JPH01226880A

JPH01226880A - チアゾリジン誘導体

Info

Publication number: JPH01226880A
Application number: JP63053224A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Furukawa; 淳古川; Tadashi Yoshimoto; 忠芳本; Yukiyoshi Ajisawa; 味澤　幸義; Seiichi Ikeguchi; 池口　聖一; Yukihiko Kinoshita; 木下　幸彦
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-03-07
Filing date: 1988-03-07
Publication date: 1989-09-11
Anticipated expiration: 2012-09-03
Also published as: JP2649237B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品として有用なチアゾリジン誘導体に関す
るものである。

さらに詳しく述べれば、本発明はプロリルエンドペプチ
ダーゼ（Ｐｒｏｌｙｌ　Ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ、
以下ＰＥＰという）阻害活性を有し、健忘症治療剤とし
て有用な、一般式（式中のＡｒはフェニル基、ナフチル基またはピリジル
基であり、Ｙは炭素数１〜４の飽和または不素原子また
はアルコキシカルボニル基である）で表されるチアゾリ
ジン誘導体を提供するものである。

〔従来の技術〕

人口の高齢化に伴って老人医療の問題が重要視されでき
ている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題で
あることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれてい
る。

これまで健忘症や痴呆等の治療剤としては、脳血管拡張
作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量亢進作
用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有効
であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実でな
いことが難点とされていた。

ＰＵＰはプロリンを含む生理活性ペプチドや合成基質に
作用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する
酵素として知られている。この酵素は記憶と関係がある
とされているバゾブレシン（Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）
　　やサイロトロピン放出ホルモン（Ｔｈｙｒｏｔｒｏ
ｐｉｎ　Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　Ｈｏｒｍｏｎｅ、　ＴＲ
）Ｉ）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗
健忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結果
、ＰＥＰ阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが
示唆されている（生化学、５５巻、８号、８３１ベージ
、１９８３年）。

これまで、ＰＥＰを阻害する化合物としては、式で表される化合物などが知られているが、これらの化合
物は本発明の化合物とは全く構造を異にするものである
（公開特許公報昭６０−１８８３１７号）。

本発明のようなチアゾリジン誘導体として、式で表される化合物〔ケミカルアブストラクッ（Ｃｈｅｍ
、八ｂｓｔｒ、）　８６巻、１７号、１１７０８２Ｖ　
（１９７７年）〕、０ＯＣＨ３で表される化合物〔ケミカル　アブストラクツ（Ｃｈｍ
ｅ、　Ａｂｓｔｒ、）　１０５巻、２５号、２２７３２
２ｓ　（１９８６年）〕、式式および、式で表される化合物　〔ケミカル　アブストラクツ（Ｃｈ
ｍｅ、　Ａｂｓｔｒ、）　９５巻、１９号、１６９１７
３ｆ　（１９８１年）、同、９６巻、１５号、１２３３
０３ｒ　（１９８２年）〕などが知られている。

これらの化合物で一番目の化合物はマススペクトルにお
けるフラグメントの研究のために合成されたものであり
、それ自体の薬理作用については全く記載されていない
。また、二番目の化合物は肝疾患治療作用を示す一連の
化合物の製造中間体の一つとして用いられており、それ
自体の薬理作用については何も記載されていない。三番
目の化合物群は、血圧降下作用を示し、高血圧症治療剤
として有用な一連の化合物の一部として合成されたもの
であるが、本発明のようなＰＥＰ阻害活性に関しては全
く記載されていない。

〔発明が解決しようとする課題〕

従来より健忘症や痴呆症治療剤として用いられている脳
循環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でないこ
とから、新しい作用による抗健忘症治療剤の開発が望ま
れていた。

本発明者らは従来の治療剤とは別の作用による健忘症治
療剤を見出すべく検討した結果、ある種のチアゾリジン
誘導体が強いＰＥＰ阻害活性を示し、目的が達成できる
ことを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（１）で表されるチアゾリジン透導
体は強いＰＥＰ阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症治
療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）において、−Ｎの飽和異項環
とは、ピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホ
リンなどのような５〜６員環の飽和異項環である。

アルコキシカルボニル基とは例えば、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基
、ブトキシカルボニル基などのような炭素数２〜６のア
ルコキシカルボニル基であり、アルコキシ部分のアルキ
ル基は直鎖状でも枝分かれ状でもよい。

本発明の前記一般式（１）の化合物は新規な化合物であ
り、以下のようにして製造することができる。

例えば、一般式（式中の＾ｒＳＹおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で
表されるカルボン酸またはその反応性官能的誘導体と、
一般式つ）で表される環状アミンとを反応させることにより製
造することができる。

あるいはまた、一般式％式％（式中のＡｒ、Ｙおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で
表されるカルボン酸またはその反応性官能的誘導体と、
一般式でも製造することができる。

本発明の製造方法において、出発原料として用いられる
一般式（ｎ）、（ＩＩＩ）、（ｒＶ）および（Ｖ）の化
合物は概ね公知化合物であり、市販品として入手できる
か、あるいは文献記載の方法により容易に製造すること
ができる。

本発明の一般式（１）の化合物を製造するにあたり、一
般式（ＩＩ）あるいは一般式（ＩＶ）のカルボン酸を用
いて一般式（Ｉ）あるいは一般式（Ｖ）の化合物と反応
させる場合は縮合剤の存在下に反応を行うが、このよう
な縮合剤としてはペプチド合成において一般に用いられ
る縮合剤、例えばＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミドなどが用いられる。

本発明の一般式（１）の化合物の製造方法において用い
られる一般式（ＩＩ）あるいは一般式（ｒＶ）の化合物
の反応性官能的誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無
水物、混合酸無水物、活性エステルなどをあげることが
できる。

本発明の一般式（１）の化合物はチアゾリジン−４−カ
ルボン酸部分を含め１〜２個の不斉炭素を有するが、本
発明においては、それぞれの不斉炭素上の置換基の配置
がＲＳＳのいずれでも、またそれらの混合物であっても
よい。それぞれの光学活性化合物は光学活性な化合物を
出発原料として用い、立体保持的に縮合することによっ
て得ることができる。

本発明の一般式（１）の化合物は常法に従い、種々の医
薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を加
え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例え
ば、錠剤、散剤、頚粒剤、カプセル剤等とすることがで
きる。

本発明の前記一般式（１）の化合物を健忘症治療剤とし
て使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性別
、症状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人１日
当たり経口投与の場合５０〜１０００ｍｇ、非経口投与
の場合１〜５００ｍｇの範囲内で使用される。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（１）の化合物はＮ−カルボベンゾ
キシ−し−グリシル−し−プロリルβ−ナフチルアミド
（以下Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−β〜ＮＡ　という）を基質
とした牛脳由来プロリルエンドペプチダーゼに対する阻
害活性測定試験において、概ね、５　　Ｘｌ０−ｓ〜８
　　Ｘ１０−８モル濃度で５０％阻害活性を示す。

例えば３−　Ｃ（Ｒ）−（−）−３〜フエニルアセチル
チアゾリジン−４−カルボニルクチアゾリジンの１ｃ５
ｏ！、＊は６．３　　Ｘｌ０−８モルである。このよう
に、本発明の前記一般式（１）の化合物は強いＰＥＰ阻
害活性を示し、しかも毒性も低いので、安全で優れた健
忘症治療剤として有用な化合物である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳細に説明するために以下に参考例およ
び実施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。

参考例　１（Ｒ）　−（−）−チアゾリジン−４−カルボン酸２．
６６ｇを２Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム水溶液１０　ｄに
溶解し、水冷下に撹拌しつつ、３−フェニルプロピオニ
ルクロリド５．５ｇと２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１
５　ｍＮとを同時に滴下した。滴下後さらに室温で２時
間撹拌したのち、ジエチルエーテルで洗い、水冷下に濃
塩酸を加えて酸性とした。３０分間放置したのち酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、酢酸
エチルで再結晶して、（Ｒ）　−（−）　−［：３−　
（３−フェニルプロピオニル）チアゾリジン〕−４−カ
ルボン酸４．０６　ｇ（７６，５％）を得た。

融　　点　：　　　９３〜９５　℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７３０．　１５９６
　　ｃｍ−’ＭＳ　（１：　　Ｃ，３Ｈ，５０３ＮＳ　
＝　２６５．２８ｍ／ｚ　　２６５　（ｋＰ）、　２４
８．２２０．１７４゜１６０、１５０．９１〔α］　　−−９９，９゜（ｃｍ０．５．　　ジエチルニーデル）元素分析値：　
　（Ｃ１３ＨＩＳＯ３ＮＳとして）Ｃ％　　　）１％　
　８％　　８％計算値　　５８．８６　５．７０　５．２８　１２．０
６実測値　　５８．７１　５．７１　５．３３　１２．
０５参考例　２対応する原料を用い、参考例１と同様に反応を行って下
記の化合物を合成した。

融　　点　：　　　８７〜９０　℃ （ジエチルエーテル）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃａ　　１７１５．１６１０　
　ｃｍ−’ＭＳ　（Ｅｌ）’　　Ｃ＋＜Ｈ＋ｔＯｓＮＳ
　＝２７９．３０ｍ／ｚ　　　２７９　（Ｍ”）、　２
３５．１８８．　１７５゜１３３、９１〔α）　　−−９０，８゜（Ｃ・０．４６．　　酢酸エチル）元素分析値：　　（Ｃ１ｌ（＋ＪｄｌＳとして）Ｃ％　
　　１％　　８％　　８％計算値　　６０゜２０　６，１４　５．０２　１１．４
５実測値　　５９，９９　６．１３　４．９７　１１．
３７４−カルボン酸融　点：１３６〜１３８℃　　（酢酸エチル）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：　　Ｌ’ＣＯ１７１０，１５９０ｃｍ−’〔α
〕＝　　−１１５，４゜（Ｃ・１．０．メタノール）元素分析値＝（Ｃ１□Ｈ，３０，ＮＳとして）０％　　
　８％　　Ｎ％　　８％計算値　　５７．３７　５．２２　５．５８　１２．７
４実測値　　５７．５１　５．２７　５．４５　１２．
６８（３）　　（Ｒ）　−（−）−３−シンナモイルチ
アゾリジン−４−カルボン酸融　　点　＝　　　１８４〜１８６℃ （インプロパツール）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７４０．　１６５０
　　ｃｍ−’〔α〕＝　　−１２９，６゜（ｃｍ１．０．　　メタノール）元素分析値’　　（ＣＩ３８１３０３ＮＳとして）０％
　　　　８％　　　　Ｎ％　　　　３％計算値　　５９
．３１　４．９８　５．３２　１２．１６実測値　　５
９．２１　５．２６　５．００　１１．７４融　点：１
４６〜１４８℃　　（酢酸エチル）ＩＲ（にＢｒ）：　
　　ｌ’ｃｏ　　１７３５．　１６１０　　ｃｍ−’Ｍ
Ｓ　　（Ｅｌ）：　　　Ｃ１６Ｈ１ＳＯ３ＮＳ　　”　
　３０１．３０ｍ／ｚ　　　３０１　　（Ｍ”）、　　
２２９．　１６８．　１４１゜１３２、　８８〔α）　　　＝　　　−８６，７゜（ｃｍ０．７５．　　ジメチルスルホキシド）元素分析
値’　　（Ｃ１ｓＨ＋５ＯＪＳとして）０％　　　８％
　　Ｎ％　　８％計算値　　６３．７８　５．０２　４．６５　１０．６
２実測値　　６３．８９　５．２８　４．６５　１０．
５８実施例　１アゾリジン−４−カルボニル〕チアゾリジン（Ｒ）　−
（−）　−３−（３−フェニルプロピオニル）チアゾリ
ジン−４−カルボン酸２．６５ｇ　とＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミド１．１５ｇ　とをジオキサン２０−に溶解
し、冷却下に撹拌しつつ、Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキン
ル力ルポジイミド２．０６ｇ　とジオキサン５−の溶液
を滴下した。冷所に一夜放置したのち、析出した結晶を
ろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物をジメト
キシエタン１５−に溶解し、水冷下に撹拌しつつ、チア
ゾリジン０．８９ｇを滴下した。−夜装置したのち減圧
下に溶媒を留去し、残留物に水５ｄを加え、３０分間か
きまぜたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層をＩＮ−
塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ベンゼン＝６／４）で精
製して無色針状結晶の３−　Ｃ（Ｒ）−（−）　−（３
−フェニルプロピオニル）チアゾリジン−４−カルボニ
ル〕チアゾリジンを得た。

融　　点　：　　　６５〜６７　℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１６６０．１６４０　
　ｃｍ’−’ＭＳ　（Ｅｌ）：　　Ｃｌ８Ｈ２００２Ｎ
２Ｓ２　”　３３６．３８ｍ／ｚ　　　３３６　（Ｍ”
）、　２４７．２０３．１４３゜１０５、８８〔α）　　＝　　　−１０８，０゜（Ｃ・０．５．エタノール）元素分析値’　　（Ｃ＋５ＨｚｏＯ２Ｎ２Ｓ２として）
０％　　　８％　　Ｎ％　　８％計算値　　５７．１３　５．９９　８．３３　１９．０
２実測値　　５７．３９　６．１８　８．２３　１８．
５６実施例　２対応する原料を用い、実施例１と同様に反応を行って下
記の化合物を合成した。

融　　点　：　　　８２〜８３　℃ （ジエチルエーテル）ＩＲ（にＢｒ）　：　　シー８１６８０．１６４０　　
ＣＴ１１−’ＭＳ　（Ｅｌ）：　　Ｃ，、）１２□０゜
Ｎ、Ｓ・３１８．３８ｍ／ｚ　　３１８　（Ｍ”）、　
２４７．１８５．１２６゜１０５、８８〔α）　　＝　　　−１０９，６゜（ｃｍ０．５．　　塩化メチレン）元素分析値：　　（Ｃ＋７Ｈｚ２０□Ｎ、Ｓ　として）
０％　　　８％　　１％　　８％計算値　　６４．１３　６．９７　８．８０　１０．０
５実測値　　６４．１９　６．９７　８．５４　　９．
７８融　　点　：　　　９３〜９４　℃ （酢酸エチル−ジエチルエーテル）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７４０．１６６０　
　ｃｍ−’ＭＳ　（８１）：　　Ｃ，、Ｈ２２０，Ｎ、
Ｓ、　＝　３９４．３９ｍ／ｚ　　　３９４　　（Ｍ”
）、　　３６３．　３０８．　２０ｉ。

１４６、　１１５．　８８〔α）　　　＝　　　　−１８５，６゜（Ｃ・０．５．
酢酸エチル）元素分析値’　　（Ｃ１Ｂ＋４２□０．！１２Ｓ２とし
て）０％　　　８％　　１％　　８％計算値　　５４．８２　５．６２　７．１０　１６．２
３実測値　　５４．９８　５．６４　７．０３　１６．
１０融　　点：　　　８４〜８６　℃ （酢酸エチル−ジエチルエーテル）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　Ｌ’　ｃｏ　　１６４０　　Ｃ
ｍ−’ＭＳ　（Ｅｌ）：　　Ｃｌ７Ｈ２２０２Ｎ２Ｓ２
・３５０．４０ｍ／ｚ　　３５０　（！、Ｌ”）、　２
６１．２３４．２０３゜１７４、１５７．１４７．９１元素分析値’　　（Ｃ＝Ｊ２□０２Ｎ２Ｓ　として）０
％　　　　８％　　　　１％　　　　８％計算値　　５
８．２７　６．３３　８．００　１８．２７実測値　　
５８．３６　６Ｊ０　８．０４　１８．１４融　　点　
：　　　６３〜６４　℃ （ジエチルエーテル）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１６６０．１６３８　
　Ｃｍ−’ｈａｓ　（８１）：　　Ｃ，ＩＩＨ２４０２
Ｎ２Ｓ　＝　３３２．４１ｍ／ｚ　　３３２　（Ｍ”）
、　２０７．１８５．１４７゜１２６、９１．７０元素分析値’　　（ＣＩ８８２４０２Ｎ２Ｓ　として）
０％　　　８％　　１％　　８％計算値　　６５．０４　７．２８　８．４３　　９．６
３実測値　　６５．１７　７．２４　８．４４　　９．
４４ジン−４−カルボン酸メチル　　（化合物Ｆ）融　
　点　：　　　８４〜８５　℃ （酢酸エチル−ジエチルエーテル）ＩＲ（ＫＢｒ）’　　Ｗｃｏ　　１７３５．１６６０．
１６５０　　ｃ＋＋ｒ’）Ａｓ　（Ｅｌ）；′　　貼５
）ＩｚｎＯ＋Ｎ２５ｚ・４０８．４０ｍ／ｚ　　４０８
　（Ｍ”）、　３７７、３６１．２０１゜１４７、１１
５．９１元素分析値：　　（ＣＩ９Ｈ２４０−Ｎ２Ｓ２として）
０％　　　８％　　１％　　８％計算値　　５５．８７　５．９２　６．８６　１５．６
７実測値　　５６．２７　６．００　６．９８　１５．
４２融　点：１２７〜１２９℃　　（酢酸エチル）ＩＲ
（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１６６０．　１６５０　　
ｃ＋＋＋−’ＭＳ　（Ｅｌ）’　　Ｃｌ５ｆｆ１８０２
Ｎ２Ｓ２　＝　３２２．３１ｍ／ｚ　　３２２　（Ｍ”
）、　２３９．　１７９〔α〕＝　　　−１１３，５゜（ｃｍ１．０．　　メタノール）元素分析値’　　（ＣＩＳＨ１８０２Ｎ２Ｓ２として）
０％　　　　８％　　　　８％　　　　８％計算値　　
５５．８９　５．６３　８．６９　１８．８５実測値　
　５５．９１　５．６３　８．７２　１９．８０融　　
点　：　　　１２２〜１２４　℃（ジエチルエーテル）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｌ’ｃ０　１６５０　　ｃｍ−’
〜Ｉｓ　（Ｃｌ）’　　Ｃｌ６Ｈ２００２Ｎ２Ｓ　　＝
　３０４．３２ｍ／ｚ　　３０４　（Ｍ”）、　２０６
元素分析値’　　（Ｃ１６Ｈ２００２Ｎ２Ｓ　として）
０％　　　８％　　８％　　８％計算値　　６３．１４　６．６２　９．２１　１０．５
２実測値　　６２，８０　６．５５　９．１２　１０．
２７融　点；１７０℃　　　（メタノール）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：　　　ｖｃｏ　　１６５２．　１６４０　　ｃｍ
−’ＭＳ　　（Ｅｌ）：　　　Ｃ＋ａＬａＯ□Ｎ２５２
　＝　３３４．３２ｍ／ｚ　　　３３４　　（Ｍ”）、
　　２０３．　１３１．　１０３〔α］　　　−−１０
１，９’ （Ｃ＝１．０．　　メタノール）元素分析値’　　（Ｃ１６Ｈ１８０２Ｎ２Ｓ２　（！：
　シテ）０％　　　８％　　８％　　８％計算値　　５８．６１　５．７９　８．０４　１８．４
０実測値　　５ｇ、５６　５．７７　７．８９　１８．
４１融　点：１５４〜１５５　℃　　（酢酸エチル）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：　　”Ｃｏ　　１６５０．　１６４０　
　ｃｍ−’ＭＳ　（Ｅｌ）：　　Ｃ，、Ｈ２Ｏ０，Ｎ、
Ｓ　　＝　３１６゜３５ｍ／ｚ　　３１７　（Ｍ”＋１
）、　２２７．２５５元素分析値’　　（ＣｌＪｚ。Ｏ
□Ｎ、Ｓ　として）０％　　　８％　　８％　　８％計算値　　６４．５４　６．３７　８．８６　１０．１
２実測値　　６４．６１　６．５６　８．８７　９．７
４凹４−　（（Ｒ）−（−）−３−シンナモイルチアゾ
リジン−融　点：１４４〜１４６　℃　　（酢酸エチル
）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｌ’ｃｏ　　１６５０　　ｃｍ
−’ＭＳ（εＩ）’　　Ｃ＋７Ｌ。０２Ｎ２．３２　＝
　３４８．３５ｍ／ｚ　　３４８　（Ｍ”）、　２４５
．　２１７．　１３１゜〔α’］　　　−−１１９，１
６゜（Ｃ＝１．０．　　メタノール）元素分析値’　　（Ｃ＋７Ｈ２゜０２Ｎ２Ｓ２として）
０％　　　８％　　８％　　８％計算値　　５８．６１　５．７９　８．０４　１８．４
０実測値　　５８゜５６　５．７７　７．９７　１８．
４１合物上）ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　ｖｃｏ　　１７４０．１６６０
　　ｃ＋ｙｒ’ＭＳ　（１：　　Ｃ２ＯＨ，２０，Ｎ、
Ｓ　　＝　３５４．４０ｍ／ｚ　　３５４　（Ｍ”）、
　２８３．１６８．１４１゜１２６、　１１５．８８〔α）　　　＝　　　−８４，６゜（Ｃ＝０．５２．　　酢酸エチル）元素分析値：（Ｃ２゜Ｈ２□０□Ｎ２Ｓ　　ｉ／３！１
２０として）０％　　　　８％　　　８％　　　８％計
算値　　６６．６５　６．１９　７．７７　　８．８８
実測値　　６６．６２　６．４３　７．４２　　８．４
８ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　ｖｃ、　　１５５３　　ｃｍ
−’ＭＳ　　（巳り：　　　　Ｃ，、Ｈ２Ｏ０２Ｎ２Ｓ
２　＝３７２．３９ｍ／ｚ　　　３７２　　（Ｍ”）、
２８３，２５６，２２４゜１６８、　１４１．　１１５
．　８８〔α）　　　＝　　　−８２，８゜（ｃｍ０．５．　　酢酸エチル）元素分析値’　　（Ｃ１！１）１２００２Ｎ２ｓ２とし
て）０％　　　　１％　　　　Ｎ％　　　　８％計算値
　　６１．２８　５．４１　７．５２　１７．１９実測
値　　６０．７４　５゜？１　７．１５　１５．８２実
施例　３２５％臭化水素酸−酢酸溶液に３−　［：（Ｒ）−（−
）−３−ベンジルオキシカルボニルチアゾリジン−４−
カルボニルフチアゾリジン１．５５ｇを加えて冷却しつ
つ２時間かきまぜたのち、減圧下に溶媒を留去した。

残留物を水５ｄに溶解し、適量のジエチルエーテルで洗
ったのち、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、塩
化メチレンで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下
に溶媒を留去し、残留物を２％塩酸−メタノール溶液２
０−に溶解した。減圧下に濃縮乾固し、残留結晶を酢酸
エチル−メタノールで再結晶して３−　［（Ｒ）−（−
）　　チアゾリジン−４−カルボニルフチアゾリジン・
塩酸塩０．６８　ｇ　（６１，４％）を得た。

融　　点　：　　　１７４〜１８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　Ｌ’ｃｏ　　１６６０　　Ｃｍ−
’〔α）　　　＝　　−１６４，３゜（Ｃ・１．０．メタノール）元素分析値：　　（Ｃ，、Ｈ１３ＯＮ２ＣＩＳとして）
０％　　　１％　　Ｎ％　　８％計算値　　３４．９１　５．４４　１１．６４　２６．
６３実測値　　３４．９５　５．２８　１１．４４　２
６．５１３−　［（Ｒ）−（−）　　チアゾリジン−４
−カルボニルフチアゾリジン・塩酸塩０．４８ｇとイソ
ニコチン酸クリロリド・塩酸塩０．３６ｇを塩化メチレ
ン１０−に溶解し、これに水冷下かきまぜながら、トリ
エチルアミン１．６−を滴下した。反応混合物を室温で
２４時間かきまぜたのち、適量の水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／アセトニトリル＝１／１）で精製して、３−
　（（Ｒ）　−（−）−３−インニコチノイルチアゾリ
ジン−４−カルボニルフチアゾリジン０．４６ｇ（４２
％）を得た。

融　点°１２０〜１２３℃　　（酢酸エチル）ＩＲ（に
Ｂｒ）：　　Ｌ’ＣＯ１６４０ｃｍ−’ＭＳ　　（Ｅｌ
）：　　　Ｃ１３ＨＩＳＯ２Ｎ３Ｓ２　　＝　　３０９
．４０ｍ／ｚ　　　３１０　　（Ｍ”＋１）元素分析値’　　（Ｃ１３８ＩＳＯ２Ｎ３Ｓ２として）
０％　　　１％　　Ｎ％　　８％計算値　　５０．４６　４．８９　１３．５８　２０．
７３実測値　　５０．３０　４．８９　　Ｈ，３０２０
，２９実施例　４ＰＥＰ阻害活性測定実験２−Ｇｌｙ−Ｐｒ叶β−Ｎ八を基質として用い、牛脳由
来ＰＥＰに対する阻害活性を測定した。

（測定方法）１０　ｍＭ　　のＩＥＤＴＡと　ｌＱ　ｍＭの２−メル
カプトエタノールを含む２０　ｍＭ　）リス塩酸緩衝液
（２０ｍＭ−Ｔｒｉｓ　ＨＣＩＢｕｆｆｅｒ、　　ｐＨ
＝７．０）　０．７ｍｌ！、にＰＥＰ　（約０．１４　
ｕ／ｎ＋１）１００　Ｊｉｌおよび各濃度（０，１０−
９〜１０−’　Ｍ）　　に調整した被験化合物の溶液１
００通を加え、３７℃で５分間ブレインキュベーション
（Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）　した。

次いでこれに１００　ｄの４０％ジオキサンに溶かした
各々（７）１＆（５，０，２，５，１，２５，０，６２
５，０，３１２５ｍＭ）の基質を加え、再び３７℃で１
５分間インキュベーションを行い、酵素反応を進行させ
た。２５％トリクロル酢酸で反応を停止させ、３０００
　ｒ、ｐ、ｍ、で１ｏ分間遠心分離を行い、上清０．５
ｄを分取し、これに０．５ａｊの０．１％亜硝酸を加え
、さらに、３分後、０、０５％のＮ−（１−ナフチル）
エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液を加
えた。混合液を３７℃で２５分放置した後、５７０　ｎ
ｍでの吸光度を測定し、次式によって各濃度での酸素活
性を試算し、それぞれの活性値から５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃｓ。値）を求めた。

酵素活性単位（μｍｏｌ／ｍｉｎ／　ｍＮ）　　−ΔＯ
Ｄ　Ｘｏ、　４２　Ｘ希釈率（結　果）化合物　　　　　ＩＣ５゜値化合物　Ａ　　　　０．４μＭ化合物　Ｇ　　　　　６３．１ｎＭ化合物　ＨＯ，６６μＭ化合物　Ｉ３．２４μＭ化合物　Ｊ　　　　４．６μＭ化合物　Ｎ　　　　１．３　μＭ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＡｒはフェニル基、ナフチル基またはピリジル
基であり、Ｙは炭素数１〜４の飽和または不飽和アルキ
レン基であり、ｎは０または１であり、▲数式、化学式
、表等があります▼は結合窒素原子以外の異項原子を含
むこともある５〜６員環の飽和異項環であり、Ｒは水素
原子またはアルコキシカルボニル基である）で表される
チアゾリジン誘導体。