JPH0121155B2 - - Google Patents
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- JPH0121155B2 JPH0121155B2 JP60068424A JP6842485A JPH0121155B2 JP H0121155 B2 JPH0121155 B2 JP H0121155B2 JP 60068424 A JP60068424 A JP 60068424A JP 6842485 A JP6842485 A JP 6842485A JP H0121155 B2 JPH0121155 B2 JP H0121155B2
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- demethyl
- epipodophyllotoxin
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- ethylidene
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗腫瘍活性を有する新規4′−デメチル
−４−エピポドフイロトキシン誘導体に関するも
のである。
−４−エピポドフイロトキシン誘導体に関するも
のである。
従来4′−デメチル−エピポドフイロトキシン−
β−Ｄ−エチリデングリコシド〔一般名エトポシ
ド（Etoposide）〕は抗腫瘍作用を有する化合物
として特公昭45−38258などにより公知である。
β−Ｄ−エチリデングリコシド〔一般名エトポシ
ド（Etoposide）〕は抗腫瘍作用を有する化合物
として特公昭45−38258などにより公知である。
上記のエトポシド（Etoposide）は優れた抗腫
瘍作用を示すが水に対する溶解度が極めて小さく
注射および経口投与において極めて苦労している
のが現状である。
瘍作用を示すが水に対する溶解度が極めて小さく
注射および経口投与において極めて苦労している
のが現状である。
本発明者らは上記問題点を解決すべく種々研究
の結果下記一般式〔〕で示される新規4′−デメ
チル−４−エピポドフイロトキシン誘導体および
その塩が優れた抗腫瘍活性を示し、水に対する溶
解度もよいことを見い出し本発明を完成した。
の結果下記一般式〔〕で示される新規4′−デメ
チル−４−エピポドフイロトキシン誘導体および
その塩が優れた抗腫瘍活性を示し、水に対する溶
解度もよいことを見い出し本発明を完成した。
即ち、本発明は下記一般式〔〕
（式中R1は低級アルキル基、X1およびX2はヒド
ロキシ基または１個又は２個の低級アルキル置換
されたアミノ基を示し、いずれか一方が１個又は
２個の低級アルキル置換されたアミノ基であり、
他方はヒドロキシ基である） で表わされる新規4′−デメチル−４−エピポドフ
イロトキシン誘導体およびその塩に関するもので
ある。
ロキシ基または１個又は２個の低級アルキル置換
されたアミノ基を示し、いずれか一方が１個又は
２個の低級アルキル置換されたアミノ基であり、
他方はヒドロキシ基である） で表わされる新規4′−デメチル−４−エピポドフ
イロトキシン誘導体およびその塩に関するもので
ある。
本発明の一般式〔〕の4′−デメチル−４−エ
ピポドフイロトキシン誘導体は下記一般式〔〕 （式中R1は低級アルキル基、XaおよびXbはヒド
ロキシ基またはアミノ基を示し、いずれか一方が
ヒドロキシ基で他方がアミノ基を示す。） で表わされる非置換アミノ糖誘導体（特開昭60−
32799）から容易に誘導される。即ち非置換アミ
ノ糖誘導体に不活性溶媒中で一般式〔〕 R2CHO （式中R2は水素または低級アルキル基を示す） で示されるアルデヒドを反応させ、生成したシツ
フの塩基を金属水素錯化合物例えば水素化ホウ素
ナトリウムなどで還元することにより一般式
〔〕で示される新規4′−デメチル−４−エピポ
ドフイロトキシン誘導体を得ることが出来る。
ピポドフイロトキシン誘導体は下記一般式〔〕 （式中R1は低級アルキル基、XaおよびXbはヒド
ロキシ基またはアミノ基を示し、いずれか一方が
ヒドロキシ基で他方がアミノ基を示す。） で表わされる非置換アミノ糖誘導体（特開昭60−
32799）から容易に誘導される。即ち非置換アミ
ノ糖誘導体に不活性溶媒中で一般式〔〕 R2CHO （式中R2は水素または低級アルキル基を示す） で示されるアルデヒドを反応させ、生成したシツ
フの塩基を金属水素錯化合物例えば水素化ホウ素
ナトリウムなどで還元することにより一般式
〔〕で示される新規4′−デメチル−４−エピポ
ドフイロトキシン誘導体を得ることが出来る。
本発明における一般式〔〕のR1は例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基またはブチル基等
をあげることができ、メチル基は特に好ましい。
チル基、エチル基、プロピル基またはブチル基等
をあげることができ、メチル基は特に好ましい。
また一般式〔〕のR2は例えば水素、メチル
基、エチル基、プロピル基またはブチル基等をあ
げることができる。
基、エチル基、プロピル基またはブチル基等をあ
げることができる。
またX1またはX2における低級アルキル置換さ
れたアミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基などのジ低級アルキル置換アミノ基、
モノエチルアミノ基などのモノ低級アルキル置換
アミノ基などがあげられる。
れたアミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基などのジ低級アルキル置換アミノ基、
モノエチルアミノ基などのモノ低級アルキル置換
アミノ基などがあげられる。
本発明で使用される金属水素錯化合物として、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム、水素化ホウ素カリウム、シアン化水素化
ホウ素ナトリウムおよび硫化水素化ホウ素ナトリ
ウムのような水素化ホウ素アルカリ金属化合物、
そのシアン化物もしくは硫化物および水素化アル
ミニウム、リチウムのような水素化アルミニウム
アルカリ金属等の水素化ホウ素錯化物もしくは水
素化アルミニウム錯化物が使用される。
例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム、水素化ホウ素カリウム、シアン化水素化
ホウ素ナトリウムおよび硫化水素化ホウ素ナトリ
ウムのような水素化ホウ素アルカリ金属化合物、
そのシアン化物もしくは硫化物および水素化アル
ミニウム、リチウムのような水素化アルミニウム
アルカリ金属等の水素化ホウ素錯化物もしくは水
素化アルミニウム錯化物が使用される。
一般式〔〕の非置換アミノ糖誘導体と一般式
〔〕のアルデヒドの反応は−40℃〜溶媒の沸点
で行うことができるが通常室温で行われる。
〔〕のアルデヒドの反応は−40℃〜溶媒の沸点
で行うことができるが通常室温で行われる。
一般式〔〕のアルデヒドの量は通常一般式
〔〕の非置換アミノ糖誘導体１モルに対して、
0.5〜５モルの割合で使用され、0.5〜1.5モル程度
用いるときはモノ低級アルキルアミノ体が主とし
て生成し、1.5モル以上用いるときはジ低級アル
キルアミノ体が主として生ずる。
〔〕の非置換アミノ糖誘導体１モルに対して、
0.5〜５モルの割合で使用され、0.5〜1.5モル程度
用いるときはモノ低級アルキルアミノ体が主とし
て生成し、1.5モル以上用いるときはジ低級アル
キルアミノ体が主として生ずる。
還元は−20℃〜溶媒の沸点で行うことができる
が５〜30℃の範囲で行われる。
が５〜30℃の範囲で行われる。
反応溶媒は不活性なものなら何でもよく、通常
アセトニトリル、ジクロロメタン等が使用され
る。
アセトニトリル、ジクロロメタン等が使用され
る。
本発明の代表的な化合物は例えば４−０−（２
−デオキシ−２−ジメチルアミノ−４，６−０−
エテリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）−4′−
デメチル−４−エピポドフイロトキシン（化合物
No.１） ４−０−（２−デオキシ−２−エチルアミノ−
４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−4′−デメチル−４−エピポドフイロキシ
ン（化合物No.２） ４−０−（３−デオキシ−３−デメチルアミノ
−４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−4′−デメチル−４−デメチルエピポド
フイロトキシン（化合物No.３） およびその酸付加塩などがあげられる。
−デオキシ−２−ジメチルアミノ−４，６−０−
エテリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）−4′−
デメチル−４−エピポドフイロトキシン（化合物
No.１） ４−０−（２−デオキシ−２−エチルアミノ−
４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−4′−デメチル−４−エピポドフイロキシ
ン（化合物No.２） ４−０−（３−デオキシ−３−デメチルアミノ
−４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−4′−デメチル−４−デメチルエピポド
フイロトキシン（化合物No.３） およびその酸付加塩などがあげられる。
本発明の化合物は次の試験例から明らかなよう
に、優れた抗腫瘍効果を示し、かつエトポシドに
比して水溶性が著しく高いものである。
に、優れた抗腫瘍効果を示し、かつエトポシドに
比して水溶性が著しく高いものである。
(1) 抗腫瘍試験
マウス白血病L1210細胞105個をマウスの腹
腔内に接種し、24時間後より１日１回５日間連
続で本発明の化合物（No.１）の塩酸塩を５％グ
ルコース水溶液に溶解したものを腹腔内に投与
した。30日間飼育観察して次式により延命率を
求めた。
腔内に接種し、24時間後より１日１回５日間連
続で本発明の化合物（No.１）の塩酸塩を５％グ
ルコース水溶液に溶解したものを腹腔内に投与
した。30日間飼育観察して次式により延命率を
求めた。
延命率＝本発明化合物投与群の平均生存日数
／対照群の平均生存日数×100 なお、対照群には５％グルコース水溶液のみを
投与した。この対照群の平均生存日数は7.8日で
あつた。
／対照群の平均生存日数×100 なお、対照群には５％グルコース水溶液のみを
投与した。この対照群の平均生存日数は7.8日で
あつた。
その結果この化合物を2.5mg／Kg／日投与した
ときの延命率は385％以上（全匹生存）であつた。
ときの延命率は385％以上（全匹生存）であつた。
一方、エトポキシドでは10mg／Kg／日投与した
ときその延命率は321％以上（５匹中３匹生存）
５mg／Kg／日投与したとき208％であつた。
ときその延命率は321％以上（５匹中３匹生存）
５mg／Kg／日投与したとき208％であつた。
(2) 水溶性
水に対する溶解度はエトポキドの0.1mg／ml
に対し、例えば上記４−０−（２−デオキシ−
２−ジメチルアミノ−４，６−０−エチリデン
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−4′−デメチル
−４−エピポドフイロトキシン（化合物No.１）
塩酸塩の場合15mg／ml以上である。
に対し、例えば上記４−０−（２−デオキシ−
２−ジメチルアミノ−４，６−０−エチリデン
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−4′−デメチル
−４−エピポドフイロトキシン（化合物No.１）
塩酸塩の場合15mg／ml以上である。
次に本発明化合物の合成法を実施例により具体
的に示す。
的に示す。
実施例 １
４−０−（２−デオキシ−２−ジメチルアミノ
−４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−4′−デメチル−４−エピポドフイロト
キシン（化合物No.１）の合成。
−４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−4′−デメチル−４−エピポドフイロト
キシン（化合物No.１）の合成。
４−０−（２−アミノ−４，６−０−エチリデ
ン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−4′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン
500mgをアセトニトリル５mlに懸濁し、37％ホル
マリン水溶液0.2ml加えた後、シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウム150mgを３量に分割し、５分間で
添加した。
ン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−4′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン
500mgをアセトニトリル５mlに懸濁し、37％ホル
マリン水溶液0.2ml加えた後、シアン化水素化ホ
ウ素ナトリウム150mgを３量に分割し、５分間で
添加した。
30分間反応させ、反応液にジクロルメタン100
ml加え、水30mlで洗浄し、有機相を芒硝で乾燥し
濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより分離精製し、４−０−（２−デオキシ−
２−ジメチルアミノ−４，６−０−エチリデン−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−4′−デメチル−４
−エピポドフイロトキシン430mgを得た。
ml加え、水30mlで洗浄し、有機相を芒硝で乾燥し
濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより分離精製し、４−０−（２−デオキシ−
２−ジメチルアミノ−４，６−０−エチリデン−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−4′−デメチル−４
−エピポドフイロトキシン430mgを得た。
融点 196〜198℃（アセトン）
比旋光度 〔α〕23 D−114゜（CHCl3）
MS SIMS 616（Ｍ＋Ｈ）+
NMR （CDCl3）
δ1.41（3Hd、CH3）
δ2.26（6Hs、Ｎ（CH3）2）
δ3.76（6Hs、−OCH3）
δ6.01（2Hs、−Ｏ−CH2−Ｏ−）
δ6.23（2Hs、Ｈ−2′.6′）
δ6.58（1Hs、Ｈ−８）
δ6.75（1Hs、Ｈ−５）
実施例 ２
４−０−（２−デオキシ−２−エチルアミノ−
４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−4′−デメチル−４−エピポドフイロトキ
シンの合成。
４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−4′−デメチル−４−エピポドフイロトキ
シンの合成。
４−０−（２−アミノ−４，６−０−エチリデ
ン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−4′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン60
mgをアセトニトリル１mlに溶解しアセトアルデヒ
ド6μを添加し−20℃に冷却後シアン化水素化
ホウ素ナトリウム15mg加え15分間反応させた。室
温にもどしジクロロメタン20ml加え水10mlで洗浄
し、有機相を芒硝で乾燥し濃縮した。
ン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−4′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン60
mgをアセトニトリル１mlに溶解しアセトアルデヒ
ド6μを添加し−20℃に冷却後シアン化水素化
ホウ素ナトリウム15mg加え15分間反応させた。室
温にもどしジクロロメタン20ml加え水10mlで洗浄
し、有機相を芒硝で乾燥し濃縮した。
濃縮物をシリカゲルプレートで分離精製し４−
０−（２−デオキシ−２−エチルアミノ−４，６
−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−4′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン40
mgを得た。
０−（２−デオキシ−２−エチルアミノ−４，６
−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−4′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン40
mgを得た。
融点 208〜210℃（HCl塩）
比旋光度 〔α〕24 D−90゜（CHCl3）
MS SIMS 616（Ｍ＋Ｈ）+
なお本実施例において、４−０−（２−アミノ
−４，６−０−エチリデン−２−デオキシ−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−4′−デメチル−４−エ
ピポドフイロトキシンの代りに４−０−（３−ア
ミノ−４，６−０−エチリデン−３−デオキシ−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−4′−デメチル−４
−エピポドフイロトキシンを用いて同様に処理す
ることにより、４−０−（３−デオキシ−３−ジ
メチルアミノ−４，６−０−エチリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシル）−4′−デメチル−４−エピ
ポドフイロトキシンを得ることができる。
−４，６−０−エチリデン−２−デオキシ−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−4′−デメチル−４−エ
ピポドフイロトキシンの代りに４−０−（３−ア
ミノ−４，６−０−エチリデン−３−デオキシ−
β−Ｄ−グルコピラノシル）−4′−デメチル−４
−エピポドフイロトキシンを用いて同様に処理す
ることにより、４−０−（３−デオキシ−３−ジ
メチルアミノ−４，６−０−エチリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシル）−4′−デメチル−４−エピ
ポドフイロトキシンを得ることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1は低級アルキル基、X1およびX2はヒド
ロキシ基または１個または２個の低級アルキル置
換されたアミノ基を示し、いずれか一方が１個ま
たは２個の低級アルキル置換されたアミノ基であ
り、他方はヒドロキシ基である） で表わされる新規4′−デメチル−４−エピポドフ
イロトキシン誘導体およびその塩。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60068424A JPS61227590A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | 新規４′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン誘導体 |
| KR1019860001948A KR920002140B1 (ko) | 1985-04-02 | 1986-03-17 | 신규한 4'-탈메틸-4-에피포도필로톡신 유도체의 제조방법 |
| US06/842,286 US4716221A (en) | 1985-04-02 | 1986-03-21 | 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin derivative |
| AT86104163T ATE40826T1 (de) | 1985-04-02 | 1986-03-26 | 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| DE8686104163T DE3662104D1 (en) | 1985-04-02 | 1986-03-26 | 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
| EP86104163A EP0196618B1 (en) | 1985-04-02 | 1986-03-26 | 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
| IE83886A IE59046B1 (en) | 1985-04-02 | 1986-03-27 | 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
| CN86101960A CN1012174B (zh) | 1985-04-02 | 1986-03-27 | 新的4′-去甲基-4-表鬼臼酯素衍生物的制备方法 |
| AR86303522A AR242034A1 (es) | 1985-04-02 | 1986-03-31 | Procedimiento para preparar novedosos derivados de 4'-desmetil-4-epipodofilotoxina. |
| GR860849A GR860849B (en) | 1985-04-02 | 1986-03-31 | 4-demethyl -4- epipodophyllotoxin derivatives process for their preparation and their use as medicaments |
| ES553529A ES8706713A1 (es) | 1985-04-02 | 1986-03-31 | Un procedimiento para preparar derivados de 4'-desmetil-4-epipodofilotoxina |
| CA000505527A CA1274510A (en) | 1985-04-02 | 1986-04-01 | 4'-demethyl-4-epipodophyllotoxin derivatives |
| DK146786A DK169745B1 (da) | 1985-04-02 | 1986-04-01 | 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler med antitumor-aktivitet samt farmaceutiske sammensætninger indeholdende dem |
| PT82307A PT82307B (pt) | 1985-04-02 | 1986-04-01 | Processo para a preparacao de derivados da 4'-demetil-4-epipodofilotoxina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| AU55574/86A AU574911B2 (en) | 1985-04-02 | 1986-04-02 | 4' - demethyl - epipodophyllotoxin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60068424A JPS61227590A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | 新規４′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61227590A JPS61227590A (ja) | 1986-10-09 |
| JPH0121155B2 true JPH0121155B2 (ja) | 1989-04-19 |
Family
ID=13373287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60068424A Granted JPS61227590A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | 新規４′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン誘導体 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716221A (ja) |
| EP (1) | EP0196618B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61227590A (ja) |
| KR (1) | KR920002140B1 (ja) |
| CN (1) | CN1012174B (ja) |
| AR (1) | AR242034A1 (ja) |
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