JPH01221379A - アザスピロ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病等
における脳機能改善薬として有用な新規アザスピロ化合
物に関する。

背景技術 社会の商会下が進む中で、種々の脳機能改善作用を有す
る化合物が提案されている。その中にあって、いくつか
のアザスピロ化合物に関する技術が公表されている。（
特開昭６０−３６４８７゜特開昭６ｌ−１６７６９１） 発明が解決しようとする問題点 上述の社会問題を背景に、中枢神経系に作用する薬剤、
特に老年性痴呆、アルツハイマー病に対する脳機能改善
薬というべき薬剤の出現が強く求められているが、未だ
満足すべき化合物は見い出されていない。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、中枢神経系、とりわけアセチルコリン受
容体に作用する脳機能改善薬として有用な化合物の探索
に鋭意努力を重ねた結果、式１式中、Ｒ１およびＲ２は
、それぞれ水素、置換基を有していてもよい炭化水素残
基またはアシル基を、Ｒ３は水素または置換基を有して
いてもよい炭化水素残基を、ＸｌおよびＸ、はそれぞれ
酸素原子または硫黄原子を、Ｙは酸素、イオウまたは式
Ｎ　（Ｒ４）　　　（式中、Ｒ４は水素または低級アル
キル基）で示される基を、ｍは０またはｌを、ｎは０ま
たはｌを示す。］で表わされるアザスピロ化合物および
その塩が優れた脳機能改善作用を示すことを知見し、本
発明を完成するに至った。

Ｈ記式（１）において、Ｒ，、ＲｔおよびＲ３で示され
る「置換基を有していてもよい炭化水素残基」の「炭化
水素残基」としては、たとえば鎖状、環状、飽和、不飽
和さらにはそれらの種々の組み合せからなる炭化水素残
基があげられる。鎖状飽和炭化水素残基としては、たと
えば、直鎖状１分枝状の炭素数１−６のアルキル基（例
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｉ−ブチル。

ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）があ
げられる。

鎖状不飽和炭化水素残基としては、直鎖状、分枝状のＣ
７−４のアルケニル（例、ビニール、アリール、２−ブ
チニール）、Ｃ７−４のアルキニル（例、プロパルギル
、２−ブチニル）があげられる。

環状飽和炭化水素残基としては、炭素数３−７の単圏シ
ク・ロアルキル（例、シクロブチル、シクロペンデル、
シクロブチル）、炭素１８−１１１の架橋環式飽和炭化
水素（例、ビシクロＥ３，２，１］オクト−２−イル、
ビシクロ［３，３，１］ノナン−２−イル）、環状不飽
和炭化水素残基としては、フェニル基、ナフチル基など
があげられる。

これらの炭化水素残基の置換基としては、ハロゲン原子
（例、クロル、ブロム、ヨード）、ニトロ、ニトリル、
ヒドロキシ、０１〜．アルコキシ（例、メチルオキシ。

エチルオキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプ
ロピルオキシ）、ＣＩ−、アルキルチオ（例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ。

イソプロピルチオ、ブチルチオ）、アミノ、モノまたは
ジＣ，，アルキル置換アミノ（例、メヂルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ）、モノまたはジアラルキル置換アミノ（例、ベ
ンジルアミノ、２−ヒドロキシフェニルメチルアミノ）
、モノまたはジ−ピリジルカルボニル置換アミノ（例、
３−ピリジルカルボニルアミノ）、ＣＩ−、アルコキシ
カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
）、ヒドロキシカルボニル、Ｃｌ−１１アルキルカルボ
ニル（ＰＣメチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチ
ルカルボニル）、シクロｃ３−６アルキルカルボニル（
例、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボ
ニル）、カルバモイル、モノまたはジＣ＋−４アルキル
置換カルバモイル（例、メチルカルバモイル。

エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモ
イル）、Ｉ−４個の置換基を有してぃてもよいフェニル
、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フ
ェニルＣ１−４アルキルカルバモイル（例、ベンジルカ
ルバモイル、フェネチルカルバモイル）、フェニルカル
バモイル〔それぞれのフェニル基における置換法として
は、ｃ、−４アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル。

イソプロピル）、ハロゲン（例、クロル、ブロム、ヨー
ド）、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジ
Ｃ＋−４アルキル置換アミノ（例、メチルアミノ、エチ
・ルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、メチルエヂルアミノ）、ニトロ＋　ＣＩ−４
アルコキシカルボキシ（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル）などがあげら
れる。〕があげられる。

これらの炭炭化水素基の置換基の数は１〜３個程度が適
当である。

１ｚ、およびＲ３で示されるアシル基としては、たとえ
ば、カルボン酸アシル、カルバミン酸アシル、スルホン
酸アシル、置換オキシカルボン酸アシルなどがあげられ
、これらはいずれも置換基を有していでもよい。アシル
基が置換基を有する場合、その置換基としては前述の炭
化水素基の置換基として例示された基があげられる。

カルボン酸アンルとしては、たとえばアセデル、プロピ
オニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、イソブチ
リル、イソバレリルなどのＣ１−８アルキルカルボニル
（これらはたとえばアミノ、３−カルバモイル−１，４
−ジヒドロピリジン−ｌ−イル、３−カルバモイル−１
−ピリジル、フェノキノなどで置換されていてもよく、
置換基を有するＣ１−８アルキルカルボニルの具体例と
しては、たとえばフェノキシアセチル、４−アミノブヂ
リル。

アミノメチルカルボニル、２−（３−カルバモイル−１
，４−ジヒドａピリジン−１−イル）エチルカルバモイ
ル、２−（３−カルバモイルピリジン−１−イル）エチ
ルカルバモイルなどがあげられる。）、ンクロベンチル
力ルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどの０３−８
シクロアルキルカルボニル、シクロペンチルアセチルな
どのＣ０−。シクロアルキル−ＣＩ−６アルキルカルボ
ニル、アクリロイル。

クロトニル、２−ペンテノイル、４−ペンチノイル。

２−へギセノイル、３−ヘキセノイル、２．４−ヘキザ
ジエノイルなどのＣ７−＠アルケニルまたはアルキニル
カルボニル、ベンゾイル、ナフトイルなどのアリールカ
ルボニル、ニコチノイルなどのピリジルカルボニル、ジ
ヒドロピリジルカルボニル〔たとえばＣ１−４アルキル
（メチル、エチル、プロピル、ブチル）、ベンジル、メ
トキシカルボニル、３−ニトロフェニル、ニトロ、２−
トリフルオロフェニルなどで置換されていてもよく、こ
れらの置換基を有するジヒドロピリジルカルボニルの具
体例としては、たとえばＮ　−Ｃ＋−＋アルキルー１．
４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル（例、Ｎ−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル。

Ｎ−エチル−！、４−ジヒドロピリジンー３−カルボニ
ル、Ｎ−ブチル−！、４−ジヒドロピリノン＝３−カル
ボニル）、Ｎ−ベンジル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボニル、２，６−シメチルー５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−イルカルボニル、２．６−シメチルー
５−ニトロ−４−（２−トリフルオロフェニル−１，４
−ジヒドロピリジン−３−イルカルボニルなどがあげら
れる。〕、ピリジニウムカルボニル（ピリジン環の窒素
がたとえば０１−４アルキル（例、メチル、エチル）、
ベンジルで置換されたものでたとえばＣ１−４アルキル
ピリジニウム−３−カルボニル（例、メチルピラノニウ
ム−３−カルボニル、エチルピリジニウム−３−カルボ
ニル、プロピルピリジニウム−３−カルボニル）、ベン
ジルピリジニウム−３−カルボニルなどがあげられる。

）などがあげられる。

カルバミン酸アンル七しては、たとえばカルバモイル、
モノまたはジ置換カルバモイルがあげられ、そのモノま
たはり置換カルバモイルとしてはメチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル。ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモ
イル、ジプロピルカルバモイルなどのモノまたはジＣ１
−４アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、３
−ブテニルカルバモイル、４−ペンテニルカルバモイル
、ノアリールカルバモイルなどのモノまたはジｃ３−６
アルケニルまたはアルキニルカルバモイル、フェニルカ
ルバモイル、ナフヂルカルバモイル、ジフェニルカルバ
モイルなどの芳香族基カルバモイルなどがあげられる。

スルホン酸アシルとしては、たとえばナトリウムスルホ
ニルなどの無機スルホニル基や、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ルなどのＣｌ−１１アルキルスルホニル、アリルスルホ
ニル、２−メチル−２−プロペンスルホニルなどのｃ、
−６のアルケニルまたはアルキニルスルホニル、フェニ
ルスルホニル、ｐ−メヂルフェニルスルホニル、ナフク
レンスルホニルなどの芳香族スルホニルなどがあげられ
る。

置換オキシカルボン酸アシルとしては、たとえば、ハロ
ゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、ジｃ、−３アルキルアミノ（例、ジ
メヂルアミノ、ジェヂルアミノ、ジプロピルアミノ）、
Ｃ，−、アルキルオキジ（例、メチルオキン、エチルオ
キシ、ブチルオキシ、ｔ−ブチル才キシ）、Ｃ＋−＋ア
ルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ）、４−（３−ニトロフェニル）−２，６−シメチル
ー３−メトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
−５−イルカルボニルアミノまたはジヒドロピリジルカ
ルボニルアミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキ
ルオキシカルボニル（メチルオキシカルボニル、エチル
オキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、ｉ
−プロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボ
ニル、５ｅｃ−プチルオキン力ルボニル、第三ブチルオ
キシカルボニル、ｎ−へキシルオキシカルボニル。

２−フルオロエチルオキシカルボニル、２−クロロエチ
ルオキシカルボニル、２，２．２−　トリクロロエチル
オキシカルボニル、３−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−１−イルカルボニルアミノメチルオキシカルボニ
ルなど）、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘ
キシルオキシカルボニルなどのＣ８１シクロアルキルオ
キシカルボニル（たとえば塩素、臭素、ヨウ素などのハ
ロゲンで置換されていてもよい。）、シクロペンチルメ
チルオキシカルボニルなどのシクロアルキル−アルキル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、クロデル
オキシカルボニル、２−ペンテン−１−オキシカルボニ
ルなどのＣ７−７アルケニル又はアルキニルオキシカル
ボニル、　フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど芳呑族ま
たは芳香脂肪族オキシカルボニル（たとえば塩素、臭素
、ヨウ素などのハロゲン、ニトロで置換されていてもよ
い。）、キヌクリジニルなどがあげられる。

前記（１）式で示される化合物において、Ｒ８としては
水素、メチル、エチル、プロピルなどの　０１−８アル
キル基、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボ
ニルなどのＣ＋−４アルキルオキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルなどの炭素数６〜８の芳香脂肪
族オキシカルボニルが好ましく、特に水素、Ｃ１−、ア
ルキル基およびハロゲン化されたＣ３−４アルキルオキ
シカルボニル基が好ましい。Ｙとしては、酸素である場
合が好ましく、その場合Ｒ１としては、置換基を有して
いてもよい炭化水素残基、特にメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなどのＣ１−６アルキルおよ
び、クロロメチルなどのハロゲン化アルキルが好ましい
。Ｘ、、Ｘ、は酸素である場合が好ましい。Ｒ３は水素
である場合が好ましい。ｍは０゜ｎｌ、ｔＯがそれぞれ
好ましい。

また−数式（１）中ｌｌ１ｈ＜１のとき、Ｒ，はＨまた
は置換基を有していてもよい炭化水素残基であるのが好
ましい。

本発明の化合物（１）が塩基性である場合には、酸付加
塩、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩を形成して
いてもよく、それらの塩としては、たとえば無機酸（例
、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸
（例、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒
石酸、クエン酸、リンゴ酸。

修酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸）との塩が挙げられる。

一般式（【）中ｍがＯである化合物は、例えば式（ＩＩ
） ［式中１．−Ｌ＋Ｘｆｆ１＋ｎｓ　ｒｔ３は前記と同意
義で、Ｒ；は前記Ｒ３と同意義もしくは、Ｒ１が官能基
（ヒドロキシル基、カルボキシル基またはアミノ基）を
有する場合はその官能基を保護基で保護したもの、Ｚは
脱離基を示す。］で表わされる化合物を、例えば（ＩＩ
Ｉ） ＮＴ（ｔ　　Ｙ　　Ｒｔ　　　　　　　（ＩＩ［）［式
中、Ｙは前記と同意義、Ｒ７は前記Ｒ１と同意義もしく
は、Ｒ２が官能基（ヒドロキシル基、カルボキシル基ま
たはアミノ基）を有する場合はその官能基を保護基で保
護したものを示す。コと縮合させることにより得られる
生成物を、環化させ、まれる保護基を脱離することによ
り製造することができる。

化合物（［［）において、Ｚで示されろ脱離基としては
、たとえばヒドロキシ、Ｃ＋−ｔアルキルオキシ（例、
メチルオキシ、エチルオキシ、プロビルオキン、ブチル
オキシ）、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
）、Ｎ−ヒドロキシジアシルイミドエステル類（例、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ
フタル酸イミドエステル類。

Ｎ−ヒドロキン−５−ノルボルネン−２，３−ノカルポ
キンイミドエステル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル、バラニトロフェニルエステル。フェニル
エステルなどが挙げられる。

式（ＩＩ）および（Ｉ［Ｉ）で表わされる化合物におい
て、Ｒ５，Ｒｔが官能基を有する場合その保護基として
は、自体公知の一般的に使用される保護基ならばいずれ
でもよく、アミノ基の保護基としては例えば第３ブチル
オキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基など
が、カルボキシル基の保護基としては例えばベンジル、
メチル、エチル、第３ブチルエステルなどが、ヒドロキ
シル基の保護基としては例えばベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、トリデル基、アセチル基などが挙げられ
る。

この縮合、環化反応においては、溶媒は必ずしも必要と
しないが、用いる場合は、通常炭化水素系溶媒（例、ペ
ンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、ハロゲン系
炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタン、四塩化炭素）。

エーテル系溶媒（例、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、アミド系溶媒
（例、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホノト
リアミド）、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒を用
いるのがよい。化合物の使用割合は化合物（■）１モル
に対し化合物（ＩＩＩ）が１〜３モルであるのが好まし
い。反応は、−１０℃から２００℃で行なうことができ
る。

また式（ＩＩ）においてＺがヒドロキシである化合物を
自体公知の方法で酸無水物に導いた後、式（ＩＩＩ）で
表わされる化合物と反応させ、得られる生成物を自体公
知の方法で環化させて製造することもできる。

上記においてＺがヒドロキシである化合物（Ｕ）を酸無
水物に導く自体公知の方法としては、直接加熱する方法
、脱水剤として、塩化ホスホリル。

低級脂肪酸の酸無水物（例、無水酢酸、無水トリフルオ
ロ酢酸）、ハロギ酸エステル（例、クロロギ酸エチルエ
ステル）、イミダゾール誘導体（例、Ｎ。

Ｎ′−カルボジイミダゾール、Ｎ−トリフルオロアセチ
ルイミダゾール、Ｎ−トリクロロアセチルイミダゾール
）、ジシクロへキシルカルボジイミドなどを用いる方法
が挙げられる。

Ｚがヒドロキシである化合物（Ｉｌ）の酸無水物を、式
（ＩＩＩ）で表わされる化合物と反応させて得られる生
成物を環化させる自体公知の方法の例としては、必要に
応じて、酸触媒（例、塩化水素、臭化水素。

メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ポン酸）の存在下、直接または溶媒中加熱する方法が挙
げられる。これらの反応に用いられる溶媒としては、一
般に使用される溶媒ならいずれでもよく、例えば、クロ
ロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、アセ
トニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド。

ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒が好ましい。ま
た低級脂肪酸の酸無水物（例、無水酢酸、無水トリフル
オロ酢酸）も用いられ、この場合は必要に応じて、低級
脂肪酸のアルカリ金属塩（例、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム）存在下に行なわ
れる。反応は主に４０℃−２００℃で行なわれるが、必
ずしも加熱を必要としない場合もある。

一般式（１）中ｍが０である化合物は、例えば式（Ｉ　
ａ） ［式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｘ、、Ｘｔ、Ｙおよびｎは前記と
同意義］で表わされる化合物を、例えば式（ＩＶ）Ｒ，
−Ｚ　　　　　　　　（■） ［式中、Ｒ，、Ｚは前記と同意義コで表わされる化合物
と反応させ、必要ならば保護基を脱離することによって
も製造することができる。

この反応における溶媒は、化学反応において、一般に使
用される溶媒ならいずれでもよく、例えば水、クロロホ
ルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、アセトニ
トリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミドなどの不活性溶媒中、たとえば−ｌＯ°Ｃ〜
１２０℃で行なうことができる。原料の使用割合は、化
合物（Ｉ　ａ）　１モルに対し、化合物（Ｖ）が１〜３
モルであるのが好ましい。さらに本反応は必要に応じて
、たとえばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチレン
アミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基
や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ｎ−ブチルリチウムなどの存在下に行なう
ことができる。塩基の使用量は化合物（Ｉ　ａ）に対し
１〜３倍モルであるのが好ましい。

また一般式（（）中ｍが０である化合物は、化合物（ｌ
ａ）と式（Ｖ） ｎ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｖ） ［式中、■己は前記と同義である。コで表わされる化合
物とを反応に付し、必要により保護基を脱離することに
よっても製造することができる。この反応は通常溶媒の
存在下に行なわれ、該溶媒としてはハロゲン化脂肪族炭
化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳呑
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）、
エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン）。

ジメチルホルムアミドなどがあげられる。反応温度は通
常室温〜６０°Ｃである。原料化合物の使用割合は、化
合物（Ｉ　ａ）　１モルに対し化合物（Ｖ）が１〜３モ
ルであるのが好ましい。またこの反応はたとえばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジ
ンなどの有機塩基の存在下に行なうのが好ましい。塩基
の使用量は化合物（ｒ　ａ）に対し１〜３倍モルである
のがよい。

一般式（Ｉ）中ｍが０である化合物は、例えば、式 ［式中、ＲＩ、　Ｒｓ、ＸＩ、Ｘ２．ｎは前記と同意義
、Ｒ６は水素またはヒドロキシを示す。］で表わされろ
化合物を、例えば式 ％式％（） ［式中、Ｒ２は前記と同意義、Ｚ′はハロゲン（たとえ
ば塩素、臭素、ヨウ素）を示す。コで表わされる化合物
との反応に付し、必要ならば保護基を脱離することによ
っても製造することができる。この反応に用いられる溶
媒としては、アルコール類（メタノール、エタノール）
、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホル
ム）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン）
、ジメチルポルムアミド、アセトニトリルなどのような
溶媒でも使用できる。本反応は必要に応じて、例えば、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム。

炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム。

ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウムなど
の存在下に行なわれ、反応温度は通常＝ｌＯ°〜１５０
℃である。原料化合物の使用割合は化合物（Ｉｂ月モル
に対し、化合物（■月〜３モルが好ましい。

一般式（１）中ｍが０である化合物（１）は例えば式 ［式中、Ｒ，、Ｒ３およびｎは前記と同意義］て表わさ
れる化合物を、例えば式（■） Ｒ４Ｓ　　Ｚ’　　　　　　　　（■）Ｕ式中、Ｒｔ、
Ｚ’は前記と同意義コて表わされる化合物とを反応に付
し、必要ならば保護基を脱離することによっても製造す
ることができる。この反応は化合物（Ｉｂ）と化合物（
Ｖｌ）の反応と同様に行なうことができる。

一般式 ［式中、Ｒｔ　、　Ｘ　＋　、　Ｘ　ｔ　Ｙ　、　ｎは
前記と同意義、Ｒ１は前記で定義したＲ３のうち、置換
されていてもよい低級アルキルを示す。］で表わされる
化合物は、例えば化合物（Ｉｅ） ［式中、１１　ｌ、　Ｒ２、Ｒ３、Ｘ　Ｉ、　Ｘ　２　
Ｙ　、　ｎは前記と同意義］て示される化合物を、自体
公知の酸化剤によるＮ−オキシド体を製造する方法で行
なうことができる。ここに言う酸化剤の例としては、過
酸化水素、有機過酸（例、過酢酸、メタクロロ過安息香
酸）などが挙げられる。酸化剤の使用割合は化合物（１
ｅ）に対し１〜３倍モルであるのが好ましい。

反応温度は一１０〜６０℃である。

出発原料となる一般式（ｎ　ＸＺ　＝ヒドロキシまたは
低級（Ｃ，−、）アルコキシ）の化合物は、１ｅｌｖ、
Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、、　　４９．　　Ｉ　Ｉ　３５
（１９６６）。

Ａｒｃｈ、　　Ｐｈａｒｍ、、　２９４．　２１０（１
９６１）。

Ｊ、八ｍ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓａｃ、、　　７１．　
３８４（１９５０）またはベルギー特許６０９，７６６
に記載されている方法に準じて製造するか、またはそれ
を酸またはアルカリで加水分解して製造する。加水分解
は自体公知の方法、たとえばアルカリ金属水酸化物（例
、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム
）、アルカリ金属炭酸化合物（例、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸リチウム）、あるいは鉱酸（例、塩酸
、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ素酸）で加水分解すること
により容易に得ることができる。または−数式（］ＩＩ
の化合物のＲ８を、自体公知の方法で、水素に変換し、
得られた化合物式（■） ［式中、Ｘｌ、Ｘｔ、ｎは前記と同意義、Ｚ　／／はヒ
ドロキシまたは（Ｃ，、）アルコキシを示す。コと化合
物（ＩＶ）または化合物（Ｖ）とを、自体公知の方法で
反応に付すことにより製造することができる。化合物　
（■）を製造する自体公知の方法としては、−数式（Ｉ
Ｉ）において、Ｒ１がベンジル基の場合の接触水素還元
による方法、Ｒ１がアシル基の場合の酸加水分解が有効
である。化合物（■）と化合物（Ｖｌ）または化合物（
Ｖ）との反応には、一般に使用される溶媒ならいずれで
もよく、例えば水、クロロホルム、ジクロロエタン、ベ
ンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジオキザン、テト
ラヒドロフラン。

ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、必要に応じ
て、たとえばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン１
トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチレ
ンジアミン、テトラメチルエチレンノアミンなどの有機
塩基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム。

炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−
ブチルリチウムなどの存在下に行なわれる。

また化合物（［）に関し、Ｚがハロゲンである化合物、
すなわち酸ハライドは、Ｚがヒドロキシである化合物、
すなわちカルボン酸を自体公知の方法、たとえばハライ
ド化剤（例、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化
リン、五臭化リン、三塩化リン。

三臭化リン、チオニルクロリド、チオニルプロミド。

スルフリルクロリド、オキザリルクロリド、シアヌル酸
クロリド、三臭化ホウ素、ヨウ化水素）でハロゲン化す
ることにより製造することができる。

ハロゲン化に使用する溶媒は、一般的に使用される溶媒
ならいずれでもよく、たとえばクロロホルム、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、ベンゼン。

トルエンなどの不活性溶媒が好ましい。

また化合物（ｎ）に関し、ＺがＮ−ヒドロキシジアシル
イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエ
ステル、パラ丑トロフェノールエステル、フェノールエ
ステルは、Ｚがヒドロキシである化合物、すなわちカル
ボン酸を自体公知の方法、たとえばカルボン酸と、Ｎ−
ヒドロキシジアシルイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール。

パラニトロフェノールまたはフェノール共存下、ジシク
ロへキシルカルボジイミドを縮合剤とし、製造すること
ができる。

上記反応の溶媒は、一般的に使用される溶媒ならいずれ
でもよく、たとえばクロロホルム、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、ベンゼン、トルエン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの不活性溶媒が好ましい。

本発明の化合物（Ｄは、哺乳動物の中枢神経系に作用し
、ムスカリン様アセチルコリン受容体に強い特異的結合
能を有し、マウスにおける各種健忘誘発作用に対し、抗
健忘作用が認められた。

本発明の化合物（１）は、前記した公知のアザスピロ誘
導体や現在アセチルコリンアンタゴニストとして市販さ
れている薬剤と比較して、中枢神経に対する作用と末端
神経に対する作用との分離が極めてよく、マウスの抗健
忘作用を示す用量（０、０３ｍｇ＝　１０　Ｂ／　ｂｏ
ｄｙ）では、痙孝作用、流況作用、下痢などの末端神経
作用は無いか、もしくは極めて軽微で、また経口投与に
より著効を奏するので、人を含む哺乳動物の脳機能改善
薬として有用である。

本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば
老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン無踏病、
運動過多病、Ｂ病などが挙げられ、これらの疾病の予防
または治療に用いることができる。

本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル材
、注射剤、坐剤など種々の剤型で、ヒトを含む哺乳動物
に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対
象疾也の種類、症状などにより差異はあるが、一般的に
成人においては、経口投与の場合、−日につき０．Ｉｍ
ｇ＝、５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇである
。

以下において実施例、製剤例および実験例により本発明
をより具体的に説明する。

実施例夏 （ｌ−メチル−４−カルポエトキシビベリジン＝４−イ
ル）酢酸　エチルエステル６０ｇの濃塩酸４０〇−溶液
を、１００℃、２４時間攪拌後、溶媒を減圧で留去し、
残留物を乾燥した。得られた（１−メチル−４−カルボ
キシピペリジン−４−イル）酢酸・塩酸塩０．４７ｇを
、ジメチルホルムアミドｌＯｄに溶解し、その溶液に、
ジシクロへキシルカルボジイミド０．４５ｇを加え、室
温で１時間攪拌し、０−メチルヒドロキシルアミン・塩
酸塩０．１７ｇとトリエチルアミン０．２８ｄを加え、
室温で３０分攪拌した。沈殿を除き、減圧で溶媒を留去
し、残った油状化合物に、無水酢酸８−および無水酢酸
ナトリウム４２０ｍｇを加え、１００℃で３０分攪拌し
た。反応終了後、減圧で溶媒を除き、残渣にアセトニト
リル３０Ｍ１を加え不溶物を除いた後、アセトニトリル
を減圧で除いた。得られた残留物に１規定塩酸３鑓と水
２０Ｔｎ１゜を加え不溶物をろ去。残った固体をエタノ
ール−酢酸エチルエステルより再結晶すると、融点２５
９℃の無色結晶０．３５ｇが得られた。

元素分析値　Ｃｌ０ＨＩ？ＣＩ　Ｎ＊Ｏ３として計算値
：　　Ｃ４８，２９Ｈ６，８９Ｎ　１１．２６実験値：
　　Ｃ４８，１８Ｈ６，９０Ｎ　１０．９７実施例２ ！−メチルー４．４−ジカルボキシメチルピペリジン　
エチルエステル３０ｇの幽塩酸２００ＴｎＩｌ溶液を１
００°Ｃ１２４時間攪拌後、溶媒を減圧で留去し、残留
物を乾燥した。得られたｌ−メチル−４，４−ジカルボ
キシメチルピペリジン・塩酸塩０５０ｇを用い、実施例
１と同様の操作により、融点２７５−２８４℃の無色結
晶０．２３ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋　＋　ＨＩｓ　ＣＩ　Ｎ　ｔ　Ｏｓと
して計算値：　　Ｃ５０，２９１１７，２９Ｎ　１０．
６６実験値：　　Ｃ５０，３５１１７，１７Ｎ　１０．
５７実施例３ （ｌ−ベンジル−４−カルボエトキシ−ピペリジン−４
−イル）酢酸　エチルエステル６０ｇの濃塩酸４００蔵
溶液を１００℃、２４時間攪拌後、溶媒を減圧で留去し
、乾燥した。得られた（１−ベンジル−４−カルボキシ
−ピペリジン−４−イル）酢酸・塩酸塩０．９４ｇを用
い、実施例１と同様の操作により、融点２２７−２２９
℃の無色結晶０．２８ｇを得た。

元素分析値　Ｃｌ８ｔ１２１　ＣＩ　Ｎ　ｔｏ　３とし
て計算値：　　Ｃ５９，１７Ｉｆ　６．５２　　Ｎ　８
．６２実験値：　　Ｃ５９，２１Ｉ＋　６．６２　　Ｎ
　８．５０実施例４ 実施例１，２．３と同様にして第１表に示す化合物が得
られた。

（以　下　余　白） 実施例５ 実施例４・第１表・化合物番号ｌの（２−ベンジルオキ
シ−８−メチル−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ
ン−１，３−ジオン・塩酸塩６．４ｇをメタノール−水
（１対１．ｖ／ｖ）５０ｄにとかし、パラジウム触媒の
存在下的ｉ時間接触水素還元をした。得られた固体をエ
タノールから再結晶すると、融点２８４−２８６℃の無
色結晶４．３ｇか得られた。

元素分析値　Ｃ，Ｈ，ＣＩ　ＮｔＯｓとして計算値：　
　Ｃ４６，０６Ｈ６，４４Ｎ　１１．９４実験値：　　
Ｃ４６，１３Ｈ６，６５Ｎ　１２．１１実施例６ 実施例５で得られた２−ヒドロキシ−８−メチル−２，
８−ジアザスピロ［４，５コデカン−１，３−ジオン・
塩酸塩１．０５ｇをジメチルホルムアミド４５戒に懸蜀
させた。そこに油性６０％水素化ナトリウム０３６ｇを
加え、室温で１時間攪拌後、ヨウ化エチル０．３６ｄを
加えて更に２時間室温で攪拌した。反応終了後、溶媒を
減圧で留去し、エタノール２０！、３．２規定塩化水素
のジオキサン溶液２旙加えて不溶物を除き、減圧で溶媒
を除いた。残った固体をエタノール−酢酸エチルから再
結晶して、融点２２２−２２５℃の無色結晶０．６ｇを
得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｉ−１，、ｃｌ　Ｎ２Ｏ３として計
算値：’　　Ｃ５０，２９Ｈ７，２９Ｎ　１０．６６実
験値：　　Ｃ５０，２５ｔｌ　７．２５　　Ｎ　１０．
７６実施例７ 実施例６と同様にして第２表に示す化合物が得られた。

（以　下　余　白） 実施例８ ジオン （１）（＋−ベンジル−４−カルボキシピペリジン−４
−イル）酢酸・塩酸塩４．５６ｇを水２〇−に溶かし、
パラジウムを触媒とし、常圧、８０°Ｃで８時間接触水
素還元した。反応終了後触媒を除き、そこに炭酸水素ナ
トリウム３．６ｇとベンジルオキシカルボニルクロリド
３滅を加え、室温で終夜攪拌した。反応後、エチルエー
テル４０滅を加え攪拌し、その水層を１規定塩酸でｐ）
１３とし、生じる油状物をクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残った固体をエチルエーテルより再結晶し、
融点１２５−１２７℃の無色結晶、（ｌ−ベンジルオキ
シカルボニル−４−カルボキシピペリジン−４−イル）
酢酸３．８ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋ｓＨ＋ｅＮ　Ｏｅとして計算値：　　
Ｃ５９，８Ｌ　　Ｈ５，９６Ｎ　４．３６実験値：　　
Ｃ５９，６１Ｉ＋　５．９５　　Ｎ　４．５６（：２）
（１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシピペ
リジン−４−イル）酢酸３．６４ｇのジメチルホルムア
ミド３０威溶液に、ジシクロへキシルカルボジイミド２
．５７ｇを加え室温で３０分間攪拌後、０−メチルヒド
ロキシルアミン・塩酸塩０．９５ｇとトリエチルアミン
１．５６ｄを加え室温で３０分攪拌した。沈殿物を除き
、減圧で溶媒を除いた。残った油状化合物に、無水酢酸
２０蔵、無水酢酸ナトリウム０．９３ｇを加え、１００
℃で３０分攪拌した。反応終了後溶媒を除き、残ったオ
イルを酢酸エチルエステル５０滅にとかし、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、Ｉ規定塩酸、水で順次洗った後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し
、残った固体をエチルエーテル−石油エーテルより再結
晶すると融点９８℃の無色結晶２．１ｇが得られた。

元素分析値　ＣＩ？Ｈ２ＯＮ　２０５として計算値：　
　Ｃ６１，４４Ｈ６，０７Ｈ８，４３実験値：　　Ｃ６
１Ｊ９　　Ｈ６，ｌＯＨ８，５８実施例９ 実施例８で得られた８−ベンジルオキシカルボニル−２
−メトキシ−２，８−ジアザスピロ［４゜５］デカン−
１，３−ジオン２．Ｏｇをメタノール３０滅と１規定塩
酸１０ｄの混液に溶かし、パラジウムを触媒とし、常温
、常圧で５時間接触還元した。反応終了後触媒を除き、
溶媒を留去後、残った固体をエタノール−酢酸エチルか
ら再結晶すると、融点　２６５−２７３℃の無色結晶１
．２ｇが得られた。

元素分析値　Ｃｅ　Ｈ＋　５ＣＩ　Ｎ　ｔ　Ｏｓとして
計算値：　　Ｃ４Ｂ、０６　８６．４４　　Ｎ　ＬＬ、
９４実験値：　　Ｃ４５，９１Ｈ６，４６Ｎ　１２．０
３本化合物は以下の方法によっても合成することができ
た。

実施例３によって得た、８−ベンジル−２−メトキシ−
２，８−ジアザスピロ［４、５］］デカンー１３−ジオ
ン・塩酸塩３．２４ｇを水２０滅に溶かし、パラジウム
触媒として常圧、８０℃で５時間接触還元した。以下、
上記と同様の操作により、目的物の融点２６５−２７３
°Ｃの無色結晶２．１ｇを得た。

元素分析値　Ｃｅ　Ｈ＋　ｓ　ＣＩ　Ｎ　ｔ　０３とし
て計算値：　　Ｃ４６，０６＋１６．４４　　Ｎ　１１
．９４実験値：　　Ｃ４６，１２０６，５１Ｎ　１１．
７８実施例１０ 実施例９で得られた２−メトキシ−２，８−ジアザスピ
ロ［４，５］デカン−１，３−ジオン・塩酸塩１．７６
ｇをジメチルホルムアミド　５０滅に懸濁さＵ゛た。そ
こに、油性６０％水素化ナトリウム０．６６ｇ加え、室
温で１時間攪拌後、３−ブロモプロピオン酸エチルエス
テル１．０７ｄ加え室温で昼夜攪拌した。反応終了後、
沈殿物を除き、減圧で溶媒を留去し、そのままシリカゲ
ルカラムクロマト（展開溶媒、クロロホルム：メタノー
ル；水−Ｌ　４　：　６　：　Ｉ　（ｖ／ｖ））にかけ
た。目的物の入った溶液に３．２規定塩化水素のジオキ
サン溶液３ｇ加えた後、溶媒を留去し、残った固体をエ
タノール−酢酸エチルエステルから再結晶して融点１７
４°−１７６°Ｃの白色結晶１．３３ｇを得た。

元素分析値　Ｃ６５ＨｔｓＣＩ　ＮｔＯｓとして計算値
：　　Ｃ５１，６５Ｈ７，２２Ｎ８．０３実験値：　　
Ｃ５１，１４１１７，２１１ｔ　　に８．１９実施例１
１ 実施例ＩＯと同様にして第３表に示す化合物か得られた
。

（以　下　余　白） 第　　３　　表 実施例１２ ２−メトキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５コデカン
−１，３−ジオン・塩酸塩１．５ｇの水２０滅溶液にト
リエチルアミンｌｄを加え、さらにメチルイソシアネー
トｌｄを加え、室温で３０分攪拌後、水を減圧で留去し
た。そのままシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ク
ロロホルム−アセトン−メタノール＝　１０　：３　：
２　（Ｖ／Ｖ））にかけ、目的物の入った溶液の溶媒を
威圧で留去し、無色オイル状化合物１．４ｇを得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｉ−１，７Ｎ３０．とじて計算値：
　Ｃ５１，７６Ｈ６，７１Ｎ　１６．４６実験値：　Ｃ
５１，６４Ｈ６，８３Ｎ　１６．４７実施例１３ 一ジオン ２−メトキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン
−１，３−ジオン・塩酸塩１．５ｇのジメチルホルムア
ミド１００１ｎ１溶液に、トリエチルアミン１ｎ＆を加
え、さらにジ第３ブチルジカーボネート２．０５１ｎ１
加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残
ったオイルにジクロロメタン５０Ｍ１を加えた後、１０
％クエン酸水溶液、っづいて水で洗った。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残っ
た固体をエチルエーテルで再結晶し、融点１１７°の無
色結晶１．４ｇを畏た。

元素分析値　ＣＩ　４１−１　ｔ　ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏｓと
して計算値：　Ｃ５６Ｊ６　　Ｈ７，４３Ｎ　９．３９
実験値：　Ｃ５６，５７Ｈ７，３９Ｎ　９．５５実施例
１４ ２−メトキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン
−１，３−ジオン・塩酸塩２．３５ｇのジメチルポルム
アミド２００７ｎＩｌにトリエチルアミン２．８蔵を加
え、さらに酢酸クロリド０．８顧加え、室温で３０分攪
拌後、溶媒を減圧で留去した。残った油状物にジクロロ
メタン５０旙を加えた後、１規定塩酸、水の順で洗った
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
で留去し、残った固体をエタノール−エチルエーテルか
ら再結晶して融点１５３−１５７℃の無色結晶１．２ｇ
を得た。

元素分析値　Ｃ＋　＋　Ｈ１ｅ　Ｎ　ｔ　０４として計
算値、　Ｃ５４，９９Ｈ６，７１Ｎ　１１．６６実験値
、　Ｃ５４，７２８６，９８Ｎ　１１．３１実施例１５ 実施例１４と同様にして第４表に示す化合物が得られた
。

（以　下　余　白） 第　　４　　表 実施例１６ 酸塩 （１）　２−メトキシ−２，８−ジアザスピロ［４゜５
］デカン−１，３−ジオン・塩酸塩１゜５ｇのジメチル
ホルムアミド１００ｄ溶液に、トリエチルアミン１成、
第３ブチルオキシカルボニルグリシン１．２３ｇ、つづ
いてジシクロへキシルカルボジイミド１．４４ｇを加え
、６０℃で１０時間攪拌した。

反応終了後、溶媒を減圧で留去し、残った油状物をジク
ロロメタン５０滅に溶かし、１０％クエン酸水溶液、水
で洗った後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧で留去した。残った固体を酢酸エチルエステ
ル−エチルエーテルから再結晶し、融点１５１°の無色
結晶（８−第３ブチルオキシカルボニルアミノアセチル
−２−メトキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ
ン−１゜３−ジオン）１．１ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋ａＨ□０６Ｎ、として計算値、　Ｃ５
４，０７Ｈ７，０９Ｎ　１１．８２実験値、　Ｃ５４，
１９Ｈ７，２１Ｎ　１１．７９（２）上記で得た８−第
３ブチルオキシカルボニルアミノアセチル−２−メトキ
シ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−
ジオン１．ＯｇにＳ規定塩化水素のエタノール溶液５蔵
加え、室温で１０分放置後、溶媒を減圧で留去し、酢酸
エチルエステル−エチルエーテルより再結晶して融点９
７−１０２℃の無色結晶０．８ｇを得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｉ−１，、ＣｌＮ３０．とじて計算
値、　Ｃ４５，２８Ｈ６，２２Ｎ　１４．４０実験値、
　Ｃ４５，２５８６，２４Ｎ　１４．３６実施例１７ ・塩酸塩 ２−メトキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン
−１，３−ジオン・塩酸塩１．５ｇのジメチルホルムア
ミドｔｏｏａ溶液に、トリエチルアミン１蔵、４−（第
３ブヂルオキシカルボニルアミノ）酪酸２．０３ｇ５Ｎ
−ヒドロキシベンズトリアゾール１．３５ｇ、ジシクロ
へキシルカルボジイミド２．０６ｇを順次加え、室温で
５時間攪拌後、沈殿物を除いた。溶媒を減圧で留去し、
残った油状物をジクロロメタン５０蔵に溶かし、１０％
クエン酸水溶液、水で洗った後、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残ったオイル
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒、クロロホルム
−アセトン−メタノール＝１０：３：２（Ｖ／Ｖ）で分
離した。得られた目的物の油状物に６規定塩化水素のエ
タノール溶媒２０１ｎ１．を加え、室温で１０分放置後
、溶媒を減圧で留去した。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒、クロロホルム−メタノール
−水＝１４：６：ｌ）で分離し、非結晶性固体１．２ｇ
を得た。

元素分析値　ＣＩ３Ｈｔ　ｔ　ＣＩ　Ｎ　ｓ　Ｏ４とし
て計算値、　Ｃ４８，８３Ｈ６，９３Ｎ　１３．１４実
験値：　Ｃ４８，９１Ｈ６，８２Ｎ　１３．１３実施例
１８ ３−ジオン （１−ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシピペ
リジン−４−イル）酢酸１．２８ｇのジメチルホルムア
ミドｔｏ１ｎ１溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド０．８２ｇ加え、室温で３０分ａｔ拌した後、１，１
−ツメデルヒドラジン０．６２ｄ加え、さらに室温で３
０分攪拌後、減圧で溶媒を留去した。残った油状物質状
化合物に無水酢酸１ＯＴｎ１．、つづいて無水酢酸ナト
リウム０．３３ｇ加え、１００℃で３０分攪拌し、その
後減圧で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルエステル
５０滅に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、つづ
いて水で洗った後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去すると油状物質が残った。この
油状物質をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒、メタ
ノール−ジクロロメタン＝１：１９（Ｖ／Ｖ））で分離
し、目、約物の入った溶液の溶媒を留去すると無色の油
状物０．７１ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋ａｌ−１２３Ｎ３０＋とじて計算値、
　Ｃ６２，５９Ｈ６，７１Ｎ　１２．１７実験値、　Ｃ
６２，３２Ｈ６，ｉ！１２　　Ｎ　１２．０６実施例！
９ ２−ジメチルアミノ−２，８−ジアザスピロ［４゜５］
デカン−１，３−ジオン・塩酸塩 実施例１８で得た８−ベンジルオキシカルボニル−２−
ジメチルアミノ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ
ン−１，３−ジオン０，４ｇに６規定塩酸（２０ｄ）を
加え、１００℃で３時間攪拌した後、溶媒を留去し、残
った固体をエタノール酢酸エチルエステルで再結晶し、
融点２５７−２６０℃の無色結晶０．３ｇを得た。

元素分析値　ＣＩｏＨＩ８ＣＩＮ３０２として計算値；
　Ｃ４８，４９Ｈ７，３２Ｎ　１６．９６実験値、　Ｃ
４８，５０Ｈ７，５３Ｎ　１６．６６実施例２０ ２−メトキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン
−１，３−ジオン・塩酸塩２．３５ｇのジメチルホルム
アミド２００蔵に、トリエチルアミン２．８滅を加え、
さらに無水酢酸０．９５蔵を加え、室温で１２時間攪拌
後、溶媒を減圧で留去した。

残った油状物にジクロロメタン５０滅を加えた後、■規
定塩酸、水の順で洗った。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残った固体をエタノ
ール−エチルエーテルから再結晶して、実施例１４と同
じ化合物、融点１５３−１５７℃の無色結晶１．１ｇを
得た。

元素分析値　Ｃ＋　＋　Ｈ１ａ　Ｎ　ｔ　Ｏ４として計
算値、　Ｃ５４，９９１−１６，７１Ｎ　１１．６６実
測値、　Ｃ５４，９０Ｈ６，８２Ｎ　１１．６３実施例
２１ ド・塩酸塩 実施例１に従って合成した、２−メトキシ−８−メチル
−２，８−ジアザスピロ［４、５］］デカンー１３〜ジ
オン・塩酸塩０．７４ｇをクロロホルム２０蔵に懸濁さ
せた。そこに６０％曲性水素化ナトリウムＯ，１２ｇを
加え、室温で１時間攪拌後、メタクロロ過安息香酸１．
８６ｇのクロロホルム４０ｄ溶液を滴下し、さらに室温
で２０時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残った油状
化合物をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒、クロロ
ホルム−メタノール）で分離し、得られた油状化合物を
メタノール３０−に溶かし、それに２規定塩化水素のジ
オキサン溶液２成を加えた後、溶媒を減圧で留去すると
、固体が残った。これをエタノールに懸濁させろ取する
ことにより融点２Ｉ５−２２５℃（分解）の無色結晶０
．４ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋ｏＨ＋ｔＣＩＮｔＯ４として計算値、
　Ｃ４５，３７Ｈ６，４７Ｎ　１０．５８実験値、　Ｃ
４５，１０）（６，５５Ｎ　１０゜３６実施例２２ ３−ジオン ２−ブロモエタノール０．８１ｄとｐ−ニトロフェニル
クロロホルメイト２ｇのエーテル２５１Ｒ１溶液にピリ
ジン０．７１７ｎ１．を水冷下滴下し、室温で終夜攪拌
した。沈殿物をろ過により除き、ろ液を１規定塩酸、水
で順次洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧で留去し、油状物２．１ｇを得た。

実施例９て得られた２−メトキン−２，８−ジアザスピ
ロ［４，５］デカン−１，３−ジオン・塩酸塩１．９ｇ
をジメチルホルムアミド１６成に懸飢さ仕た。そこに水
素化ナトリウム０．４３ｇを加え、６０℃で３０分攪拌
後、先に得た油状物２．１ｇを水冷下加え、室温で２時
間攪拌した。反応後、水１００滅を加え攪拌し、ジクロ
ロメタンで抽出した。ジク〔１０メタン溶液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し残った油状物
を、シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒、ジクロロメ
タン：酢酸エチル＝　２０　：　１　（Ｖ／Ｖ））にか
けた。目的物の入った溶液の溶媒を減圧で留去し、残っ
た固体をエチルエーテルで再結晶し融点１３４℃の無色
結晶２．６５ｇを得た。本化合物は実施例１５・第４表
・化合物番号５と同一である。

元素分析値　ＣＩｔ　Ｈｌ　７　Ｂ　ｒ　Ｎ　２０　ｓ
として計算値、　Ｃ４１，２８Ｈ４，９１Ｎ　８．０２
実験値；　Ｃ４１，５１Ｈ４，９５Ｎ　７．９８実施例
２３ 実施例２２と同様にして第５表に示す化合物が得られた
。

（以　下　余　白） 第　　５　　表 実施例２４ 実施例９で得られた２−メトキシ−２，８−ジアザスピ
ロ［４，５］デカン−１，３−ジオン・塩酸塩２．３５
ｇとニコチノイルクロリド・塩酸塩１．８ｇのピリジン
２〇−溶液を８５℃で１時間攪拌後、冷却し飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１００旙を加え、ジクロロメタンで
抽出した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残った固体をエチルエーテルで
再結晶し融点１９９−２０１℃の無色結晶２．３５ｇを
得た。

元素分析値　Ｇ　＋　ｓ　Ｈ１？　Ｎ　ｓ　Ｏ４として
計算値、　　Ｃ５９，，４０Ｈ５，６５Ｎ　１３．８５
実験値；　　Ｃ５９，１９１，１５，６６Ｎ　１３．８
５実施例２５ 実施例２４で得られた２−メトキシ−８−ニコチノイル
−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジ
オン０．７５ｇのメタノールｔｏＭｌ溶液にヨウ化メチ
ル２滅を加え４０℃で１８時間攪拌した。減圧で溶媒を
留去し、残った固体をメタノールで再結晶し融点２２４
−２２８℃の黄色結晶１ｇを得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ，。ｌＮ３０４として計算値；　
　Ｃ４３，１６Ｈ４，５３Ｎ　９．４４実験値、　　Ｃ
４２，９９Ｈ４，５２Ｎ　９．５４実施例２６ ドロピリジンー３−カルボニル）−２，８−ジアザ実施
例２５で得られた２−メトキシ−Ｓ　−（ｔ−メチルピ
リジニウム−３−カルボニル）−２，８＝ジアザスピロ
［４，５コデカン−１，３−ジオンヨーシト０．８９ｇ
を、ハイドロサルフ、アイトナトリウム１．７４ｇと炭
酸ナトリウム１．６ｇのジクロロメタン３０滅−水３０
−の混合溶媒に加え、室温で２０分１７１激しく攪拌し
た。ジクロロメタンを分離した後、水層をジクロロメタ
ンで抽出した。

ジクロロメタン溶液を合わせて水で洗った後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧で溶媒を留去して融点４６
−６２℃の黄色粉末０．５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ１゜Ｈｔ　＋　Ｎ　３０４として計算値
、　　Ｃ６０，１８Ｉ−１６，６３Ｎ　１３．１６実験
値；　　Ｃ５９，９２Ｈ６，５４Ｎ　１２．９９実施例
２７ ５］デカン−１，３−ジオン　プロミド実施例２５と同
様にして融点１３０−１４９℃の黄色粉末を得た。

元素分析値　Ｃ２ｔＨｔ４ＢｒＮ＊Ｏａとして計算値、
　　Ｃ５５，７１Ｈ５，１０Ｎ　Ｌ８６実験値、　　Ｃ
５５，５４Ｈ５，０１Ｎ　８．６６実施例２８ 実施例２７で得られた２−メトキシ−８−（ｌ−ベンノ
ルピリジニウム−３−カルボニル）−２゜８−ジアザス
ピロ［４，５］デカン−！、３−ジオンプロミドを用い
て実施例２６と同様にして融点５７−７３℃の黄色粉末
を得た。

元素分析値　Ｃ，、Ｈ，５Ｎ３０．として計算値、　　
Ｃ６６，８２０６，３７Ｎ　１（１，６３実験値、　　
Ｃ６６，５３Ｈ６，２１Ｎ　１０Ｊ３実施例２９ デカン−８−イル）カルボニル］エチル］ビリジニ実施
例９で得られた２−メトキシ−２，８−ジアザスピロ［
４，５］デカン−１，３−ジオン・塩酸塩１．５ｇをジ
メチルホルムアミド３０Ｍ１に懸濁させた。そこに水素
化ナトリウム０．１６ｇを加え５５℃で３０分攪拌後、
３−ブロモプロピオニルクロリド１．２ｇを水冷下請下
し、室温で２時間攪拌した。反応後、水１ｏａｄを加え
、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を１
規定塩酸、水で順次洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧で溶媒を留去して黄かっ色油状物１．９２ｇ
を得た。この油状物１．９２ｇとニコチンアミド０．７
ｇのエタノール１０ｄ溶液を１２時間加熱還流した。反
応後、減圧で溶媒を留去し残った油状物に水５０ｙ７と
ジクロロメタン５０戒を加え、水房を分離し、ジクロロ
メタンで洗った。減圧で水を留去し、残った固体をエタ
ノールから再結晶し融点２３４−２３６℃の無色結晶１
，４ｇを得た。

元素分析値　Ｃｌ８Ｈｔ＊Ｂ　ｒＮ　、ｏ　５として計
算値、　　Ｃ４７，４８Ｈ５，０９Ｎ　１２．３１実験
値、　　Ｃ４７，５０Ｈ５，０８Ｎ　１２．６０実施例
３０ 実施例２９で得られた３−カルバモイル−１−［２−［
（１，３−ジオキソ−２−メトキシ−２，８−ジアザス
ピロ［４，５］デカン−８−イル）カルボニル］エチル
］ピリジニウム　プロミドを用いて実施例２６と同様に
して融点６４−８０℃の黄色粉末を得た。

元素分析値　Ｃ＋ｅＨ＊４Ｎ　４０　ｓとして計算値；
　　Ｃ５７，４４Ｈ６，４３Ｎ　１４．８８実験値、　
　Ｃ５７，２４Ｈ６，２８Ｎ　１４．５９実施例３１ ８−［１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−メト
キシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン
−３−カルボニル］−２−メトキシー拉 実施例９で得られた２−メトキシ−２，８−ジアザスピ
ロ［４，５］デカン−１，３−ジオン・塩酸塩０．２１
ｇと１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−メトキ
シカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−
３−カルボン酸０．３ｇとトリエチルアミン０．２６ｄ
のジメチルホルムアミド７滅溶液にシアノリン酸ジエチ
ル０．２２ｄを水冷下請下し、３０分攪拌した。反応後
、水２Ｑｄを加え室温で攪拌し、ジクロロメタンで抽出
した。

ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧で溶媒を留去し残った油状物をシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒、酢酸エチル）にかけた。目的物の入っ
た溶液の溶媒を減圧で留去し、残った固体をエタノール
から再結晶し融点２２８−２３０’Ｃの黄色結晶０．３
１ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＝　ｓ　Ｈｔ　ａ　Ｎ　４０　ｇとして
計算値、　　Ｃ５８，５９Ｈ５，５１Ｎ　１０．９３実
験値：　　Ｃ５８，５４Ｈ５，５３Ｎ　１０．９３実施
例３２ Ｚ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロー４
−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−５−
カルボン酸を用いて、実施例３１と同様にして融点２６
１−２６３℃の黄色結晶を得た。

元素分析値　Ｃ１，Ｈ□ＦｊＮ、Ｏ，として計算値；Ｃ
５５，１７Ｈ４，８２Ｎ　１０．７２実験値、　　Ｃ５
４，９４Ｈ４，９３Ｎ　１０．４５実施例３３ ンカルボニルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジ（１
）　　１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−メト
キンカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリノン
−３−カルボン酸１ｇと２−アミノエタノール０．２ｇ
を用いて、実施例３１と同様にして、融点６４−７０℃
の黄色粉末、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５
−［（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルコー３
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン０．８５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ１ｅＨｔｌＮ３０ｅとして計算値、　　
Ｃ５７，５９Ｈ５，６４Ｎ　１１．１９実験値、　　Ｃ
５７，３３Ｈ５Ｊ９　　Ｎ　１０．９２（２）　　１．
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−［（２−ヒドロ
キソエチル）アミノカルボニル］−３−メトキシカルボ
ニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジンを用いて、
実施例２２と同様にして融点１０７−１１３℃の黄色粉
末を得た。

元素分析値　Ｃｔ　ｓ　Ｈ３３Ｎ　ｓ　０１ｏとして計
算値、　　Ｃ５６，０９Ｈ５，５５Ｎ　１１．６８実験
値、　　Ｃ５５，９７８５，４１Ｎ　１１．４４実施例
３４ 実施例９で得られた２−メトキシ−２，８−ジアザスピ
ロ［４、５］］デカンー１．３−ジオン塩酸塩０．５５
ｇとサリチルアミド０．３２ｇとパラホルムアルデヒド
０．１１ｇとトリエチルアミン２−のエタノール２０１
ｎＩｌ懸濁液を、室温で１５時間攪拌した。反応後、減
圧で溶媒を留去し残った油状物を、シリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒、酢酸エチル）にかけた。目的物の入
った溶液の溶媒を減圧で留去し、残った固体をエチルエ
ーテルで再結晶し融点９６−９９°Ｃの無色結晶０．５
２ｇを得た。

元素分析値　Ｃｌ　？　Ｈｚ　＋　Ｎ　３０　ｓとして
計算値、　　０５ｇ、７８　　Ｈ６，０９Ｎ　１２．１
０実験値、　　Ｃ５Ｌ５６　８６．２６　　Ｎ　１１．
９３実施例３５ ８−［（３−ピリジル）カルボニルアミツメデル］ニコ
ヂンアミドを用いて、実施例３４と同様にして融点１１
２−１１９℃の無色粉末を得た。

元素分析値　ＣＩｅｌ−１ｔａＮ４０４として計算値、
　　Ｃ５７，８２Ｈ６，０７Ｎ　１６．８６実験値、　
　Ｃ５７，５９８６，０８Ｎ　１６．６１実施例３６ （ｌ−メチル−４−カルボキシピペリジン−４−イル）
酢酸・塩酸塩１９ｇを、ジメチルホルムアミド３０ｇに
溶解し、その溶液にジシクロへキシルカルボジイミド１
．８２ｇを加え１時間攪拌後、メチルヒドラジン０４３
滅加え、６０℃で昼夜攪拌した。沈殿を除き、減圧で溶
媒を留去し、残った油状化合物をシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒、ｎ−ブタノール：酢酸：メタノール：
水＝１＝１　：　Ｉ　：’Ｉ　（Ｖ／Ｖ））にかけた。

目的物の入った溶液に１規定塩酸４戒を加えた後、溶媒
を留去し、残った固体をエタノールより再結晶して融点
２３５−２６０℃の無色固体０．２５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、、＋（、、ＣＱＮ３０２として計算値
、　　０４ｇ、１９　８７．３２　　Ｎ　１６．９６実
験値：　　Ｃ４７，９５Ｈ７，４７Ｎ　１６．８３実施
例３７ （Ｉ−ベンジル−４−カルボキシピペリジン−４−イル
）酢酸・塩酸塩３１．３ｇのジメチルポルムアミド２０
０蛯溶液にジシクロへキシルカルボジイミド２０．６ｇ
を加え室温で１時間攪拌後、ペンノルオキシアミン塩酸
塩１６ｇとトリエチルアミン＋４ｄを加えさらに室温で
１時間攪拌後、減圧で溶媒を留去した。そこに無水酢酸
１５０滅と無水酢酸ナトリウム２１ｇを加え１００℃で
１時間攪拌した後、不溶物をろ去し、溶媒を減圧で留去
した。それに酢酸エチルエステル２００滅を加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を水層がアルカリ性になるま
で加えた後、有機層を水で洗い無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残ったオイルにアセト
ニトリル１００威を加え、不溶物をろ去し、アセトニト
リルを留去後、アセトニトリル−エチルエーテルより再
結晶して融点１４６−１５２℃の無色固体１６．５ｇを
得た。

元素分析値　Ｃｚｄ（２４Ｎ　２０３として計算値、　
　Ｃ７２，５１１−１６，６４Ｎ　７．６９実験値、　
　Ｃ７２，２８Ｉ−Ｉ　６．６０　　Ｎ　７．５７実施
例３８ ８−ベンジル−２−ペンジルオキシ−２，８−ジアザス
ピロ［４，５］デカン−１，３〜ジオン・塩酸塩１６．
０ｇをメタノール１００ｄ、１規定塩酸５０滅の混合溶
媒に溶かし、パラジウムを触媒とし、４０℃で１２時間
、常圧で接触水素還元した。

反応終了後触媒を除き、減圧で溶媒を留去し、残った固
体をエタノールより再結晶して融点２５〇−２７７℃の
無色固体８．９ｇを得た。

元素分析ｆａ　　ｃ　ｅ　ＨＩ　ｓ　ｃ　Ｏ，Ｎ　ｘ　
ｏ　ｓとして計算値、　　Ｃ４３，５５Ｈ５，９４Ｎ　
１２．７０実験値、　　Ｃ４３，５９８５，９７Ｎ　１
２．６６実施例３９ ３〜ジオン ２−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ
ン−１，３−ジオン・塩酸塩８．３５ｇを水５０成、ジ
オキサン５０厳の混合溶媒に溶かし、これにトリエチル
アミン＋４ｄと２−（第３ブチルオキシカルボニルチオ
）−４，６−シメチルピリミジン９．６ｇを加え、室温
で２時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、残ったオイル
を酢酸エチルエステル１００威に溶かし、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１００ｄ加えた。水層を固体のクエン
酸で酸性にし、酢酸エチルエステル１００ｄで抽出する
。有機層を１規定塩酸５０滅、水で洗った後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去するとオイルが残
った。これをジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより固化
さ什ろ取するとことにより融点＋５１−１５４℃の無色
固゛体９，６ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋＊ＨｔｏＮ　２０５として計算値、　
　Ｃ５４，９２Ｈ７，０９Ｎ　９．８５実験値、　　Ｃ
５４，９０Ｈ７，１７Ｎ　９．６７実施例４０ ８−第３ブチルオキシカルボニル−２−ヒドロキノ−２
，８−ジアザスピロ［４、５］］デカンー１３−ジオン
０．５６ｇのジメチルホルムアミド５滅溶液に油性６０
％水素化ナトリウム８８ｍｇを加え室温で１時間攪拌し
た。そこへクロロアセトニトリル１４０μｇ加え、室温
で２時間攪拌後、酢酸エチルエステル３０戚を加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液で
洗った。

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
酢酸エチルエステル−ジエチルエーテルより再結晶し、
融点１３Ｂ−１３９℃の無色固体０．５３ｇを得た。

元素分析値　Ｃ１ｆｌＨ□Ｎ　ｓ　Ｏｓ七して計算値：
　　Ｃ：　５５，７２　　［、ｒ　６．５５　　Ｎ　１
３．（１０実験値：　　Ｃ５５，６０Ｈ６，５６Ｎ　１
２．９８実施例４Ｉ ２−ヒドロキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ
ン−１，３−ジオン・塩酸塩３．３ｇの水１００滅溶液
に炭酸水素ナトリウム２．４３ｇ、ベンジルオキシカル
ボニルクロリド３．２蔵を加え室温で３時間攪拌後、酢
酸エチルエステル１００滅で抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残った固体を
ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、融点＋
＋４°Ｃの無色固体６．Ｏｇを得た。

元素分析値　Ｃ！４Ｈ２４Ｎ　ｔ　Ｏ７として計算値、
　　Ｃ６３，７１Ｈ５，３５Ｎ　６．１９実験値、　　
Ｃ６３，７２Ｈ５，３７Ｎ　６．２１実施例４２ 一ジオン ８−ベンジルオキシカルボニル−２−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカ
ン−１，３−ジオン５．６ｇのジクロロメタン５０旋溶
液にＮ、Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１．
９１ｎ１加え室温で終夜攪拌後、１規定塩酸５０歳加え
た。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去し、残った固体をエチルエーテル−ｎ−ヘ
キサンより再結晶し、融点！３１−１３２℃の無色固体
３，８ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋ｅＨ＋ｓＮ　ｔｏ　ｓとして計算値；
　　Ｃ６０，３７Ｈ５，７０Ｎ　８．８０実験値；　　
Ｃ６０，４２Ｈ５，７’Ｊ　　Ｎ　８，６５実施例４３ ８−ベンジルオキシカルボニル−２−シアノメチルオキ
シ−２，８−ジアザスピロ［４，５３デカン−１，３−
ジオン ８−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ−２，
８−ジアザスピロ［４，５コデカン−１，３−ジオン０
．９６ｇのジメチルホルムアミド５Ｍ１．溶液に油性６
０％水素化ナトリウム１３２ｍｇを加え、室温で１時間
攪拌した。そこへクロロアセトニトリル２１０μＱ加え
、室温で２時間攪拌した。以下実施例４０と同様の操作
により非結晶固体］　、Ｏｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｈｌｅ　Ｎ　３０　ｓとして計
算値：　　Ｃ６０，５０Ｈ５，３６Ｎ　１１．７６実験
値、　　Ｃ６０，５３Ｈ５，４７Ｎ　１１．６７実施例
４４ ８−ベンジルオキシカルボニル−２−シアノメチルオキ
シ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−
ジオン０．６ｇをメタノールＩＯ−，ジメチルホルムア
ミドＩＯ−の混合溶媒に溶かし、パラジウムを触媒とし
、常温、常圧で５時間接触水素還元した。触媒を除き溶
媒を留去後、残った固体をエタノールで再結晶し、融点
２７３−２７８℃の無色固体０．３８ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋　ｏ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　３０　ｓとして
計算値：　　Ｃ５３，８０Ｈ５，８７Ｎ　１８．１１２
実験値、　　Ｃ５３，８１ｒ−Ｉ　５．９２　　Ｎ　１
８．８０実施例４５ ８−第３ブチルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ−２
，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１゜３−ジオン
０．５６ｇと、２−ブロモエタノール２１０μｇを用い
実施例４０と同様の操作により融点９７−９８℃の無色
固体０．４０ｇを得た。

元素分析値　Ｃｌ５Ｈｔ４ＮｔＯａとして計算値：　　
Ｃ５４，８７Ｈ７，３７Ｎ　８．５３実験値；　　Ｃ５
４，６７Ｈ７，５６Ｎ　８．２８実施例４６ ２−［２−（ヒドロキシ）エチルオキシ］−２，８−ジ
アザスピ口［４，５］デカン−１，３−ジオン・塩酸塩 ８−第３ブチルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキ
シ）エチルオキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デ
カン−１，３−ジオン０．７２ｇにトリフルオロ酢酸２
ｄを加え室温で１０分放置した。それにエタノール２〇
−加え、さらに３．６規定塩化水素のエタノール溶液１
ｄを加えた後、溶媒を留去乾固した。エタノールより再
結晶し、融点１１５−１２３℃の無色固体０．５７ｇを
得た。

元素分析値　Ｃ３゜Ｈ１？　ＣＱ　Ｎ　ｔ　Ｏ４として
計算値、　　Ｃ４５Ｊ７　　Ｈ６，４７Ｎ　１０．５８
実験値、　　Ｃ４５，６７８６，２１Ｎ　１０゜４１実
施例４７ ８−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ−２，
８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，３−ジオンＱ
、６４ｇとブロモニトロメタン１４０μＱを用い、実施
例４０と同様の操作により融点＋３７−１３９°Ｃの無
色固体０．２５ｇを得た。

元素分析値　Ｃｌ７ＩＩ　１１１Ｎ　ｓＯ７として計算
値、　　Ｃ５４，１１１−（５，０８Ｎ　１１．１３実
験値、　　Ｃ５４，２４８５，１３Ｎ　１１．２２実施
例４８ ８−第３ブチルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ−２
，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１゜３−ジオン
０．５６ｇとメチルブロモアセテート１９０μｇを用い
、実施例４０と同様の操作により油状化合物を得た。こ
れをカラムクロマト（展開溶媒ジクロロメタン）で分離
し、無色の油状化合物０．６７ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｈｔ　４　Ｎ　ｔ　Ｏ７とシテ
計算値、　　Ｃ５３，９３８６，７９Ｎ　７．８６実験
値；　　Ｃ５３，７３Ｈ６，８９Ｎ　７．８２実施例４
９ ２−メトキシカルボニルメチルオキシ−２，８塩酸塩 ８−第３ブチルオキシカルボニル−２−メトキノカルボ
ニルメチルオキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デ
カン−１，３−ジオン０，５ｇをトリフルオロ酢酸３旋
に溶かし、室温で１０分放置した。

そこにメタノール２０１ｎ１を加えｌ規定塩酸のメタノ
ール溶液２蔵を加え、溶媒を減圧で留去し、残ったオイ
ルをエーテル−メタノールより結晶化させろ取すること
により融点＋７４−１７８℃の無色固体０．３２ｇを得
た。

元素分析値　Ｃ１＋Ｈ＋７ＣＩ２Ｎ＊Ｏ６として計算値
；　　Ｃ４４，９８Ｉ−［５，８３Ｎ　９．５４実験値
、　　Ｃ４４，９１１−１５，７５Ｎ　９．４９実施例
５０ シー１−オン 実施例８で得た８−ベンジルオキシカルボニル−２−メ
トキシ−２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−１，
３−ジオン２．９ｇのトルエン３０ｍ１２溶液にＬ　ａ
ｗｅｓｓｏｎ試薬（［２，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジチア−２，４−ジフオスフエタンー
２．４−ジスルフイドコ）２．３８ｇを加え、３時間加
熱還流後、溶媒を減圧で留去し、残ったオイルを酢酸エ
チルエステル５０蔵に溶かし、水洗する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残ったオイルをシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒、メタノール：ジクロ
ロメタン＝１＝５０（Ｖ／Ｖ））に付し、前流出画分と
後流出画分とに分離した。後流出画分の溶媒を留去し、
残った固体をエチルエーテルより再結晶して、融点８９
．９０℃の淡黄色固体２．１ｇを得た。

元素分析値　ｃ１７Ｉ−ＩｔｏＮｔＯ，Ｓとして計算値
：　　Ｃ５８，６０Ｈ５，７９Ｎ　８．０４実験値；　
　Ｃ５Ｌ４１１１　　Ｈ５，８４Ｎ　７．９７実施例５
１ ８−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシ−２，８
−ジアザスピロ［４、５］］デカンー１，３−ジチオ ン施例５０のカラムクロマトにおける前流出画分を集め
て、溶媒を留去し得られた粗結晶をエチルエーテルより
再結晶し、融点１２７℃の黄色固体０．５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋ｔＨｔ。ＮｔＯ＋Ｓｔとして計算値、
　　Ｃ５６，０２Ｈ５，５３Ｎ　７．６８実験値、　　
Ｃ５５，７６Ｈ５，５３Ｎ　７．６１実施例５２ 実施例５０より得た８−ベンジルオキシカルボニル−２
−メトキシ−２，８−ジアザスピロＵ４．。

５］デカン−３−チオン−！−オン０．５ｇを２５％臭
化水素の酢酸溶液５蔵に溶かし、室温で２０分間放置し
た。そこにエチルエーテルｌ００ｄを加え、生成した沈
殿物をろ取し、エタノールより再結晶し、融点２３５−
２３７°Ｃの淡黄色固体０．４ｇを得た。

元素分析値　Ｃｅ　Ｈｌ　５　Ｂ　ｒ　Ｎ　ｔ　Ｏｔ　
Ｓとして計算値、　　Ｃ３５，５３ｒ（５，３０Ｎ　９
．２１実験値；　　Ｃ３５ｊｌｌ　　ＩＩ　５．１４　
　Ｎ　９．１８実施例５３ 実施例５１より得た８−ベンジルオキシカルボニル−２
−メトキシ−２，８−ジアザスピロ［４゜５］デカン−
１，３−ジチオン０．３６ｇを用い実施例５２と同様に
して融点２０４℃の黄色固体０．３ｇを得た。

元素分析値　Ｃ９Ｈ１５Ｂ　ｒＮ　２０　Ｓ　２として
計算値、　　Ｃ３４，７３トＩ　Ｌ８６　　Ｎ　９．０
０実験値；　　Ｃ３４，８７）−［４，８３Ｎ　８．９
５製剤例１ （１）２−メトキン−２，８−ジアザスピロ［４，５］
デカン−１，３−ジオン・塩酸塩　　　１０ｇ（２）乳
　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１９８ｇ
（３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　５０ｇ（４
）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２ｇ（１）、
（２）および２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１５
ｇのトウモロコシ澱粉から作ったペーストとともに顆粒
化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と（４）を加え
、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤Ｉｙ当たり（１
）　５　ｍｇを含有する直径３ｍｍの錠剤２０００個を
製造した。

製剤例２ （１）２−メトキシ−８−メチル−２，８−ジアザスピ
ロ［４、５］］デカンー１．３−ノオン０ ｇ２）乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１９８ｇ（３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　
４０ｇ（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２
ｇ（１）、（２）および１５ｇのトウモロコシ澱粉を混
和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉から作ったペーストと
ともに顆粒化し、これにｌｏｇのトウモロコシ澱粉と（
４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠
当り（１）ｌＯｍｇを含有する直径５ｍｍの錠剤２００
０個を製造した。

〔実験例〕

１、向知能作用 炭酸ガス誘発健忘に対する効果 本発明の化合物（１）の向知能作用を受動的回避試験に
よって検討した。すなわち、５週齢の雄性マウスを明暗
２つの部屋から成る受動的回避学習装置の明室に先ず入
れる。マウスは習性により暗い部屋へすぐに移動する。

移動した時、暗室の床から０．５ミリアンペア−の電流
を３秒間、逃避不能の条件下に、マウスに与える。マウ
スはこの電気ショックを受けたことを数週間は記憶して
いる。この記憶の形成を次の種類の操作により障害し、
この記憶障害に対する本発明化合物（（）の作用を検討
した。すなわち、電気ショックを受けた直後、炭酸ガス
を充満させた４ｇのガラス容器にマウスを入れ、呼吸が
停止した時点でマウスを取り出し、人工呼吸により自然
呼吸を回復させた。

この操作によりマウスは電気ショックを受けたことを忘
れてしまう。

、そこで、翌日この記憶の回復試験を行った。すなわち
、マウスを受動的回避学習装置の明室に再び入れ、暗室
へ移動するまでの時間を測定した。

電気ショックを受けたことを忘れたマウスは、１０秒な
いし２０秒で再び暗室へ移動した。一方、本発明化合物
（Ｉ）を投与したマウスは記憶を回復し、暗室へ移動し
ようとしないか、あるいは移動しても移動するまでに長
時間を要した。そこで、被検化合物の作用はこのテスト
時にマウスが明室にとどまっている時間の平均値（−群
８匹）を対照群（被検化合物を含まない５％アラビアゴ
ム懸濁液のみを投与した群）と比較することにより調べ
た。その成績は対照群における平均値を１００とした時
のパーセント変化率で表現した（第６表）。

なお、被検化合物は５％アラビアゴム＠濁液として、テ
スト３０分前に経口（ｐ、ｏ、）投与した。

第６表 化合物（１）　　　　抗炎酸ガス誘発健忘実施例番号　
　（投与ｔｍｇ／ｋｇ、　ｐ、ｏ、）□生理食塩水　　
　　　１００ １　　　　　　　２７？”　（Ｑ、Ｌ）９２２７“（０
，１） ３２１”（ＯＪ） ２２　　　　　　　　　３１１″（１０）対照化合物 ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ ファルマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１２５巻、４５〜
６２（１９８６）２、一般症状（副作用） １群４匹のマウスを用い、１３ＸＩ８Ｘ２５ｃｍのステ
ンレススチール製観察ケージにマウスを入れ、約１時間
ケージに慣らしたのち被検化合物の投与を行った。各化
合物投与後のマウスの症状（副作用）を投与後２〜４時
間後まで経時的に観察記録した。コリン作動薬投与時に
認められる末梢自律神経症状として下痢、流沢、散瞳の
各症状を中枢神経系への作用として振戦、低体温および
鎮静の各症状を観察し発現頻度と症状の重篤度を指標と
して評点した。

水溶性化合物は生理食塩水に溶解し、不溶性化合物は５
％アラビアゴム懸濁液として１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内
（ｉ、ｐ、）投与した。

結果を第７表に示す。評点は次の通りである。

！　＝　　顕著 廿　：　　中程度 十　二　　軽度 −二　　認めず 化合物 １　　　　　廿　　　廿　　　　−世　　　−−９廿　
　　−十　　　　廿　　　廿　　　−２２＋、−＋＋　
　　　　　十　　　　　＋対照化合物 １群１０匹のマウスを用い、半数が死亡するに要する被
検薬の投与量（ｍｇ／ｋｇ、経口投与ＸＬＤ５゜）を求
めた。また治療係数はＬＤ５゜／抗健忘作用量（最小有
効投与ｍ：　ＭＥＤ）から求めた。結果を第８表に示す
。

第８表 抗炎酸ガス誘発 化合物　　　　ＬＤ５゜　　　健忘　ＭＥＤ　　　治療
係数実施例番号　（ｍｇ／ｋｇ、ｐ、ｏ、）　　（ｍｇ
／ｋｇ、ｐ、ｏ、）９　　　　　２．００８　　　　　
０．１　　　　２０，０８０対照化合物 発明の効果 本発明のアザスピロ化合物（１）およびその塩は、マウ
スにおける受動的回避試験において強い向知能作用を示
し、しかもその作用はＲ５−８６のような公知化合物よ
りも強力である。とりわけ、Ｒ８−８６のような公知化
合物と比し一般症状（副作用）は弱く、かつ毒性も低く
、治療係数がきわめて大きい安全な向知能剤である。

本発明のアザスピロ化合物（１）およびその塩の有用な
対象疾病名としては、たとえば老年痴呆（アルツハイマ
ー型痴呆）、脳血管性痴呆、アルツハイマー病、ピック
病、ハンチントン舞踏病、クロイッフエルト・ヤコブ病
、パーキンソン病、小脳を髄変性症に基づく痴呆症など
があげられ、これらの疾病の予防または治療に用いるこ
とができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ水素、置換基
   を有していてもよい炭化水素残基またはアシル基を、Ｒ
   ＿３は水素または置換基を有していてもよい炭化水素残
   基を、Ｘ＿１およびＸ＿２はそれぞれ酸素原子または硫
   黄原子を、Ｙは酸素、イオウまたは式−Ｎ（Ｒ＿４）−
   （式中、Ｒ＿４は水素または低級アルキル基）で示され
   る基を、ｍは０または１を、ｎは０または１を示す。］
   で表わされるアザスピロ化合物およびその塩