JPS6311353B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6311353B2
JPS6311353B2 JP57017392A JP1739282A JPS6311353B2 JP S6311353 B2 JPS6311353 B2 JP S6311353B2 JP 57017392 A JP57017392 A JP 57017392A JP 1739282 A JP1739282 A JP 1739282A JP S6311353 B2 JPS6311353 B2 JP S6311353B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
piperazinyl
group
diphenylmethyl
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP57017392A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS57149282A (en
Inventor
Yuujin Barute
Ranoi Jan Do
Rudobitsuku Rodorigetsu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB SA
Original Assignee
UCB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB SA filed Critical UCB SA
Publication of JPS57149282A publication Critical patent/JPS57149282A/ja
Publication of JPS6311353B2 publication Critical patent/JPS6311353B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な２―〔４―（ジフエニルメチ
ル）―１―ピペラジニル〕酢酸、そのアミド、及
び毒性のない、薬剤として許容しうるそれらの塩
類、ならびにそれらの製造方法及びそれらを含む
薬剤組成物に関する。 本発明による新規化合物は、一般式： （式中、 Ｙはヒドロキシル基又は−NH2基であり、 Ｘ及びX′は独立して水素原子、ハロゲン原子、
直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシ基又はト
リフルオロメチル基を表わし、 ｍは１又は２であり、そして ｎは１又は２、好ましくは２である）を有し、な
らびに毒性のない、薬剤として許容しうるその塩
類としての構造を有する。 本明細書に用いられる用語「低級アルコキシ」
とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等
のように、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分
子鎖のアルコールの残基を意味する。ハロゲン原
子は、塩素又は弗素原子であるのが望ましい。 本明細書でいう「毒性のない、薬剤として許容
しうる塩」とは、式で表わされる酸及びアミド
の薬剤として許容しうる酸、例えば酢酸、くえん
酸、こはく酸、アスコルビン酸、塩化水素酸、臭
化水素酸、硫酸及び燐酸との付加塩を意味するの
みでなく、金属塩（例えば、ナトリウム又はカリ
ウム塩）、アンモニウム塩、アミン塩及びアミノ
酸塩のような薬剤として許容しうる塩をも意味す
る。 これらの薬剤として許容しうる塩類は、それ自
体公知の方法によつて式の化合物から製造する
ことができる。 本発明による好ましい化合物には、次のような
ものがある。 ２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエニル）フ
エニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキシ〕
酢酸及びその２塩酸塩、 ２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエニル）フ
エニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキシ〕
酢酸カリウム、 ２―〔２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸及びその２塩酸
塩、 ２―〔２―〔４―〔（４―フルオロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕酢酸及びその水和物。 式の化合物は、薬理的に興味ある性質を有し
ている。特に、これらの化合物は、抗アレルギー
剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤及び鎮痙剤と
して有用である。 さらに、従来の抗ヒスタミン剤の場合にしばし
ば見られる中枢神経に対する刺激又は抑圧といつ
た二次的効果が最少限に抑えられるという特徴を
これらの化合物は有している。そのうえ、これら
の化合物は、興味ある麻酔及び抗炎症性を示すと
共に、大脳及び心臓血管の機能不全時にも効果を
発揮する。 H.B.Wright及びD.L.Martinの論文〔J.Med.
Chem.11（1968年）390〜391頁〕では、コレステ
ロール降下剤としての２―〔４―〔（４―クロロ
フエニル）フエニルメチル〕―１―ピペラジニ
ル〕アセトアミド（式：Ｙ＝NH2；Ｘ＝ｐ−
Cl；X′＝Ｈ；ただしｍ＝０）の作用についての
研究が発表されているが、得られた結果は必らず
しも有望でない。 さらに、ベルギー特許第763609号明細書には、
２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―ピペラジ
ニル〕アセトアミド（式：Ｙ＝NH2；Ｘ＝
X′＝Ｈ；ただしｍ＝０）に利尿作用のあること
が開示されている。該特許には、アミド基の窒素
原子が置換された同様のアセトアミドであつて、
種々の他の薬理的性質を有するものが記載されて
いる。 本発明者が行つた薬理試験の結果では、これら
のアセトアミドや対応する酸の抗アレルギー、鎮
痙及び抗ヒスタミン効果は、関心を寄せるほどの
ものでなかつた（B.Pharmacology参照）。 Ａ 製造方法 式（Ｙ＝−NH2）のアミドは、次に記
載するような種々の方法で製造することがで
きる。 ．１ 下記の方程式に従い、式の１―（ジ
フエニルメチル）ピペラジンと式のω―
ハロアセトアミドとを反応させる。 式中、Ｘ、X′、ｍ及びｎは前記と同義で
あり、そしてＺはハロゲン原子である。 この反応は、一般に不活性溶剤（好まし
くは脂肪族アルコール、メチルエチルケト
ンのような脂肪族ケトン、又はトルエンも
しくはキシレンのような芳香族炭化水素）
中において、酸受容体、例えばトリエチル
アミンのような第三有機アミン、又は炭酸
ナトリウムのような無機塩基の存在下で数
時間反応混合物を80〜150℃に加熱するこ
とによつて行われる。 ．２ 下記の反応式に従い、式のω―〔４
―（ジフエニルメチル）―１―ピペラジニ
ル〕アルカノールのアルカリ金属塩と、式
の２―ハロアセトアミドとを反応させ
る。 式中、Ｘ、X′、ｍ及びｎは前記と同義で
あり、Ｚはハロゲン原子であり、そして
Meはアルカリ金属原子である。 式のアルカリ金属塩と、式のハロア
セトアミドとの間の反応は、トルエン、キ
シレン又はジメチルホルムアミドのような
不活性溶剤中において、０℃から反応混合
物の還流温度までの温度で実施される。 この反応に使われる式のアルカリ金属
塩は、トルエン、キシレン又はジメチルホ
ルムアミドのような不活性溶剤中におい
て、適当なω―〔４―（ジフエニルメチ
ル）―１―ピペラジニル〕アルカノール
と、アルカリ金属水素化物、一般には水素
化ナトリウムとを反応させることによつて
その場で調製される。 式（Me＝Ｈ）のアルコールの製造法
は、米国特許第2899436号明細書に記載さ
れている。 ．３ 下記の方程式に従い、アンモニアと、
２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―ピ
ペラジニル〕酢酸の官能性誘導体、すなわ
ち、式で示されるハロゲン化物又は低級
アルキルエステルとを反応させる。 式中、Ｘ、X′、ｍ及びｎは前記と同義で
あり、そしてＷはハロゲン原子又は−
OR′基（R′は低級アルキル基である）を表
わす。 ハロゲン原子は、例えば塩素又は臭素原
子であつてよく、そしてアルキル基は、例
えばメチル又はエチル基であつてもよい。 Ｗがハロゲン原子を表わす場合、式
（Ｙ＝OH）の酸を後述の方法で最初に
製造し、次にこの種の化合物を製造するた
めの周知の方法により、上記の酸を対応す
るハロゲン化物に変換する。次いで、得ら
れたハロゲン化物を不活性溶剤中でアンモ
ニアと反応させる。 Ｗが−OR′基を表わす場合には、後述す
る方法のうちの一つによつて、最初に式
のエステルを製造する。次に、０℃ないし
周囲温度において、上記のエステルを不活
性溶剤中でアンモニアと反応させる。この
反応は、ナトリウムメトキシドのような触
媒の存在下で行うことができる。 式（Ｙ＝OH）の酸は、２―〔４―（ジ
フエニルメチル）―１―ピペラジニル〕酢酸
の官能性誘導体、すなわち、式 〔式中、Ｘ、X′、ｍ及びｎは前記と同義で
あり、そしてY′は−NH2基又は−OR′基
（R′は低級アルキル基、例えばメチルもしく
はエチル基を表わす）である〕を有するアミ
ド又は低級アルキルエステルを塩基性媒質中
で加水分解することによつて製造することが
できる。 この加水分解は、20℃から反応混合物の還流温
度までの温度において、水性媒質、又は水性メタ
ノール、エタノール等のような水性アルコール媒
質中で無機塩基、例えば水酸化ナトリウム又はカ
リウムを用いて行われる。 式（Y′＝−NH2）のアミドは、前記の方法
．１〜．３のうちのいずれかによつて製造す
ることができる。 式（Ｗ＝−OR′）のエステル、及び式
（Y′＝−OR′）のエステルは、種々の方法で製造
することができる。製造法の例をあげると次のと
おりである。 (a) 下記の反応式に従い、式の１―（ジフエニ
ルメチル）ピペラジンと、式の低級アルキル
ω―ハロアセテートとを反応させる。 式中、Ｘ、X′、ｍ及びｎは前記と同義であ
り、R′は低級アルキル基であり、そしてＺは
ハロゲン原子である。従つて、R′は例えばメ
チル又はエチル基であつてよく、Ｚは塩素又は
臭素原子であつてよい。 一般に、この反応は、ベンゼン、トルエン又
はキシレンのような不活性溶剤中、第三有機塩
基、例えばトリエチルアミン、又は無機塩基、
例えば炭酸ナトリウムのような酸受容体の存在
下に反応混合物を80゜〜150℃の温度に数時間加
熱することによつて行われる。 (b) 下記の反応式に従い、式で表わされるω―
〔４―（ジフエニルメチル）―１―ピペラジニ
ル〕アルカノールのアルカリ金属塩と、式Ｘで
表わされる２―ハロ酢酸の低級アルキルエステ
ルとを反応させる。 式中、R′、Ｘ、X′、ｍ及びｎは前記と同義
であり、Ｚはハロゲン原子であり、そしてMe
はアルカリ金属原子を表わす。 式のアルカリ金属塩と、式のハロゲン化エ
ステルとの間の反応は、不活性溶剤中、０℃から
反応混合物の還流温度までの温度において行われ
る。 以下、例をあげて本発明を説明する。 例 １ ：式（Ｙ＝−NH2）のアミドの製造 1.1 ２―〔２―〔４―（ジフエニルメチル）―
１―ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド２
塩酸塩（方法．１） 37.8ｇ（0.15モル）の１―（ジフエニルメチ
ル）ピペラジン、27.5ｇ（0.2モル）の２―
（２―クロロエトキシ）アセトアミド、及び
26.5ｇの無水炭酸ナトリウムのキシレン120ml
中混合物を90゜〜120℃に４時間加熱する。その
後、120mlのベンゼンを反応混合物に加え、生
じる沈澱を別し、有機相を希塩酸（濃塩酸30
mlを水100mlに加えたもの）で抽出する。水酸
化ナトリウムの濃厚水溶液40mlを加えた後、ベ
ンゼンで抽出する。ベンゼン水溶液を水洗し、
無水炭酸ナトリウムで乾燥してからベンゼンを
蒸発乾固させる。蒸発残渣をジエチルエーテル
と共にすりつぶし、放置して結晶させる。理論
値の73％の収率で２―〔２―〔４―（ジフエニ
ルメチル）―１―ピペラジニル〕エトキシ〕ア
セトアミドを得る。 mp119〜120℃。 エタノール中で製造した２塩酸塩は、230℃
において分解しながら溶融する。 C21H27N3O2・2HClとしての％分析値： 計算値：C59.15H6.85N9.85Cl-16.63 測定値： 58.99 6.80 9.79 16.46 上記の方法を用い、下記の化合物を製造し
た： ２―〔２―〔―４〔（４―クロロフエニル）フ
エニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕アセトアミド； 収率は理論値の47％；エタノールから再結晶
後のmp111〜112℃。 C21H26ClN3O2としての％分析値： 計算測：C65.02H6.71N10.83Cl9.14 測定値： 64.59 7.00 10.82 9.54 ２―〔２―〔２―〔４（ジフエニルメチル）
―１―ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕ア
セトアミド； 実質上、定量的に得られる粗製状態の生成物
は、精製しないでそのまま対応する酸の製造に
用いることができる（例2.2参照）。 ２―〔２―〔２―〔４−〔（４―クロロフエニ
ル）フエニルメチル〕１―ピペラジニル〕エト
キシ〕エトキシ〕アセトアミド； 実質上定量的に得られる粗製状態の生成物
は、精製することなしにそのまま対応する酸の
製造に用いることができる（例2.2参照）。 ２―〔２―〔４―〔（４―フルオロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕アセトアミド； 理論値に対して54.7％の収率；アセトニトリ
ルから最結晶した後のmp105〜107℃。 C21H26FN3O2の％分析値： 計算値：C67.90H7.09N11.31 測定値： 68.3 7.40 11.21 ２―〔２―〔４―〔（２―クロロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕アセトアミド； 理論値に対して57％の収率；ベンゼンから再
結晶した後のmp129〜130℃。 C21H26ClN3O2の％分析値： 計算値：C65.0H6.75N10.8Cl9.4 測定値： 66.3 7.0 10.6 9.7 このアミドの２塩酸塩を製造した；若干の１
塩酸塩を含む。イソプロパノールから再結晶し
た後のmp218〜220℃。 C21H26ClN3O2・2HClの％分析値： 計算値：C54.72H6.12N9.11Cl-15.38 Cl全23.08 測定値： 55.69 6.52 9.20 11.86 20.27 ２―〔２―〔４―〔（４―メトキシフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕アセトアミド２塩酸塩；理論値の20％の収
率；アセトニトリルで再結晶後のmp175〜176
℃。 C22H29N3O3・2HClの％分析値： 計算値：C57.8H6.8N9.2Cl-15.5 測定値： 57.8 7.2 9.5 15.9 ２―〔２―〔２―〔４―〔〔４―（トリフル
オロメチル）フエニル〕フエニルメチル〕―１
―ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕アセト
アミド；収率：78％；この化合物の２塩酸塩の
mp：178〜181℃（アセトニトリル） C24H30F3N3O3.2HClとしての分析値(%)： 計算値：C53.53H5.99N7.80Cl-13.17 測定値： 51.47 5.60 7.89 13.10 ２―〔２―〔２―〔４―〔ビス（４―フルオ
ロフエニル）メチル〕―１―ピペラジニル〕エ
トキシ〕エトキシ〕アセトアミド；収率：90
％；この化合物の２塩酸塩のmp：188〜190℃
（アセトニトリル） C23H29F2N3O3.2HClとしての分析値(%)： 計算値：C54.54H6.17N8.29Cl-14.0 測定値： 54.01 6.38 8.07 13.75 1.2 ２―〔２―〔２―〔４―（ジフエニルメチ
ル）―１―ピペラジニル〕エトキシ〕エトキ
シ〕アセトアミド２塩酸塩（方法．２） 180mlのジメチルホルムアミド中172.9ｇ
（0.508モル）の２―〔２―〔４―（ジフエニル
メチル）―１―ピペラジニル〕エトキシ〕エタ
ノールの溶液に水素化ナトリウム24.2ｇ（0.53
モル）を加える。添加が終了した時点で、反応
混合物を40℃に30分加熱する。冷却後、60ｇ
（0.624モル）の２―クロロアセトアミドを10分
間で加える。反応混合物の温度を40℃に上げ、
30分間この温度に保つ。冷却後、水30mlを加
え、次いで蒸発乾固させる。蒸発残渣を１の
水に懸濁し、この懸濁液をベンゼンで抽出す
る。無水炭酸カリウム上で有機相を乾燥した
後、有機相を蒸発させる。シリカのカラム（溶
離剤として、容量／容量で95：５のクロロホル
ム―エタノール使用）を用いたクロマトグラフ
イーにより、蒸発残渣を精製する。得られた生
成物を45mlのエタノールに溶解し、塩化水素酸
の5.1Nエタノール溶液24mlを該溶液に加える。
理論値に対して８％の収率で２―〔２―〔２―
〔４―（ジフエニルメチル）―１―ピペラジニ
ル〕エトキシ〕エトキシ〕アセトアミド２塩酸
塩19ｇを得る；アセトニトリルで再結晶後の
mp196〜197℃。 C23H31N3O3・2HClの％分析値： 計算値：C58.72H7.07N8.93Cl-15.07 測定値： 58.29 6.83 8.44 15.01 上記の方法を用い、次の化合物を調製する： ２―〔２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエ
ニル）フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕
エトキシ〕エトキシ〕アセトアミド２塩酸塩；
生成物をイソプロパノールから再結晶したもの
は、１分子の結晶溶媒を含む。理論値の11％の
収率；mp100〜102℃。 C23H30ClN3O3・C3H7OH・2HClの％分析値： 計算値：C55.27H7.16N7.43Cl-12.55 Cl全18.22 測定値： 53.10 6.93 7.18 12.56 18.79 1.3 ２―〔２―〔４―〔４―（クロロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕アセトアミド（方法．３） メチル２―〔２―〔４−〔（４―クロロフエニ
ル）フエニルメチル〕１―ピペラジニル〕エト
キシ〕アセテート2.3ｇ（0.0057モル）を無水
メタノール100mlに溶解する。この溶液を５〜
10℃の温度に冷却し、次いでアンモニアを20時
間気泡送入する。減圧下に溶剤を蒸発除去し、
残渣をジエチルエーテルと共にすりつぶしてか
ら放置して結晶させ、２―〔２―〔４―〔（４
―クロロフエニル）フエニルメチル〕―１―ピ
ペラジニル〕―エトキシ〕アセトアミド1.2ｇ
を得る；理論値に対する収率54％；mp109〜
110℃。 C21H26ClN3O2の％分析値： 計算値：C65.02H6.71N10.83Cl9.14 測定値： 65.13 6.59 10.95 9.54 原料物質として用いたメチル２―〔２―〔４
―〔（４―クロロフエニル）フエニルメチル〕
―１―ピペラジニル〕エトキシ〕アセテートは
次のように製造する： 無水キシレン500ml中に溶解した、87ｇ
（0.30モル）の１―〔（４―クロロフエニル）フ
エニルメチル〕ピペラジン、58ｇ（0.38モル）
のメチル（２―クロロエトキシ）アセテート、
及び40.3ｇ（0.38モル）の炭酸ナトリウムから
なる混合物をよく撹拌しながら還流下に40時間
加熱する。次に反応混合物を冷却してから過
し、そして固形物はベンゼンで洗つた後に棄て
る。液を蒸発乾固し、シリカのカラム（溶離
剤として、容量／容量で97：３のクロロホルム
―メタノールを使用）を用いたクロマトグラフ
イーで蒸発残渣を精製し、所望のメチルエステ
ル34ｇ（理論量の27.8％）を得る。 C22H27ClN2O3としての％分析値： 計算値：C65.60H6.70N6.95 測定値： 63.87 6.55 6.59 このエステルの下記の付加塩２種も製造し
た： ２塩酸塩；mp123〜125℃。 C22H27ClN2O3・2HClとしての％分析値： 計算値：C55.50H6.10N5.89Cl-14.92 測定値： 55.20 6.23 5.65 13.2 ２マレイン酸塩；mp128〜130℃。 C30H35ClN2O11としての％分析値： 計算値：C56.70H5.51N4.41 測定値： 57.01 5.22 4.45 例 ２ ：式（Ｙ＝OH）の酸の製造 2.1 ２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕酢酸（方法） 無水エタノール65ml中に16.8ｇ（0.0417モ
ル）のメチル２―〔２―〔４―〔（４―クロロ
フエニル）フエニルメチル〕―１―ピペラジニ
ル〕エトキシ〕アセテート（例1.3の方法で調
製したもの）を溶解する。この溶液に水酸化カ
リウムの1Nエタノール溶液42mlを加え、反応
混合物を還流下に４時間加熱する。冷却後、
過して沈殿を除き、ジエチルエーテルで洗浄す
る。液を蒸発乾固し、ジエチルエーテルを用
いて蒸発残渣をすりつぶし、放置して結晶させ
る。吸湿性の２―〔２―〔４―〔（４―クロロ
フエニル）フエニルメチル〕―１―ピペラジニ
ル〕エトキシ〕酢酸カリウム10.5ｇを得る。理
論値に対して59％の収率；mp161〜163℃。 C21H24ClN2O3Kとしての％分析値： 計算値：C59.0 H5.63N6.56 測定値： 57.97 5.77 6.48 このカリウム塩を100mlの水に溶解し、10％
の塩酸でPH４に調節する。この溶液をクロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、有機相を蒸発乾固させる。蒸発残渣をジ
エチルエーテルと共にすりつぶし、放置して結
晶させる。２―〔２―〔４―〔（４―クロロフ
エニル）フエニルメチル〕―１―ピペラジニ
ル〕エトキシ〕酢酸7.5ｇを得る。理論値に対
して81％の収率；mp110〜115℃。 C21H25ClN2O3の％分析値： 計算値：C64.80H6.48N7.20 測定値： 62.3 6.48 6.92 トルエン中で対応する２塩酸塩を調製；理論
値に対し80％の収率；mp225℃。 C21H25ClN2O3・2HClの％分析値： 計算値：C54.60H5.85N6.07Cl-15.38 Cl全23.07 測定値： 54.42 5.60 6.01 15.29 23.08 2.2 ２―〔２―〔４―（ジフエニルメチル）―
１―ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸（方法） 200mlのエタノールに溶解した19ｇ（0.054モ
ル）の２―〔２―〔４―（ジフエニルメチル）
―１―ピペラジニル〕エトキシアセトアミド
（例1.1に記載の方法で調製したもの）と、水酸
化ナトリウムの4Nエタノール溶液27mlとの混
合物を還流下に３時間加熱する。3.61N塩酸
29.7mlにて反応混合物をPH6.3に調節した後、
減圧下にエタノールを蒸発させて除去する。生
じた沈殿を別する。溶剤を蒸発させた後、粗
２―〔２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸17.4ｇを得る。
理論値に対して収率91％；mp100℃。 C21H26N2O3の％分析値： 計算値：C71.1H7.39N7.90 測定値： 69.1 7.07 7.12 対応する２塩酸塩は、イソプロパノールから
再結晶してmp217〜218℃。 C21H26N2O3・2HClとしての％分析値： 計算値：C59.02H6.60N6.55Cl-16.59 測定値： 58.83 6.94 6.33 15.90 上記の方法により、次のような化合物を製造
する。 ２―〔２―〔２―〔４―（ジフエニルメチ
ル）―１―ピペラジニル〕エトキシ〕エトキ
シ〕酢酸２塩酸塩；理論値に対し収率57％；
mp85℃（凍結乾燥したもの；分解）。 C23H30N2O4・2HClの％分析値： 計算値：C58.60H6.84N5.94Cl-15.04 測定値： 56.82 7.82 6.02 16.76 ２―〔２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエ
ニル）フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕
エトキシ〕エトキシ〕酢酸２塩酸塩；理論値に
対し収率82％；mp112℃（凍結乾燥したもの）。 C23H29ClN2O4・2HClの％分析値： 計算値：C54.6 H5.78N5.54Cl全21.03 測定値： 52.48 6.10 5.72 22.19 ２―〔２―〔４―〔（４―フルオロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕酢酸水和物；理論値に対する収率100％；
mpシヤープに溶けない（70℃をすぎてから次
第に軟化）。 C21H25FN2O3・3/2H2Oの％分析値： 計算値：C63.1H7.0N7.0 測定値： 63.7 7.6 6.9 ２―〔２―〔４―〔（４―メトキシフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕酢酸２塩酸塩；理論値に対する収率35％；
mp214〜217℃（アセトニトリルから結晶；分
解）。 C22H28N2O4・2HClの％分析値： 計算値：C57.7H6.6N6.1Cl-15.5 測定値： 53.2 6.5 6.0 17.5 ２―〔２―〔４―〔（２―クロロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕酢酸；理論値に対する収率50％；mp96〜
100℃（凍結乾燥したもの）。 C21H25ClN2O3の％分析値： 計算値：C64.8H6.5N7.2Cl9.1 測定値： 62.3 6.9 6.9 10.2 ２―〔２―〔２―〔４―〔〔４―（トリフル
オロメチル）フエニル〕フエニルメチル〕―１
―ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕酢酸；
収率：67％；この化合物の２シユウ酸塩の
mp：113〜116℃（酢酸エチル）。 C24H29F3N2O4・2C2H2O4としての％分析値： 計算値：C52.01H5.14N4.33 測定値： 51.24 5.20 4.27 ２―〔２―〔２―〔４―〔ビス（４―フルオ
ロフエニル）メチル〕―１―ピペラジニル〕エ
トキシ〕エトキシ〕酢酸２塩酸塩；収率：40
％；mp：181〜183℃（アセトニトリル）。 C23H28F2N2O4・2HClとしての％分析値： 計算値：C54.54H5.95N5.52Cl-13.3 測定値： 54.26 6.13 5.57 15.29 Ｂ 薬理試験 本発明に属する次の化合物についての薬理試
験を行い、後述するような結果を得た。 ２―〔２―〔４―（ジフエニルメチル）―１
―ピペラジニル〕エトキシ〕アセトアミド２塩
酸塩（化合物Ａ、例1.1で調製）； ２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕アセトアミド（化合物Ｂ、例1.1及び1.3で
調製）； ２―〔２―〔４―〔（４―フルオロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕アセトアミド（化合物Ｃ、例1.1で調製）； ２―〔２―〔４―〔（２―クロロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シアセトアミド２塩酸塩（化合物Ｄ、例1.1で
調製）； ２―〔２―〔４―〔（４―メトキシフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シアセトアミド２塩酸塩（化合物Ｅ、例1.1で
調製）； ２―〔２―〔２―〔４―（ジフエニルメチ
ル）―１―ピペラジニル〕エトキシ〕エトキ
シ〕アセトアミド２塩酸塩（化合物Ｆ、例1.2
で調製）； ２―〔２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエ
ニル）フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕
エトキシ〕エトキシ〕アセトアミド２塩酸塩
（化合物Ｇ、例1.2で調製）； ２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕酢酸カリウム（化合物Ｈ、例2.1で調製）； ２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ酢酸（化合物Ｉ、例2.1で調製）； ２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕酢酸２塩酸塩（化合物Ｊ、例2.1で調製）； ２―〔２―〔４―（ジフエニルメチル）―１
―ピペラジニル〕エトキシ酢酸（化合物Ｋ、例
2.2で調製）； ２―〔２―〔２―〔４―（ジフエニルメチ
ル）―１―ピペラジニル〕エトキシ〕エトキ
シ〕酢酸２塩酸塩（化合物Ｌ、例2.2で調製）； ２―〔２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエ
ニル）フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕
エトキシ〕エトキシ〕酢酸２塩酸塩（化合物
Ｍ、例2.2で調製）； ２―〔２―〔４―〔（４―フルオロフエニル）
フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
シ〕酢酸水和物（化合物Ｎ、例2.2で調製）； ２―〔２〔２―〔４―〔４―（トリフルオロ
メチル）フエニル〕フエニルメチル〕―１―ピ
ペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕アセトアミ
ド２塩酸塩（化合物Ｏ、例1.1で調製）； ２―〔２―〔２―〔４―〔ビス―（４―フル
オロフエニル）メチル〕―１―ピペラジニル〕
エトキシ〕エトキシ〕アセトアミド２塩酸塩；
（化合物Ｐ、例1.1で調製）； ２―〔２―〔２―〔４―〔４―（トリフルオ
ロメチル）フエニル〕フエニルメチル〕―１―
ピペラジニル〕エトキシ〕エトキシ〕酢酸（化
合物Ｑ、例2.2で調製）。 ２―〔２―〔２―〔４―〔ビス―（４―フル
オロフエニル）メチル〕―１―ピペラジニル〕
エトキシ〕エトキシ〕酢酸２塩酸塩（化合物
Ｒ、例2.2で調製）。 本発明に属さない下記の化合物（一般式を
有するが、ｍ＝０のもの）についても、同じよ
うな薬理試験を実施した。 ２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―ピペ
ラジニル〕アセトアミド（化合物１、ベルギー
特許第763609号明細書記載の方法で調製）；
mp204℃。 ２―〔４―〔（４―クロロフエニル）フエニ
ルメチル〕―１―ピペラジニル〕アセトアミド
（化合物２、H.B.Wright及びD.L.Martinの前
掲引用文献参照、ベルギー特許第763609号明細
書記載の方法で調製）；mp145℃。 ２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―ピペ
ラジニル〕酢酸（化合物３、方法、例２・２
で調製）；mp176℃。 ２―〔４―〔（４―クロロフエニル）フエニ
ルメチル〕―１―ピペラジニル〕酢酸（化合物
４、同じく方法、例2.2で調製）；mp106〜
108℃。 (1) 抗アレルギー作用 抗アレルギー作用については、受動性皮膚
過敏症（passive cutaneous anaphylaxis）
試験（PCA）をラツトに施すことにより測
定した〔J.Goose及びA.M.J.N.Blairの
Immunology、16、749〜760頁（1969年）、
ならびにU.Martin及びD.Roemerの
Arzneimittel―Forschung、28(5)、770〜782
頁（1978年）を参照のこと〕。 雌のラツトを用い、その横腹の毛を一部剃
り落とした。この毛を剃つた部分にIGEの抗
オバルブミン血清0.05mlを皮内注射して試験
動物の受動感作（passive sensitization）を
おこさせたが、PCA試験の期間中、注射し
た部位に約100mm2の表面積を有する顕著な斑
点が現れる程度に希釈した血清を用いた。 注射してから72時間後に、着色剤を含むア
レルゲンの溶液0.25ml（塩化ナトリウムの
0.9％水溶液0.25mlに溶解した５mgのオバル
ブミン及び６mgのエヴアンスブルー）を静脉
内に投与する。皮内注射を行つた部位に顕著
な青色斑点が現れるので、その表面積を測定
する。 本発明の化合物の作用を試験するために
は、上記と同じ手順を実施するが、 ― 血清を注射してから72時間後に、供試化
合物を経口投与し、 ― 上記投与の後15分経過してから、アレル
ゲンの溶液0.25mlを静脉注射し、 ― アレルゲンを投与してから30分後に、青
色斑点の表面積を測定する。 供試動物の合計数の平均として、着色斑点
の表面積が50％低下するような免疫投与量
（ID50をμモル／Kgで表わす）を次の第１表
に示す。 第１表の結果から、本発明の化合物は経口
投与した際に有効であること、これに対し、
静脉投与すれば抗喘息作用を有することがよ
く知られているナトリウムクロモグリケート
が経口投与では効果のないことがわかる。他
方、化合物１、２、３及び４（本発明の範囲
外のもの；ｍ＝０）が、ほとんど興味の対象
とならないことも、第１表の結果から明らか
である。 【表】 (2) 鎮痙及び抗ヒスタミン作用 これらの作用については、H.Konzett及び
R.Roesslerの方法〔Naunyn―
Schmiedebergs Arch.exp.Path.Pharmakol.
195、71〜74頁（1940年）〕をモルモツトに適
用して測定し、テオフイリンの効果と比較し
た。 痳酔をかけて痳痺させたモルモツトに対
し、人為呼吸を施し、気管内圧力
（endotracheal pressure）の記録をとる。そ
れぞれセロトニン及びヒスタミンを連続的、
かつ、漸増的に静脉注射して、反復的な気管
支けいれんを起こさせる。供試動物の全数に
対する平均として、気管支けいれんの50％を
抑制する化合物の所要投与量（μモル／Kgに
よるID50）を下記の第２表に示す。 【表】 本発明の化合物にはコリン作動効果
（cholinergic activity）がない。上記の第２
表から、本発明の化合物が、それぞれセロト
ニン及びヒスタミンによつて誘発される気管
支痙れんに対してすぐれた効果を有し、特に
ヒスタミンに対して格別の選択性を有するこ
とがわかる。これとは対照的に、化合物１、
２、３及び４（本発明の範囲外；ｍ＝０）は
効果が劣る。 さらに、この試験の結果から、本発明の化
合物の中には、一回の投与で長期間抗ヒスタ
ミン効果を示すものもあることがわかつた。
従えば、化合物Ｊを1μモル／Kgの投与量で
モルモツトに静脉内投与すると、５時間後に
おいても100％の効果が維持された。 (3) マウスの一般的挙動（Irwinの試験） Irwinの試験（1959年８月３〜７日にニユ
ー・ロンドンのコルビー・ジユニア・カレツ
ジで開催された、医事化学についてのゴルド
ンの研究会議における、S.Irwin：“General
Phylosophy and methology of
screening：ａ multidimensional
approach”参照）によつて挙動を調べた。 一群３匹の雄のマウス（体重18〜22ｇ）に
対し、供試化合物をその腹膜内に漸増的に投
与し、供試動物の一般的挙動を公知の基準に
従つて観察する。 下記の参考化合物を併用する。 ― ヒドロキシジン＝２―〔２―〔４―
〔（４―クロロフエニル）フエニルメチル〕
―１―ピペラジニル〕エトキシ〕エタノー
ル。 ― オキサゼパム＝７―クロロ―１，３―ジ
ヒドロ―３―ヒドロキシ―５―フエニル―
2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オ
ン。 下記の第３表は、供試動物に精神安定の第
１兆候を誘起する投与量（mg／Kg）を示す。 【表】 参考化合物に比較し、本発明の化合物には
鎮静作用がほとんどないことが第３表から明
らかである。 なお、この試験において、本発明の化合物
の毒性がきわめて低いことが立証された。 下記の第４表には、マウスの腹膜内に投与
した時の本発明の化合物の致死量をmg／Kgで
示す（３匹のうちの２匹死亡）。 【表】 ここで第３表と第４表（精神安定化投与量
と致死量）を比較すると、ある化合物にあつ
ては、致死量に近い投与量で漸く鎮静効果が
現われている。 (4) DL50の致死量 本発明の化合物の毒性が低いことは、経口
投与時のDL50毒性を測定することによつて
確認された。化合物Ｊの場合、ウイスタール
（Wistar）ラツトについてのDL50は、雄の
ラツトでは703mg／Kgであり、雌のラツトで
は865mg／Kgである。 マウスの場合、化合物ＪのDL50は、それ
ぞれ600mg／Kg（雄のマウス）及び752mg／Kg
（雌のマウス）である。 (5) 処方及び投与法 本発明の化合物を含む薬剤組成物は、経口
投与、腸管外投与又は直腸内投与を行うこと
ができる。また、鼻腔内注入法（エアゾー
ル）で投与することもできるし、あるいは軟
膏もしくはクリームの状態で用いることもで
きる。経口投与に用いうる薬剤組成物は、固
体又は液体であつてもよく、例えば、露出又
は被覆された錠剤、ピル、糖衣錠、ゼラチン
カプセル、溶液、シロツプその他の形態とす
ることができる。腸管外投与に用いうる組成
物は、この種の投与に公知の任意の薬剤組成
物の形態、例えば、水性又は油性の溶液、懸
濁液又は乳剤として用いることができる。直
腸内に投与する場合には、本発明の化合物を
含む組成物を一般に坐薬の形態で用いる。 例えば注射用溶液、注射用懸濁液、錠剤、
滴剤、坐薬等の形態の薬剤は、慣用の製薬方
法で調剤することができる。本発明の化合物
を、固体又は液体であつて、毒性のない、薬
剤として許容しうるキヤリヤーと混合する
が、また、分散剤、デイスインテグレート剤
（disintegration agent）、安定剤等と混合す
ることもできる。所望によつては、防腐剤、
甘味料、着色剤等を加えることもできる。 薬剤組成物中に含ませる活性化合物の百分
率は、患者、投与方法、特に投与の瀕度に応
じて広範囲に変動させることができる。 配剤法についていえば、広範囲の投与量単
位にわたつて変えることが可能であり、例え
ば活性化合物を0.5〜250mg含むように配剤す
ることができる。 本発明の化合物を含む組成物の一例とし
て、経口投与用ゼラチンカプセルの配合例を
示すと次のとおりである。 化合物Ｊ 100mg 乳 糖 67mg ステアリン酸マグネシウム １mg 二酸化珪素（エーロシル） ２mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、 Ｙはヒドロキシル基又は−NH2基であり、 Ｘ及びX′は独立して、水素原子、ハロゲン
    原子、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキ
    シ基又はトリフルオロメチル基を表わし、 ｍは１又は２であり、そして ｎは１又は２である） を有する２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
    ピペラジニル〕酢酸もしくはそのアミド、又は無
    毒性の薬剤として許容しうるその塩。 ２ ２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエニル）
    フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
    シ〕酢酸又はその無毒性の薬剤として許容しうる
    塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ ２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエニル）
    フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
    シ〕―酢酸２塩酸塩である特許請求の範囲第１項
    の化合物。 ４ ２―〔２―〔４―〔（４―クロロフエニル）
    フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
    シ〕酢酸カリウムである特許請求の範囲第１項の
    化合物。 ５ ２―〔２―〔４―（ジフエニルメチル）―１
    ―ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸又はその２塩酸
    塩である特許請求の範囲第１項の化合物。 ６ ２―〔２―〔４―〔（４―フルオロフエニル）
    フエニルメチル〕―１―ピペラジニル〕エトキ
    シ〕酢酸又はその水和物である特許請求の範囲第
    １項の化合物。 ７ 式 （式中、 Ｙは−NH2基であり、 Ｘ及びX′は独立して、水素原子、ハロゲン
    原子、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキ
    シ基又はトリフルオロメチル基を表わし、 ｍは１又は２であり、そして ｎは１又は２である） を有する２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
    ピペラジニル〕酢酸のアミドの製造に当り、 式 〔式中、Ｘ及びX′は上記におけると同義である〕
    を有する１―（ジフエニルメチル）ピペラジン
    と、 〔式中、ｍ及びｎは上記におけると同義であり、
    そしてＺはハロゲン原子である〕を有するω―ハ
    ロアセトアミドとを不活性溶媒中にて酸受容体の
    存在下に反応させることからなるその製造方法。 ８ 式 （式中、 Ｙは−NH2基であり、 Ｘ及びX′は独立して、水素原子、ハロゲン
    原子、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキ
    シ基又はトリフルオロメチル基を表わし、 ｍは１又は２であり、そして ｎは１又は２である） を有する２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
    ピペラジニル〕酢酸のアミドの製造に当り、 式 〔式中、Ｘ、X′、ｍ及びｎは上記におけると同
    義であり、そしてMeはアルカリ金属原子を示す〕
    を有するω―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
    ピペラジニル〕アルカノールのアルカリ金属塩
    と、 式 （式中、Ｚはハロゲン原子である）を有する２―
    ハロアセトアミドとを不活性溶媒中にて反応させ
    ることからなるその製造方法。 ９ 式 （式中、 Ｙは−NH2基であり、 Ｘ及びX′は独立して、水素原子、ハロゲン
    原子、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキ
    シ基又はトリフルオロメチル基を表わし、 ｍは１又は２であり、そして ｎは１又は２である） を有する２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
    ピペラジニル〕酢酸のアミドの製造に当り、アン
    モニアと、式 〔式中、Ｘ、X′、ｍ及びｎは上記におけると同
    義であり、そしてＷはハロゲン原子であるか、又
    はOR′基（ただし、R′は低級アルキル基を表わ
    す）である〕を有する２―〔４―（ジフエニルメ
    チル）―１―ピペラジニル〕酢酸の官能性誘導体
    とを不活性溶媒中にて反応させることからなるそ
    の製造方法。 １０ 式 （式中、 Ｙはヒドロキシル基であり、 Ｘ及びX′は独立して、水素原子、ハロゲン
    原子、直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキ
    シ基又はトリフルオロメチル基を表わし ｍは１又は２であり、そして ｎは１又は２である） を有する２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
    ピペラジニル〕酢酸の製造に当り、 式 〔式中、Ｘ、X′、ｍ及びｎは上記におけると同
    義であり、そしてY′は−NH2基であるか又は
    OR′基（ただし、R′は低級アルキル基を表わす）
    である〕を有する２―〔４―（ジフエニルメチ
    ル）―１―ピペラジニル〕酢酸の官能性誘導体
    を、水性媒質又は水性アルコール性媒質中におい
    て、無機塩基を用いて加水分解することからなる
    その製造方法。 １１ 治療上有効な量の式 （式中、 Ｙはヒドロキシル基又は−NH2基であり、 Ｘ及びX′は独立して、水素原子またはハロ
    ゲン原子を表わし、そして ｍは１又は２である） を有する２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
    ピペラジニル〕酢酸もしくはそのアミド、又は無
    毒性の薬剤として許容しうるその塩および薬剤と
    して許容しうる固体又は液体の担体を含有する抗
    アレルギー医薬組成物。 １２ 治療上有効な量の式 （式中、 Ｙはヒドロキシル基又は−NH2基であり、 Ｘ及びX′は独立して、水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルコキシ基又はトリフルオロ
    メチル基を表わし、そして ｍは１又は２である） を有する２―〔４―（ジフエニルメチル）―１―
    ピペラジニル〕酢酸もしくはそのアミド、又は無
    毒性の薬剤として許容しうるその塩および薬剤と
    して許容しうる固体又は液体の担体を含有する鎮
    痙および抗ヒスタミン医薬組成物。
JP57017392A 1981-02-06 1982-02-05 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)acetic acid and their derivatives as medicine Granted JPS57149282A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8103768 1981-02-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS57149282A JPS57149282A (en) 1982-09-14
JPS6311353B2 true JPS6311353B2 (ja) 1988-03-14

Family

ID=10519519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57017392A Granted JPS57149282A (en) 1981-02-06 1982-02-05 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)acetic acid and their derivatives as medicine

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS57149282A (ja)
LT (1) LT2553B (ja)
LV (1) LV5494A3 (ja)
SU (1) SU1310397A1 (ja)
UA (1) UA8337A1 (ja)
ZA (1) ZA82752B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT711289E (pt) * 1993-07-30 2001-02-28 Delta Pharmaceuticals Inc Compostos piperazina utilizados em terapia
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
LT4430B (lt) 1997-02-05 1998-12-28 Akcinė Bendrovė "Bakteriniai Preparatai" Akių lašai
EP0919550A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-02 Ucb, S.A. Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
CZ304892B6 (cs) * 1999-11-30 2015-01-07 EGIS Gyógyszergyár Rt. Způsob přípravy {2-[4-(α-fenyl-p-chlorbenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy}octové kyseliny a nové meziprodukty
AU2005232511B2 (en) * 2004-04-14 2008-07-03 Eun-Joo Lee Pharmaceutical composition for treating hair loss and benign prostatic hyperplasia
HU227319B1 (en) * 2005-12-08 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for the production of (2-chloro-ethoxy)-acetic acid-n,n-dimethylamide and its intermediate and the novel intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
ZA82752B (en) 1982-12-29
JPS57149282A (en) 1982-09-14
SU1310397A1 (ru) 1987-05-15
LV5494A3 (lv) 1994-03-10
UA8337A1 (uk) 1996-03-29
LT2553B (lt) 1994-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4525358A (en) 2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetic acids and their amides
JP3880842B2 (ja) １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法
EP0159566B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
US5589477A (en) Pyrimidine derivatives and drugs
JPS61293977A (ja) ピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含む医薬
CA1175432A (en) N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use
HU206344B (en) Process for producing new piperazino-alkyl-isothiazolone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6311353B2 (ja)
US4472400A (en) Triazoloquinazolones having antihistaminic and bronchospasmolytic activity
JPH0121144B2 (ja)
US4183930A (en) Amino derivatives of pyrazolo [1,5-a]s-triazine, and their therapeutic applications
US5155116A (en) Medicinal oxazolopyridine compounds
HU196196B (en) Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
JP3117183B2 (ja) ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４，５，１−ｉｊ〕キノリン類、その製造方法、それを含む鎮痛剤および中間体化合物
JPH04234359A (ja) １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
JP2002534467A (ja) 大脳虚血の予防および治療のための２−置換された１，２−ベンゾイソチアゾール誘導体および３−置換されたテトラヒドロピリドピリミジノン誘導体の使用
JPS5825678B2 (ja) オキサゾ−ルユウドウタイ ノ セイゾウホウ
KR900001188B1 (ko) 치환된 페닐알킬(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알킬-티올 및-티오카바메이트의 제조방법
US5190960A (en) Medicinal oxazolopyridine compounds
JPS6323874A (ja) ２，６−ピペラジンジオンの新しい誘導体、その製造方法及びその含有医薬組成物
IE59035B1 (en) Diazine - ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
HU209930B (en) Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
JP3170273B2 (ja) 縮合トリアジン誘導体及びその中間体
FI77024C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 2-/4-(difenylmetylen)-1-piperidinyl/-acetamider.
SI20326A (sl) 2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)-ocetne kisline in njihovi amidi

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term