に25mlのクロロホルム中に1.01ｇのトリメ
チルアミンを含む溶液を滴下により添加する。 この反応混合物は周囲温度において20時間かく
はんし、その後これを水で２回洗浄する。 有機相は無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、〔ノ
ライト〕を通して過して脱色し、次いで蒸発乾
固する。 残留物は、塩酸のエタノール性溶液の化学量論
量が添加されているアセトンおよびジエチルエー
テル混合物から再結晶することによりヒドロクロ
リドに転化される。 かようにして1.95ｇの２−〔２−〔２−〔４−（ジ
フエニルメチレン）−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕エトキシ〕−Ｎ−フエニルアセトアミドヒド
ロクロリドが得られる。収量は理論量の38％；
M.P.133〜134℃。 C30H34N2O3・HClの分析値％： 計算値：C71.70 H6.91 N5.53 分析値：70.90 7.03 5.29 実施例 ３ 式の酸の製造（方法．） 3.1 ２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）
−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕エトキシ〕−
酢酸ヒドロクロリド。 実施例1.1で得られたエステルの345.6ｇを0.9
のエタノールに溶解する。 この溶液を20℃において、1.5の水中に288ｇ
の水酸化カリウムを含む溶液中に添加する。この
アルコールは98℃（カラム温度）にまで温度を上
げ蒸留して除く。 反応混合物は、次いで蒸発乾固し、そして残留
物は無水トルエン中でかくはんする。 ２相になり、また少量の固体が得られる。 トルエン相を分離し、そして蒸発する。 残留物が291.5ｇ得られる。 これは、4.91Nの塩酸のアルコール溶液の137
mlを20℃において添加した1.5のイソプロピル
アルコール中に溶解させる。 この溶液は蒸発乾固し、残留物は、最初にアセ
トニトリルから、次いでイソプロピルアルコール
から再結晶する。 かようにして、２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニ
ルメチレン−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕エ
トキシ〕酢酸ヒドロクロリドが104ｇ得られる。 収量 理論値の39％；M.P.139〜140℃。 C24H29NO4・HClの分析値％： 計算値：C66.7 N6.95 N3.24 Cl-8.40 分析値：C66.62 N6.95 N3.27 Cl-8.21 3.2 実施例3.1で得られた酸は実施例1.2で製造し
た相当するエステルからも製造できる。 実施例1.2で得られたエステル残留物は減圧
で蒸発した後100mlのエタノールと3.95Nの水
酸化ナトリウム溶液23ml中に溶解する。 還流下で1.5時間沸騰させた後、反応混合物
は4.38Nの塩酸20.7mlで中和した後、エタノー
ルを減圧で蒸留して除く。 残留物はジクロロメタンで抽出し、有機相は
無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、蒸発乾固す
る。残留物はエチル酢酸100ml中で１時間かく
はんし、そして次いで結晶させる。 かようにして、２−〔２−〔２−〔４−（ジフエ
ニルメチレン）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕
エトキシ〕−酢酸が13.4ｇ得られる。 収量 理論値の67.5％：M.P.120〜123℃。 3.3 次の化合物は実施例3.2に記載の方法によつ
て製造される： ２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−ピ
ペリジニル〕エトキシ〕エトキシ〕−酢酸ヒド
ロクロリド この化合物は実施例1.3で得られたエステルか
ら製造される。 収量 理論値の71％；M.P.193〜194℃。 C22H25NO3・HClの分析値％。 計算値：C68.12 H6.75 N3.61 Cl-9.14 分析値：67.37 6.78 3.56 8.93 3.4 ２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）
−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕エトキシ〕−
酢酸。 実施例2.1で得られたアミド残留物を120mlの
エタノール中に溶解する。 これに3.95Nの水酸化ナトリウム溶液60mlを
添加し、反応混合物を1.5時間煮沸する。 冷却後、これに4.38Nの塩酸54mlを添加して
中和し、その後エタノールを減圧で蒸留除去す
る。得られた溶液はジクロロメタンで抽出し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固す
る。 残留物は酢酸エチル150mlと共にかくはんし、
そして結晶化させる。 これで、２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメ
チレン）−１−ピペリジニル〕エトキシ〕エト
キシ〕−酢酸が38ｇ得られる。 この生成物は実施例3.2で得られたものと同
一である。 収量理論量の80％；M.P.121〜123℃。 C24H29NO4の分析％： 計算値：C72.88 H7.39 N3.54 分析値：71.42 7.45 3.57 3.5 次の化合物は実施例3.4の方法によつて実施
例2.3で製造された相当するアミドの加水分解
によつて製造される。 ２−〔４−〔４−（クロロフエニル）−フエニルメ
チレン〕−１−ピペリジニル〕−酢酸。 収量 理論値の71％；M.P.190〜192℃ C20H20ClNO2の分析％ 計算値：C70.27 H5.90 N4.09 Cl10.37 分析値：69.42 5.98 4.08 10.99 ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフエニル）フエニ
ルメチレン〕−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕
−酢酸ヒドロクロリド。 収量 理論値の70％；M.P.166〜168℃ C22H24ClNO3・HClの分析％ 計算値：C62.56 H5.69 N3.31 Cl-8.39 分析値：62.51 6.09 3.43 8.39 計算値：全Cl16.78 分析値：16.54 ２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフエニル）
フエニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕−エト
キシ〕−エトキシ〕−酢酸。 収量 理論値の80％；M.P.112〜115℃ C24H28ClNO4の分析％ 計算値：C67.04 H6.56 N3.25 Cl8.55 分析値：66.13 6.55 2.82 8.74 質量分析：分子イオンM+.429ｍ／ｅにおける。 相当するヒドロクロリドは105〜108℃で融解
（分解） C24H28ClNO4.HClの分析％ 計算値：Cl-7.60 全Cl15.20 分析値：6.99 15.20 ２−〔２−〔４−〔（２−クロロフエニル）フエニ
ルメチレン〕−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕
−酢酸ヒドロクロリド。 収量 理論値の94％；M.P.198〜200℃ C22H24ClNO3.HClの分析％ 計算値：C62.56 H5.96 N3.31 Cl-8.39 分析値：C62.51 H5.80 N3.30 Cl-8.35 計算値：全Cl16.78 分析値：全Cl17.36 ２−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）フエ
ニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕−酢酸。 収量 理論値の96％；M.P.72〜74℃ C22H24FNO3の分析％： 計算値：C71.52 H6.52 N3.74 分析値：71.05 6.05 3.90 質量分析：分子イオンM+〓369ｍ／ｅにおける。 ２−〔２−〔４−〔（４−メトキシフエニル）フエ
ニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕−エトキ
シ〕−酢酸ヒドロクロリド。 収量 理論値の65％；M.P.184〜187℃（分解） C28H27NO4.HClの分析％： 計算値：C66.17 H6.76 N3.35 Cl-8.49 分析値：66.27 6.79 3.51 8.44 Ｂ 薬理学 本発明による次の化合物につて薬理学上の試
験を行つた。結果については後述する。 ２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）
−１−ピペリジニル〕−エトキシ〕エトキシ〕−
酢酸ヒドロクロリド（化合物Ａ、実施例3.1で
製造） ２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−
ピペリジニル〕エトキシ〕−酢酸ヒドロクロリ
ド（化合物Ｂ、実施例3.3で製造）； ２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）
−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−エトキシ〕−
アセトアミドヒドロクロリド（化合物Ｃ、実施
例2.2で製造）； ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフエニル）フエ
ニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕−エトキ
シ〕−アセトアミドヒドロクロリド（化合物Ｄ、
実施例2.3で製造）； ２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフエニル）
フエニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕−エト
キシ〕エトキシ〕−アセトアミド（化合物Ｅ、
実施例2.3で製造）； ２−〔２−〔４−〔（２−クロロフエニル）−フ
エニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−アセトアミドヒドロクロリド（化合物Ｆ、
実施例2.3で製造）； ２−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）フ
エニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−アセトアミド（化合物Ｇ、実施例2.3で製
造）； ２−〔２−〔４−〔（４−メトキシフエニル）フ
エニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−アセトアミドヒドロクロリド（化合物Ｈ、
実施例2.3で製造）； ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフエニル）フエ
ニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕
−酢酸ヒドロクロリド（化合物、実施例3.5
で製造）； ２−〔２−〔２−〔４−〔（４−クロロフエニル）
フエニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エト
キシ〕エトキシ〕−酢酸ヒドロクロリド（化合
物Ｊ、実施例3.5で製造）； ２−〔２−〔４−〔（２−クロロフエニル）フエ
ニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕
−酢酸ヒドロクロリド（化合物Ｋ、実施例3.5
で製造）； ２−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）フ
エニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−酢酸（化合物Ｌ、実施例3.5）で製造）； ２−〔２−〔４−〔（４−メトキシフエニル）フ
エニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−酢酸ヒドロクロリド（化合物Ｍ、実施例
3.5で製造）； ２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）
−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−エトキシ〕−
Ｎ−フエニルアセトアミドヒドロクロリド（化
合物Ｎ、実施例2.4で製造）； １ 抗アレルギー活性 この活性は受動的皮膚過敏症試験
〔passivecutaneous anaphylaxis Test
（PCA）〕（J.グースおよびA.M.J.N.ブレイ
ア、イムノロジイ、16（1969）749〜760）お
よびU.マーチンおよびD.ローヤー、アルツ
ナイミツテル−ホルシユンク、28、(5)
（1978）、770〜782参照）〔J.GOOSE and A.
M.J.N.BLAIR、Immunolgy.16（1969）749
〜760、U.MARTIN and D.ROEMER、
Arzneimittel−Forschung、28、(5)（1978）、
770〜782〕によつて鼠によつて測定した。雌
の鼠を使用し、その横腹の一部の毛をそつ
た。このそつた区域に動物の受動感作
（passive sensitization）のために、PCA試
験のとき注射の点に約100mm2の面積の明瞭な
斑点がでるような稀釈において、0.05mlの
IGEアンチオバルアルブミン血清を皮内注射
をした。 注射の72時間後に、着色剤を含む0.25mlの
アレルゲン〔５mgのオバルアルブミンと６mg
のエバンスブルー（Evans blue）を0.25mlの
塩化ナトリウムの0.9％水溶液中に含む〕を
静脈注射をした。 皮内注射した点に明瞭な青色斑点が現われ
る、この面積を測定する。 本発明による化合物の活性を試験するため
に、同様な方法で操作した；ただし試験化合
物は血清注射の72時間後に経口的に投与す
る； この投与の15分後に、0.25mlのアレルゲン
を皮内注射する； アレルゲン投与の30分後に青色斑点を測定
する。 次表は試験した全動物数の平均で、着色斑
点の表面積が表面積が50％に減少するたの免
疫学的投与量（immnological doses）
（ID50μmol／Kg）で示した。 この表から、本発明の化合物は、経口的に
投与したときは活性であるが、ナトリウムク
ロモグリケートは静脈内に投与したときの抗
喘息活性は衆知のことであるが経口投与では
不活性である。
【表】 ２ 鎮痙および抗ヒスタミン活性 これらの活性はモルモツトを使いH.コン
ゼツトおよびR.ロースラー（H.KONZETT
and R.ROESSLER）ナウニン−シユミ−デ
ベルグス（Naunyn−Schmiedebergs）、
Arch.exp.Path.Pharmakol.、195、（1940）、
71〜74）の方法により測定し、テオフイリン
による活性と比較した。 麻酔をかけた、またクラーレ麻酔をかけた
モルモツトは人工的の換気を行なつた。 気管内の圧力を測定した。 それぞれアセチルコリン、ヒスタミン、お
よびセロトニンの継時的の、および累加性の
静脈内注射によつて繰返しの気管支痙攣
（bronchial spasms）を誘発させた。 試験化合物もまた静脈注射によつて投与し
た。 動物の全数の平均として、誘発された気管
支痙攣の50％を抑制する化合物の投与量（μ
ｇ／Kg）を次表に示した。
【表】 この表からテオフイリンと比較すると本発
明の化合物はアセチルコリンで誘発された気
管支痙攣に対して普通の鎮痙活性を示すが、
それぞれセロトニン、およびヒスタミンによ
つて誘発された気管支痙攣に関しては顕著な
活性を示した。 さらに、この試験で化合物のあるものは一
回の投与で長期間抗ヒスタミン活性を有する
ことを示した。 例えば、化合物Ａはモルモツトに対して一
回の投薬量１mg／Kgの静脈注射による投与で
90分後で100％の抗ヒスタミン活性を示し、
この活性は注射後４時間持続した。 ３ 気管支的活性（broncholytic activity） この活性は〔ピロカルピン犬
（pilocarpinedog）〕試験〔J.ミード
（MEAD）およびJ.L.ウイツテンベルガー
（WITTENBERGER）〕（J.appl.physiol.5、
（1953）、779〜796参照）、によつて犬によつ
て評価する。 麻酔をかけた、およびクラーレ麻酔をかけ
た犬を人工的に換気した。 気管内の圧力を記録した。 ピロカルピンの連続的な静脈内還流によつ
て絶えず続く呼吸痙攣を誘発させた。 この試験物質もまた静脈内に投与する。 化合物Ａは320μｇ／Kgの投薬量で、試験
した全動物数の平均で、誘発された痙攣の強
さの50％を減少させる。 比較として、テオフイリンを3200μｇ／Kg
の10倍の投薬量で注射したが誘発された痙攣
の強さの減少は僅か35％である。 本発明の化合物Ａは気管支活性において明
瞭にテオフイリンのそれよりも優れているよ
うである。 ４ 廿日鼠の全般的挙動〔イルウイン試験
（Irwin′s Test）〕 この挙動はイルウイン試験によつて研究し
た、〔S.イルウイン（スクリーニングの一般
的原理および方法：多方面からの検討）医化
学のゴードンリサーチ コンフアレンス８月
３〜７日 1959、コルビイ ジユニアカレ
ジ、ニユーロンドン参照〕（S.IRWIN、
“General Philosophy and methodology of
Screening：ａ maltidimen−sional
approch”；Gordon Reseach Conference
on Medical Chemistry、August3〜７、
1959、at Colby Junior College、New、
London。） 雄鼠（体重18〜22ｇ）の三群に対して試験
化合物を累加的な投与量を腹腔内に投与し、
既知の判断基準によつて動物の全般的挙動を
観察する。使用した対照化合物は次のもので
ある： ヒドロキシジン＝１−（ｐ−クロロ−アル
フア−フエニルベンジル）−４−（２−ヒドロ
キシエトキシエトキシエチル）−ピペラジン オキザゼパム＝７−クロロ−１，３−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−５−フエニル−2H
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−ワン 動物中に最初の鎮静の発現を起す投与量
（mg／Kg）を次表に示す：
【表】 この表から本発明の化合物は対照化合物に
比較して（後者の投与量は明らかに低い）鎮
静効果は少ない。 さらに、この試験において本発明の化合物
の毒性は極めて低い。鼠の腹腔内投与で測定
したこの毒性は（３匹のうち２匹が死ぬ投薬
量）次表に示す： 表試験化合物 毒性（mg／Kg） Ａ 432 Ｂ 233 Ｃ 258 Ｄ 126 Ｅ 128 Ｆ 421 Ｇ 368 Ｈ 416 Ｉ 844 Ｊ 140 Ｋ 422 Ｌ 369 Ｍ 418 ５ 毒性 本発明の化合物の毒性は非常に低い。 LD50（mg／Kg）は鼠および廿日鼠に対する
経口投与によつて測定した。 化合物Ａの場合、この毒性はそれぞれ鼠の
場合1903mg／Kg、廿日鼠の場合959mg／Kgで
ある。 ６ 処方学および投与（posology and
administration） 本発明の化合物を含有する医薬品組成物は
経口的に、非経口的に、または直腸用として
も使用できる。 これらは鼻への注入（エアロゾル）または
軟こう、またはクリームの形でも使用でき
る。 経口的投与に使用できる医薬品組成物は例
えば、被覆しないまたは被覆した錠剤、丸
薬、糖衣丸、ゼラチンカプセル、溶液、シラ
ツプおよび類似物のような形の固体または液
体でもよい。 非経口的投与に使用できる組成物は、この
種の投与方式で知られる医薬品組成物のいず
れでも使用できる、例えば水性または油性溶
液、懸濁液または乳濁液などである。 直腸用の投与のためには、本発明の化合物
は一般に坐薬の形で使用される。 注射可能の溶液、注射可能な懸濁液、錠
剤、球薬、坐薬などの形の医薬品形態は通常
の医薬的の方法によつて製造される。 本発明の化合物は無毒性の、医薬品として
使用できる固体または液体の担体と混合さ
れ、そして、おそらくまた分散剤、膨化剤、
安定化剤などとも混合される。 特別な場合は、防腐剤、甘味剤、着色剤お
よび類似物も添加できる。 医薬品組成物中の活性化合物の割合は患
者、および投与方法、特に投与の頻度によつ
て広い限度内で変化する。 処方学の観点からは、これは例えば活性化
合物の0.5〜500mgのように投薬単位の広範囲
内で変化しうる。 所望の効果は静脈注射による投与では一回
の投与が30mgで、また経口的には100mgのゼ
ラチンカプセルを一日に一回ないし二回の投
与によつて得られる。 次の実施例は本発明の化合物を含有する医
薬品組成物の説明である。 実施例 Ａ 静脈投与のためのアンプル用処方 化合物Ａ 50mg 塩化ナトリウム 90mg 酢酸ナトリウム 20mg 水酸化ナトリウム PH5.5に調整するため蒸留水 10ml 同様な方法によつて、活性化合物をそれぞれ、
４、20、30または40mgを含有する10mlアンプルの
使用もできる。 実施例 Ｂ 経口投与のためのゼラチンカプセル 化合物Ａ 100mg 乳 糖 344mg セルロース（アビセル） 50mg 二酸化珪素（エーロジル） １mgステアリン酸マグネシウム ５mg 同様な方法によつて、活性化合物をそれぞれ、
10または50mgを含有するゼラチンカプセルで作ら
れたものも使用できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、 Ｙは水酸基、または、R1およびR2が独立に水
    素原子またはフエニル基である−NR1R2基を表
    わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、 ｍは０、１または２であり、そして、 ｎは１または２である） を有する２−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−
    ピペリジニル〕−酢酸、またはそのアミド、また
    は無毒性の製薬上使用可能なその塩。 ２ ２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）
    −１−ピペリジニル〕−エトキシ〕エトキシ〕−酢
    酸、またはそのヒドロクロリドである前記第１項
    に記載の化合物。 ３ ２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−
    ピペリジニル〕−エトキシ〕−酢酸またはそのヒド
    ロクロリドである前記第１項に記載の化合物。 ４ ２−〔２−〔２−〔４−（ジフエニルメチレン）
    −１−ピペリジニル〕−エトキシ〕エトキシ〕−ア
    セトアミドまたはそのヒドロクロリドである前記
    第１項に記載の化合物。 ５ ２−〔２−〔４−〔（２−クロロフエニル）フエ
    ニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−
    アセトアミドまたはそのヒドロクロリドである前
    記第１項に記載の化合物。 ６ ２−〔２−〔４−〔４−（フルオロフエニル）フ
    エニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕
    −アセトアミドである前記第１項に記載の化合
    物。 ７ ２−〔２−〔４−〔（４−メトキシフエニル）フ
    エニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕
    −アセトアミドまたはそのヒドロクロリドである
    前記第１項に記載の化合物。 ８ ２−〔２−〔４−〔（４−クロロフエニル）フエ
    ニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−
    酢酸またはそのヒドロクロリドである前記第１項
    に記載の化合物。 ９ ２−〔２−〔４−〔（２−クロロフエニル）フエ
    ニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−
    酢酸またはそのヒドロクロリドである前記第１項
    に記載の化合物。 １０ ２−〔２−〔４−〔（４−フルオロフエニル）
    フエニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキ
    シ〕−酢酸である前記第１項に記載の化合物。 １１ ２−〔２−〔４−〔（４−メトキシフエニル）
    フエニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕エトキ
    シ〕−酢酸またはそのヒドロクロリドである前記
    第１項に記載の化合物。 １２ 式： （式中、 Ｙは水酸基、または、R1およびR2が独立に水
    素原子またはフエニル基である−NR1R2基を表
    わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、 ｍは０、１または２であり、そして、 ｎは１または２である） を有する化合物のなかでＹが水酸基である２−
    〔４−（ジフエニルメチレン）−１−ピペリジニル〕
    −酢酸の製造方法において、 式： （式中、Ｘ、ｍ、およびｎは前記と同じ意味を表
    わし、Y′は−NR1R2を表わし、ここでR1および
    R2は前記と同じ意味を表わすか、またはR′が低
    級アルキル基である−OR′基を表わす）で示され
    る２−〔（４−ジフエニルメチレン）−１−ピペリ
    ジニル〕−酢酸の官能的誘導体を水性、または水
    性アルコール媒質中において無機塩基で加水分解
    することを特徴とする前記製法。 １３ 式： （式中、 Ｙは水酸基、または、R1およびR2が独立に水
    素原子またはフエニル基である−NR1R2基を表
    わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、 ｍは０、１または２であり、そして、 ｎは１または２である） を有する化合物のなかでＹが−NR1R2である２
    −〔４−〔ジフエニルメチレン）−１−ピペリジニ
    ル〕−酢酸のアミドの製法において、 式： （式中、Ｘは前記と同じ意味を表わす）で示され
    る４−（ジフエニルメチレン）−ピペリジンと式： （式中、R1、R2、ｍおよびｎは前記と同じ意味
    を表わし、Ｚはハロゲン原子を表わす）で示され
    るオメガ−ハロアセトアミドとを不活性溶剤中に
    おいて、酸受容体の存在の下で反応させることを
    特徴とする前記製法。 １４ 式： （式中、 Ｙは水酸基、または、R1およびR2が独立に水
    素原子またはフエニル基である−NR1R2基を表
    わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、 ｍは０、１または２であり、そして、 ｎは１または２である） を有する化合物のなかでｍが１または２であり、
    Ｙが−NR1R2である２−〔４−（ジフエニルメチ
    レン）−１−ピペリジニル〕−酢酸のアミドの製造
    方法において、 式： （式中、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を表わし、
    ｍは１または２であり、Meはアルカリ金属を表
    わす） で示されるオメガ−〔４−（ジフエニルメチレン）
    −１−ピペリジニル〕−アルカノールのアルカリ
    金属塩と式： （式中、R1およびR2は前記と同じ意味を表わし、
    Ｚはハロゲン原子を表わす） で示される２−ハロアセトアミドとを不活性溶剤
    中で反応させることを特徴とする前記製法。 １５ 式： （式中、 Ｙは水酸基、または、R1およびR2が独立に水
    素原子またはフエニル基である−NR1R2基を表
    わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、 ｍは０、１または２であり、そして、 ｎは１または２である） を有する化合物のなかでＹが−NR1R2である２
    −〔４−（ジフエニルメチレン）−１−ピペリジニ
    ル〕−酢酸のアミドの製造方法において、式： （式中、R1およびR2は前記と同じ意味を表わす） で示される窒素化合物と式： （式中、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じ意味を表わ
    し、Ｗはハロゲン原子またはR′が低級アルキル
    基である−OR′を表わす） で示される２−〔４−（ジフエニルメチレン）−１
    −ピペリジニル〕−酢酸の官能的誘導体とを不活
    性溶剤中で反応させることを特徴とする前記製
    法。 １６ 式： （式中、 Ｙは水酸基、または、R1およびR2が独立に水
    素原子またはフエニル基である−NR1R2基を表
    わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、 ｍは０、１または２であり、そして、 ｎは１または２である） を有する２−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−
    ピペリジニル〕−酢酸、またはそのアミド、また
    は無毒性の製薬上使用可能なその塩の治療学的に
    有効な量と、製薬上使用可能な固体または液状の
    希釈剤、または担体からなることを特徴とする抗
    アレルギー用医薬品組成物。 １７ 式： （式中、 Ｙは水酸基、または、R1およびR2が独立に水
    素原子またはフエニル基である−NR1R2基を表
    わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、 ｍは０、１または２であり、そして、 ｎは１または２である） を有する２−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−
    ピペリジニル〕−酢酸、またはそのアミド、また
    は無毒性の製薬上使用可能なその塩の治療学的に
    有効な量と、製薬上使用可能な固体または液状の
    希釈剤、または担体からなることを特徴とする抗
    ヒスタミン用医薬品組成物。 １８ 式： （式中、 Ｙは水酸基、または、R1およびR2が独立に水
    素原子またはフエニル基である−NR1R2基を表
    わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、 ｍは０、１または２であり、そして、 ｎは１または２である） を有する２−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−
    ピペリジニル〕−酢酸、またはそのアミド、また
    は無毒性の製薬上使用可能なその塩の治療学的に
    有効な量と、製薬上使用可能な固体または液状の
    希釈剤、または担体からなることを特徴とする気
    管支拡張用医薬品組成物。 １９ 式： （式中、 Ｙは水酸基、または、R1およびR2が独立に水
    素原子またはフエニル基である−NR1R2基を表
    わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または低級アルコ
    キシ基を表わし、 ｍは０、１または２であり、そして、 ｎは１または２である） を有する２−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−
    ピペリジニル〕−酢酸、またはそのアミド、また
    は無毒性の製薬上使用可能なその塩の治療学的に
    有効な量と、製薬上使用可能な固体または液状の
    希釈剤、または担体からなることを特徴とする鎮
    痙用医薬品組成物。
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