JPH01216978A

JPH01216978A - ２−アリールピリミジン類の新規製法

Info

Publication number: JPH01216978A
Application number: JP4366388A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Daikyo; 大饗　茂; Shoji Wakabayashi; 若林　昭二; Takashi Takeda; 孝武田
Original assignee: Wako Pure Chemical Industries Ltd
Current assignee: Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Priority date: 1988-02-26
Filing date: 1988-02-26
Publication date: 1989-08-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（発明の利用分野）本発明は、種々の医薬品の中間原料或は液晶の中間体等
として極めて有用な２−アリールピリミジン類の新規な
製造法に関する。

〔従来技術〕

２−アリールピリミジン類の製法としてはこれまでに大
略以丁の如きものが知られている。

（１）ベンズアミジンとアクロレインとを閉環反応させ
て６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，４，５，６−チ
トラヒドロピリミジンとした後、これを脱水反応により
２−フェニル−１，４（１，６）−ジヒドロピリミジン
とし、然る後これを酸化して２−フェニルピリミジンと
する方法ＩＪ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、５２．３４２１−３４２５　（１９１１７
）　］。

（２１ベンズアミジンとビス（ジメチルアミノ）トリメ
チニウム塩とをナトリウムメチラートの存在上゛に反応
させる方法［Ｇｈｃ＋ｎ、　ｔｉｅｒ、、　ＩＩＱ。

２９７５−２９８３　（１９７１）　］。

（３）β−ジカルボニル化合物をジメチルスルホキシド
中、酸イヒ削のイｆ在ド、ベンズアルデヒド及びアンモ
ニウム塩と反応させる方法［ＴｅＬｒａ−＋＋ｅｄｒｏ
ｎ　ＬｅＬｔ、、２２．１４５３−１４５４（１９８１
）］。

四トリメチレンジアミンとベンズアルデヒドとを、ＰＬ
−１１ｈ−ＡＩ２０ｉ触媒の存在Ｆ　ニ３４０〜：１ｔ
ｌｌ）℃で気相反応させる方法［薬学雑誌、卦、＋００
５−１０１２（１９７６）］。

しかしながら、これら従来から知られている２−アリー
ルピリミジン類の製法は、いずれも閉環（とりミシン環
形成）反応時に同時にフェニル基を導入する方法ばかり
であり、既に形成されているピリミジン環に直接フェニ
ル基を導入した例はこむまでに皆無で、あった。

（発明の目的）本発明の［１的は、ピリミジン環の２−位に直接フェニ
ルのようなアリール基を導入する方法を提供することに
あり、これによりピリミジン環の他の位置に種々の置換
基を有する種々の２−アリールピリミジン類の製造を可
能且つ容易ならしめんとするものである。

（発明の概要〕本発明は、−数式［１］（式中、１％はアルキル」、Ｌ、アルケニルＪ、ｕ、ア
ルキニル基、アリール基叉はアラルキルＪ＾を表ねし、
Ｒ’、　Ｉｔ’、　ｌ遮３は夫々独ｔして水素原子、ア
ルキル基、アルコキシ基、又はハロゲン原子を表ねす。

）で示される２−ピリミジルスルホキシド類と、−数式
［ｎ］ＡｒＭｇＸ　　　　　　　　　　［ＩＩ　Ｊ（式中、Ａ
ｒはフェニル基又は置換フェニル基を表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わす。ンで示されるグリニヤール試薬とを
反応させるか、又は−数式［Ｉ］’ ｌラミジルスルホキシド類と一数式口目。

ＨＭｇＸ　　　　　　　　　　　［１目。

（式中、＋（及びＸは前記と同じ。）で示されるグリニ
ヤール試薬とを反応させることを特徴とする、−数式［
ＩＬＩ］口１（式中、Ｒ１，１２，Ｈ３ｉび静は前記と同じ。）で示
される２−アリールピリミジン類の製造法の発明である
。

・−数式［１］及び［＋１］’に於けるＲとしては、例
えばメチルＪ、（、エチル」、（、プロピル基、ブチル
基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、
ノニル基、デシル基、ドデシル基等のアルキル基（直鎖
状、分枝状いずれにて・６０丁。）、例えばビニル基、
１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル）ｉ：）
、イソプロペニル基。

２−ブテニル基等のアルケニル基、例えばエチニル基、
メチルエチニル基、ｌ−ブチニル基、２−ブチニル基等
のアルキニルＪ、（、例えばフェニル基、トリル基、キ
シリル暴、ナフチル基、ビフェニル基等のアリール基、
例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基
等のアラルキル基が挙けられ、−数式［１］、［ｌＪ’
及び［ＩＩＩ］に於けるＨｌ、　Ｒ２及びＲ３としては
、水素原子、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチ
ル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基等のアルキル基
（直鎖状１分枝状いずれにてもｉＪ　、　）、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の
アルコキシ基（直鎖状９分枝状いずれにても可。）、又
は例えば塩素、臭素、弗素、沃素等のハロゲン原子が挙
げられる。また、−数式［■］及び［■］°に於けるＸ
としては、例えば塩素。

臭素、弗素、沃素等のハロゲン原子が挙げられ。

−数式［Ｉ］’、［ｉＪ及び［ｍｌに於けるＡｒとして
は、フェニル基又は置換フェニル基が挙げられ、置換フ
ェニル基の置換基としては、例えばメチル基、エチル」
、（、プロピルＪ、（、ブチルＪ、％　、アミル基、ヘ
キシル基、ヘプチルＪ、ｔ、　、オクチル」、し、ノニ
ル基、デシル基、ドデシル基等のアルキル基、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ」＾。

ブトキシ基等のアルコキシ基、例えば塩素。

臭素、弗素、沃素等のハロゲン原子等が挙げられる。

本発明の製造法に於いて用いられる一般式［１１又は　
［１１°で示される２−ピリミジルスルホキシド類は、
例えば特開昭６２−２＋２：１７０号公報に記載のスル
ホキシド類の製法に慴し一般に次の如くして容易に得る
ことができる。

即ち、例えばベンジル２−ピリミジルスルホキシドは、
２−クロロピリミジンとベンジルメルカプタンとを例え
ばベンゼン、トルエン等の有機溶媒中、テトラ−ｎ−ブ
チル−アンモニウムブロマイド等の相間移動触媒の存在
下、加熱撹拌して反応させる。反応後は有機層を分取し
、水洗、乾燥後溶媒留去すればベンジル２−ピリミジル
スルフィドが得られる。次いで、これを過酸化水素等の
酸化剤で酸化すれば、目的とするベンジル２−ピリミジ
ルスルホキシドが得られる。

また、２−ピリミジルスルホキシド類は、次の方法によ
っても合成することができる。

即ち°、例えばフェニル２−ピリミジルスルホキシドは
、チオフェノールのＮａ塩と２−クロロピリミジンとを
例えばメタノール、エタノール或はリン酸ヘキサメチル
トリアミド（以下、ＨＭＰＡと略す。）等の溶媒中、Ｎ
２気流下、室温乃至要すれば加温下（若しくは冷却下）
数時間乃至数十時間撹拌反応させる。反応後は常法に従
い、濃縮→注水→溶媒転溶→水洗→溶媒留去或は、注水
→溶媒転溶→水洗→溶媒留去等の後処理を施し、必要に
応じてカラムクロマトグラフィー等により特製すればフ
ェニル２−ピリミジルスルフィドが得られる。次いで、
これを例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン等の溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸（以下、ｍ−
ＣＰＢＡと略す、、）と冷却−ト、好ましくは０℃以下
で数時間反応させればフェニル−２−ピリミジルスルホ
キシドが得られる。反応後の後処理等は常法に従ってこ
れを行えばよく、必要に応じて、カラムクロマトグラフ
ィー、再結晶等により精製する等は任意である。

本発明の製造法に於て用いられる一般式［！■］又は　
［１１］’で２バされるクリ二ヤール試薬の使用間は、
−数式［１１又は　［Ｉ　］’で示される２−ピリミジ
ルスルホキシドに対して通常１〜２倍モル、好ましくは
１〜１．５倍モル、更に好ましくは１〜１゜２倍モルで
ある。

本発明の製造法に於て用いられる反応溶媒は、通常非プ
ロトン性溶媒であり、例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）。

ジオキサン、アニソール等のエーテル類、エチレングリ
コールジエチルエーテル、ジエチレンクリコールジメチ
ルエーテル等のグライム類等が挙げられ、これらの溶剤
を単独で用いても、また数種混合して用いても良い。

反応は、室温で充分進行するので、特に加温する必要は
なく、室温乃至要すれば冷却丁にこれを行なえばよい。

反応時間は通常数１−分乃至数時間で充分である。

本発明は例えば次のようにして８易に実ｈｈすることが
できる。

即ち、例えば窒素雰囲気ド、一般式［１］又は［■］°
で示される２−ピリミジルスルホキシドの非プロトン性
溶媒溶液中に、室温で或は費ずれば冷却ド、一般式［１
１］又は［１１］’でンバさハるグリニヤール試薬（２
−ピリミジルスルホキシドに対して１〜１．２倍モル使
用）の非プロトン性溶媒溶液を加え（或は、これとは逆
に、グリニヤール試薬の溶媒溶液中に２−ピリミジルス
ルホキシドの溶媒溶液を加え）、ａｌ−分乃ＪＬ：、数
時間撹拌反応させる。反応後は常法に従い、反応液中に
水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、ベンゼン、エーテル等適当な溶
媒を加えて抽出しく反応溶媒がベンゼン、エーテル等の
場合には単に水層と分離するだけでよい。）、油層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去すれば目的物が得られる。必要
に応じ、常法に従って、蒸留、ＩＩト結晶、カラムクロ
マトグラフィー等により、精製する等は任１位である。

以下に実施例及び参考例を挙げるか、本発明はこれら実
施例、参考例により何ら制約を受けるものではない。

（実施例）参考例１゜ナトリウムメトキシド２．９１ｇ　（５３，９ｍｎｏ＋
１）を、メタノール５０艷に溶解し、ベンジルメルカプ
タン７．４ｇ（５３，９ｍｍｏｌ）を加えて、Ｎ２気ｊ
ＡＥ−）：１０分間撹拌した後メタノールを留去した。

１３７られたＮ２１塩をニーデルで洗浄後、ＨＭ　Ｐ　
Ａ　２０ｍ１！に溶解し、Ｎ２気流中、撹拌下、これに
２−クロロピリミジン６．１７［（５３，９ｍｍｏ１）
のＨＭＰＡ２０ｍｌ溶液を加え５０℃で２４時間撹拌反
応させた。反応液を室温に戻し、飽和食塩水中に注入し
た後、エーテルで抽出し、エーテル層を飽和食塩水で洗
浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後溶媒を留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー［充填剤：ワコーゲルＣ−２００（
和光純薬］ニ業■商品名）、溶離液：ベンゼン］により
精製してベンジル　２−ピリミジルスルフィド８．７１
ｇを得た。

得られたベンジル　２−ピリミジルスルフィド８．０８
ｇ　（４０ＩＩＩｍｏｌ）をクロロホルム６（７に溶解
し、これにｍ　−ＣＰ　Ｂ　Ａ　８．６２ｇ　（４９，
９ｍ１Ｉｌｏｌ）をりＤロホルム８０ｍ１に溶解した溶
液を−８〜−１０℃で滴トし、滴下後、同温度で３時間
撹拌反応させた。反応後、反応液に１８−　Ｈａ２Ｓ、
０．水溶液を加えて未反応のｍ−ＣＰＢＡを消費させ、
室温に戻した後、水及び炭酸ソーダを加えて中和した。

分液して得た油層を水洗し、　Ｎａ２ＳＯ４乾燥後溶媒
留去して残渣８．５ｇを得た。これをカラムクロマトグ
ラフィーし充Ｊｉｌ剤：ワコーゲルＣ−２００（和光純
薬工業■商品名）、溶離液：エーテル／ヘキサン（１／
ｌ）　］により錆製し目的とするベンジル　２−と“リ
ミジルスルホキシド７．０ｇを得た。

ｍ、ｐ−７２，５〜７３．５℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１０４０（−５Ｏ−）、　１３８０．
１５６０（−（：−−−Ｎ−）ｃｍ−’ＩＨ−ＮＭＲ（
ＣＤα３）：δ＝４．４８（＾Ｂｑ、　２１１．　Ｊ−
１６１１ｚ、　−（：１Ｉ２−）、　７．００−７．７
０（ｎ＋、　６１１．フェニル基、ピリミジン環βＩＩ
）、８．利（ｔｌ、　２１１．　Ｊ−５１１ｙ、。

ピリミジン環α１１）。

同様にして、以下のスルホキシド類を得た。

フェニル２−ピリミジルスルホキシドｎ＋、ｐ、　　９８．０〜９９．０℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１０５０（−５０−）、　１３８３．
１５６０（−［；＝Ｎ−）ｃｍ−’ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤ
α３）：δ＝　７．１８〜８．１１１（ｍ、　６１１゜
フェニル基、ピリミジン環βｎ）、　８．：ｌ’ｌ　（
ｄ、　２１１゜Ｊ＝７Ｈｚ、ピリミジン環α１１）。

エチル２−ピリミジルスルホキシド無色液体［Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　１０６８（−５０−）、　Ｉ：
１８４．１５６！１（−１；：Ｎ−）。

鳳Ｈ−ＮＭＲ（にＤα３）　：　δ　＝　　１．２９（
ｔ、　　３ｉ１．　　Ｊ糟８１１ｚ。

−にＩＩ、）　、２．７６〜３．８０　（ｍ、　２１１
．−（：１１２−）　、　７　、１３〜７．７３（ｍ、
　ＩＨ，ピリミジン環βＩｔ）、　８．９１（ｄ、２１
１．Ｊ＝５１１ｚ。

ピリミジン環α１１）。

実施例１゜金属マグネシウム０．７３ｇ　（３０ｍｍｏｌ）に窒素
気流下テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８０ｍｌ！を加え
、撹拌下これにクロロベンゼン３．３８ｇ　（３０ｍｍ
ｏｌ）を徐々に加えて、室温で１時間撹拌した。このよ
うにして得られたフェニルマグネシウムクロライドのＴ
ＨＦ溶液に、ベンジル　２−ピリミジルスルホキシド６
．５４ｇ（：１０１１１０１０１）をＴＨＦ１１０ｍＪ
？に溶かした溶液を加え、窒素気流中室温で３０分間撹
拌した後、水を加えて反応を停止させた。反応液をｌＮ
−１１（ｆで中和した後、クロロホルムで抽出し、クロ
ロホルム層を水洗、Ｎａ２ＳＯ４乾燥後溶媒を留去した
。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［充填剤：
ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業■商品名）、溶ｌ
ｉ！Ｉ液：クロロホルム］で精製し、２−フェニルピリ
ミジンの結晶２．９５ｇを得た。収率６′Ｊ％。ｍ、ｐ
。

３７．０〜３８．０℃。

実施例２゜金属マグネシウム０．７３ｇ　（：ｌ０ｎｕｓｏｌ）に
窒素気流中ＴＨＦ８０−を加え、撹拌Ｆこれにブロモベ
ンゼン４．７１ｇ　（３０ｍｍｏｌ）を徐々に加えて、
室温で１時間撹拌した。このようにして得られたフェニ
ルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液に、エチル　２
−ピリミジルスルホキシド４．６９ｇ　（３０ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ８０ｒｎＩ！に溶かした溶液を加え、窒素気
流中、室温で３０分間撹拌した後、水を加えて反応を停
止させた。反応液をｌＮ−１ｉＣ１で中和した後、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗、Ｎａ２ＳＯ
４乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を減圧蒸留し
、２−フェニルピリミジン２．８１ｇｆ！−ｂ、ｐ、！
２：１〜１２６℃／　１２ｕ＋ｌｌ１１ｇの留分として
得た。収率６０％。

０１．１）、３８．０〜３８．５℃。

実施例３゜金属マグネシウム１．１９ｇ（４９ｍｍｏ１）に窒素気
流中ＴＨＦ１００ｍｌを加え、撹拌下これにＱ化エチル
５．３４ｇ　（４９ｏ＋ｍｏｌ）を徐々に加えて、室温
で１時間撹拌し、エチルマグネシウムブロマイドのＴＨ
Ｆ溶液を得た。これにフェニル　２−ピリミジラムスル
ホキシドＩＯｇ（４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍ７！
に溶かした溶液を加え、窒素気流下、室温で３０分間撹
拌した後、水を加えて反応を停止させ、以下、実ｔＪ２
ｉ例１と同様に後処理を行ない、２−フェニルピリミジ
ン３．２５ｇを得た。

収率４２．５％。ｍ、ｐ、３７．０〜３８．０℃。

〔発明の効果〕

本発明は、２−アリールピリミジン類の新規な製造法を
提供するものであり、本発明の方法によればピリミジン
環の２−旬に直接フェニル基のようなアリール基を導入
することができるので、ピリミジン糧の４−．５−．６
−位に柚々の置換基をイｒする種々の２−アリールピリ
ミジン類の製造がｉｉＪ能且つ極めて容易となる点に顕
著な効果を奏するものである。

特許出願人　和光純薬工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
、アリール基又はアラルキル基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾
２、Ｒ＾３は夫々独立して水素原子、アルキル基、アル
コキシ基、又はハロゲン原子を表わす。）で示される２
−ピリミジルスルホキシド類と、一般式［II］ＡｒＭｇＸ［II］（式中、Ａｒはフェニル基又は置換フェニル基を表わし
、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示されるグリニャー
ル試薬とを反応させるか、又は一般式［ I ］′ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］′ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＡｒは前記と同じ
。）で示される２−ピリミジルスルホキシド類と一般式
［II］′ ＲＭｇＸ［II］′ （式中、Ｒ及びＸは前記と同じ。）で示されるグリニャ
ール試薬とを反応させることを特徴とする、一般式［I
II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＡｒは前記と同じ
。）で示される２−アリールピリミジン類の製造法。