JPH01301671A - 新規チアゾリジン誘導体及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （］；「−業」二の利用分野） 本発明は新規デアシリジン誘導体およびその用途に関し
、さらに詳しくは、優れたプロリルエンドペプチダーゼ
阻害活性を示し、抗健忘症薬として極めて有用な、後記
−数式（＋）の新規チアゾリジン誘導体およびその用途
に関する。

（従来の技術） プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされて
いるサブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）お
よびノイロテンソンや記憶と関係があると名えられてい
るパップレシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。

一方、長崎大学薬学部の鶴、芳木両氏は、ブＩＪリルエ
ンドベプチダーゼ活セ［をＫｎ害する化合物がラットの
スコポラミンによる実験釣針ｇ１Ｍを予防することを見
出し、記ｔαの固定にプロリルエンドペプチダーゼイン
ヒビターが関与すると推論した（芳本ら、昭和５９年日
本農芸化学会年会講演要旨其７５２頁）。

この結果はプロリルエンドペプチダーゼインヒビターが
健忘症の予防及び治療に利用できる１可能性を示唆して
いる。

（発明が解決しようとする課題） 本発明省け、上記の知見に基づき、プロリルエンドベブ
ヂダーゼ阻害活性が強く、安定でさらに毒性の充分低い
新規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全＋１
１の高いアミノ酸を原料とした化合物を合成することを
試みた。

その結果、本発明の式（１）で表される新規チアゾリジ
ン誘導体が、抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を有し
、抗健忘症剤として極めて有用であることを見出し、本
発明を完成した。

（課題を解決するための手段） 本発明のデアシリジン誘導体は、−数式（１）：（式中
、ｎは２あるいは３を、Ｘはイオウ原子、メチレンツ、
（、またはヒト１１キシメヂレンノ、（を、Ｉ？はジｌ
置換または置換フェニル基、あるいは不飽和結合を含ん
でいてもよい炭素数５〜２０の直鎮アルキル基を、そし
てＹは酸素原子、カルボニル基又はメチレン基を示ず）
で表される。

上記−数式（１）　ｌ’ｌ’に含まれるアミノ酸残Ｗ部
分は、１つ型またハ１７型のいずれでもよいが、光学配
置を特に示さない時は、Ｌ型を意味するものとする。ま
た、ヒドロキシプロリンはシス体、トランス体のいずれ
でもよい。

本明細書中で使用される略号は、下記の意味を有する。

Ｐ　ｒ　ｏ　　　プロリン １−１　ｙ　ｐ二　４−ヒドロキシプロリンＴ　ｈ　ｐ
　　　チオプロリン ■〕ト〕Ｉ）Ｃジエチルホスホリルノアニブ−Ｉ・ＷＳ
Ｃ：　　ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド ＨＯＢ　Ｔ　：　　ｌ−ヒドロキンベンゾトリアゾール
Ｂｏｃ・　ｔ−ブトキシカルボニル １゛Ｉ（八・　トリエチルアミン １）ＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド本発明の一般
式（＋）の構造を有するデアシリジン誘導体は、通常の
ペプチド合成手段により合成することが出来る。例えば
−数式（ＩＩ）：Ｒ−Ｙ−　（ＣＩ−１２）ｎ−ＣＯＯ
Ｈ　　　（１１）（式中、）？、Ｙおよびｎは前記定義
の通りである．）で表されるカルボン酸と一般式（■１
）・（式中、Ｘけ前記定義の通りであり、Ｒ′はメチル
基またはエチル基を表す。） で表されるブ１ｊリン誘導体を、反応に関与しない溶媒
、例えばＹ）ＭＦ中で、綜合試薬、例えばＷＳＣ塩酸塩
により縮合して、−数式（ＩＶ）：（式中、Ｒ．Ｙ．ｎ
．Ｘ及びＲ′は前記定義通りである。） で表さねろアシル化プロリン誘導体とする。ごの化合物
（１■）を通常の方法でアルカリ加水分解してそのカル
１ざン酸とした後、再び反応に閏すしない適当な溶媒、
例えばｌ）　Ｍ　Ｆ中で縮合剤、例えばＤＥＰＣ−ＴＥ
Ａを用いて、チアゾリジンと縮合することにより本発明
の一般式（１）で表されるチアゾリジン誘導体を得るこ
とができる。

製造さねたチアゾリジン誘導体（１）は、反応終了後、
適当な分離手段、例えば、抽出、分配、再沈澱、再結晶
、カラムクロマトグラフィーなどによって精製される。

本発明のチアゾリジン誘導体（１）は脳内の器質性障害
に起因する精神機能症状の改善、治療に有効であり、特
に健忘症に対し有効な化合物である。本発明のチアゾリ
ジン誘導体（１）は、アミノ酸桟基、及びアンル基を含
む点で、従来よく知られているビラセタム誘導体系の抗
健忘症剤とは大きく異なっており、さらにアミノ酸誘導
体であるため、生体に対する毒性も極めて低いものであ
る。

本発明のデアシリジン誘導体（＋）は、弔独で又は種々
の剤形で投与される。その投与量は成人に対し１１１当
たり、普通１０〜２０００＋ｎｇ、好ましくは１００〜
］０００＋ｎｇの服用量で経口投与を行うか、あるいは
１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００＋ｎｇの服用
量で非経口投与する。没！５量は医師の判断に従い、投
与される疾患の種類、患者の年令、体重、症状の程度、
投与形態によっても異なることがあり得る。

こられの活性成分及び医薬用組成物は、カプセル、錠剤
及び粉末のような固形投薬形態に、またはエリキンール
、シロップ及び懸濁液のような液体投薬形態で経口投与
される。非経口的に、例えば注射剤及び座薬としても用
られる。

医薬用組成物に含まれる固形投薬としての補助剤は、例
えば固形粉末状の担体、ラフ１−−ス、サッカロース、
デキストロース、マンニット、・ソルビット、セルロー
ス、グリシン等が挙げられる。

また、滑沢剤としては二酸化珪素、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、ポリエチレングリ：ｌ　−ル、結合剤
として澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース
、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン等が例示される。崩壊剤としては、澱粉、寒
天等がある。

式（１）の化合物のうち、好ましい化合物は次のもので
ある。尚、以下の化合物をカッコ内の番号で呼ぶことが
ある。

ｈｌ−（４−フェニルブタノイル）Ｐｒｏ−チアゾリジ
ンアミド（ＳＵＡＭ−１４７３４）Ｎ−＜４−−フェニ
ルブタノイル）Ｈｙｐ−チアゾリジンアミド（Ｓ　ＵＡ
Ｍ−＋　４７３７）１１−（４−−フェニルブタノイル
）Ｔｈｐ−チアゾリジンアミド（ＳＵＡＭ−１４７３６
）Ｎ−（３−ベンゾイルプロピオニル）Ｐｒｏ−デアシ
リジンアミド（ＳＵＡＭ−１４７３９）Ｎ−（３−−ベ
ンゾイルプロピオニル）Ｈｙｐ−デアシリジンアミド（
ＳＵＡＭ−１４７４０）Ｎ−（３−ベンゾイルプロピオ
ニル）　Ｔ　ｈ　ｐ　−チアゾリジンアミド（ＳＵＡＭ
−１４７３８）Ｎ−オレオイル−Ｐｒｏ−チアゾリジン
アミド（Ｓ　ＵＡＭ−１４７４７） Ｎ−オレオイル−Ｈｙｐ−デアシリジンアミド（ＳＵＡ
Ｍ−１４７４８） Ｎ−オレオイル−Ｔｈｐ−チアゾリジンアミド（ＳＵＡ
Ｍ−１４７４９） Ｎ１４−（４−ベンジルフェノキシ）ブタノイル）　Ｐ
　ｒ　ｏ−チアゾリジンアミド（ＳＵＡＭ−Ｎ−（４−
＜４−ベンジルフェノキシ）ブタノイル］■−＋　ｙ　
＋）−（−７ゾリジンアミド（ＳＵＡＭ−Ｎ−（４−（
４−ベンジルフェノキシ）ブタノイル〕１゛ｈｐ−チア
ゾリジンアミド（ＳＵＡＭ−］　４７４２） ＋１−　（４−（２−−スチリルフェノキシ）ブタノイ
ル）　Ｐ　ｒ　ｏ−デアシリジンアミド（ＳＵＡＭ−Ｎ
−（ｄ−（２−スチリルフェノキシ）ブタノイル〕Ｉ（
ｙｐ−チアゾリジンアミド（ＳＵＡＭ−Ｎ−（４−（２
−スチリルフェノキシ）ブタノイル：＋ｒｈｐ−チアゾ
リジンアミド（Ｓ［ＪＡＭ−−８＝ ］４７４４） 次に、本発明のデアシリジン誘導体（１）の有効性を示
す薬理学的試験例を記載する。

〔薬理学的試験例〕

抗健忘症剤の検定方法は１．Ｊ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ、６．２］７．１９６７およびＰｓｙｃ
ｈｏｎｏｒｎｉｃ　　５ｃｉｅｎｃｅ。

−ｇ５，１６５．１９７］の方法に準じて行い、−数式
（１）で表されるチアゾリジン誘導体のプラットボーム
法による受動的回避行動に対する効果を測定した。即ち
、本発明の化合物を少量のジメチルスルホキシドに溶解
し、蒸留水で希釈後、体重１００〜１５０ｇのウィスタ
ー系雄性ラットに経口投与した。投与１時間後に１．７
ｍＡのフノトンヨソクによる受動的回避学習を１００秒
間行った。健忘症モデル作成のため、学習後直ちにスコ
ポラミン３　ｍｇ　／　ｋｇを腹腔的投与した。学習２
４時間後に、ラットをプラットホーム」−に置き、プラ
ットボームを降りるまでの時間（Ｉａｔｅｎｃｙ）を最
高３００秒まで測定した。本発明化合物を投与しないで
スコポラミン及び蒸留水を投与した対照動物群と本発明
化合物及びスコポラミンを投与した動物群の各々を比較
することにより効果の判定を行った。

供試化合物 Ａ：ＳＵＡＭ−１４７３４（実施例１の化合物）Ｂ：Ｓ
ＵＡＭ−１１７３７（実施例２の化合物）Ｃ：ＳＵＡＭ
−１４１４１（実施例ＩＩの化合物）Ｄ：ＳＵＡＭ−１
４７４３（実施例１２の化合物）Ｅ：ＳＵＡＭ−１４７
４５（実施例１４の化合物）Ｆ：ＳＵＡＭ−１４７４６
（実施例１５の化合物）試験結果を第１表に示す。

第１表 経口 蒸留水　　　　　　　　　　２０２ スフｆ其ン　（Ｓｌ））　　　　−７５Ａ＋ＳＰ　　　
　　２　　　　１２６ Ｂ＋ＳＰ　　　　　２　　　　　１９２Ｃ−１−３Ｐ　
　　　　２　　　　　１５６Ｄ　＋Ｓ　Ｐ　　　　　２
　　　　３００　＊Ｅ−畢−３Ｐ２１９３ Ｆ　＋　Ｓ　Ｐ　　　　　２　　　　２７３　＊以上の
ラットによる実験成績より、本発明のチアゾリジン誘導
体が抗健忘症剤効果を有することは明らかである。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

大１ＮＩ　　Ｎ−（４−フェニルブタノイル）Ｐｒｏ−
チアゾリジンアミド（ＳＵＡＭ−１４７３４）Ｎ−（４
−フェニルブタノイル）Ｐｒｏ（２６０＋ａｇ）、チア
ゾリジン（９０＋ｓｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶か
し、水冷下ＤＥＰＣ（１６０ｐＲ）を加え、次にＴＥＡ
（１５０ｐｆ）を３分かけて加える。反応液を窒素雰囲
気下１５時間かき混ぜた後、酢酸エチルを加え、１Ｎ塩
酸、飽和食塩水、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃
縮する。

残清をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ー（溶媒系：酢酸エチル／メタノール）で精製して油状
の目的物（２６０ｍｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ（ｆ　ｉ　ｌ　ｍ）　ｖ　ｍａｘ：　１６３０．
７４０．７０ＯＮＭＲ（ＣＤＣ］　３）　　δ：　１．
８０−２．４０　（８８，ｍ）　。

２．６７　（２１１，Ｌ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　２．９
２−３．２０　（２１１，ｍ）、　３．３０−４．３０
　　（４１１，ｍ）、　　４．４６−Ｃ９０（３１１，
ｍ）、　　７．２２　＆　７．２３（５１１，ｂｏｔｈ
　　ｓ） 実施例２Ｎ−（４−フェニルブタノイル）Ｈｙｐ−チア
ゾリジンアミド（ＳＵＡＭ−１４７３７）Ｎ−（４−フ
ェニルブタノイル）Ｈｙｐ（２８０■）とチアゾリジン
（９０■）をＤＩＥＰＣ（１６０ｐｌ）　、”Ｉ’ＥＡ
　（１５０μりの存在下、実施例１と同様に反応させ、
油状の目的物（２２０ｍｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ（ｆ　ｉ　ｌ　ｍ）　ｖ　ｍａｘ：　３２９０．
１６２０．７５０．７０ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　
δ・１．７８−２．３６　（６１１，ｍ）　、　２．６
５（２１１，Ｌ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　２．９１−３．
１９　（２１１，ｍ）、　３．３２−４．３３（４１Ｌ
　ｎｌ）、　４．４４−４．９４　（３１Ｌ　ｍ）、　
４．５４　（２Ｈ，ｓ）、　７．１９＆　７．２１　（
５１１，ｂｏｔｈ　ｓ）［□　Ｎ−（４−フェニルブタ
ノイル）Ｔｈｐ−チアゾリジンアミド（ＳｔＪＡＭ−１
４７３６）Ｎ−（４−フェニルブタノイル）Ｔｈｐ（２
８０ｍｇ）とデアシリジン（９０ｍｇ）をＤＥＰＣ（１
６０μｆ）　、−１”ＥＡ　（］　５０ｔｔＲ）の存在
下、実施例１と同様に反応させ、油状の目的物（２３０
ｍｇ）を得た。

ｌ　Ｒ（ｆ　ｉ　］　ｍ）　　νｍａｘ：　］６４０．
７４０．７０ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　δ：　１．
９２−２．１２　（２１１，ｍ）　。

２．３０−２．ｌＩ６　（２１Ｌ　１１）、　２．６０
−２．７４　（２１１，１１）、　２．９２−３．２８
　（４１１，ｍ）、　３．６４−４．２４　（２１１，
ｍ）、　４．５７　（４１１，’ｓ）。

５．００−５．１４　（］、ｌＬ　ｍ）、　７．２０　
＆　７．２２　（５１Ｌ　ｂｏｔｈ　５）Ｊｊ寒ｆ１１
４　　Ｎ　−（３−ベンゾイルプロピオニル）Ｐ　ｒ　
ｏ−チアゾリジンアミド（Ｓ　ＵＡＭ−１４７Ｎ−（３
−ベンゾイルプロピオニル）Ｐｒ。

（２８０ｍｇ）とチアゾリジン（９０ｍｇ）をＤｎＰＣ
（１６０ｐｆ）、ＴＥＡ　（１５０μｌ）の存在下、実
施例１と同様に反応させ、油状の目的物（２１０■）を
（４た。

ｌ　Ｒ（ｆ　ｉ　ｌ　ｍ）　ｖ　ｍａｘ：　１６８０．
１６４０．７４０．６９ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　
δ：　１．９０−２．３８　（４１１，ｍ）。

２．４８−４．２２　（１０１１，ｍ）、　４．４４−
４．８５　（３１１，ｍＬ　７．３２−７．５５　　（
３ｔｌ、　　ｍ）、　　７．９７　　（２１１，ｄｄ、
　　Ｊ＝２　＆　８Ｈｚ）ｇ□　Ｎ−（３−ベンゾイル
プロピオニル））１ｙｐ−デアシリジンアミド（ＳＵＡ
Ｍ−１４，７Ｎ−（３−ベンゾイルプロピオニル）Ｈｙ
ｐ（３００■）とチアゾリジン（９０■）をＤＥＰＣ（
１６０μｆ）　、ＴＥＡ　（１５０μβ）の存在下、実
施例１と同様に反応させ、結晶の目的物（７０ｍｇ）を
得た。

融点、　１３９〜１４＋’Ｃ Ｉ　Ｒ（ｆ　ｉ　Ｉ　ｍ）　ｖ　ｍａｘ：　３４００．
１６８０．１６４０゜７５０、６９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　δ：　２．０９−２．２３
　（２Ｈ，ｍ）。

２．５７−４．２９　（１１１１，ｍ）、　４．４３−
４．９１　（４ｔｌ、　＋ｓ）、　７．３１−７．５６
　（３１，ｍＬ　７．９６　（２１１，ｄｄ、　Ｊ＝２
　＆　８１１２）裏凰町６　　Ｎ−（３−ベンゾイルプ
ロピオニル）Ｔｈｐ−チアゾリジンアミド（ＳＵＡＭ〜
１４７−１５＝ Ｎ−（３−ベンゾイルプロピオニル）Ｔｈｐ（３００ｍ
ｇ）とチアゾリジン（９０ｍｇ）をＤ　Ｆ、　ＰＣ（１
６０ｐｊり　、ＴＥＡ　（１５０ｕｒ）の存在下、実施
例１と同様に反応させ、結晶の目的物（２２０ｍｇ）を
得た。

融点＝　１３８〜１４０℃ Ｉ　Ｒ（ｆ　ｉ　Ｉ　ｍ）　ｖ　ｍａｘ：　１６７０．
１６４０．７４０．６８ＯＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｌ　ｓ）　
　δ：　２．６１−４．２４　（１０１１，ｍ）。

４．５８　（２１１，ｂｒ、　ｓ）、　４．６８−４．
９２　（２１１，ｍ）、　５．０８（ＩＩＩ、　ｔ、　
Ｊ＝７１１ｚ）、　７．３２−７．５６　（３ｔｌ、　
ｍ）、　７．９７　（２１１゜ｄｄ、　Ｊ＝２　＆　８
１１ｚ） ｆｆｉ　　Ｎ−（３−ベンゾイルプロピオニル）”Ｉ’
　ｈ　ｐ−チアゾリジンアミド（ＳｔＪＡＭ−１４７Ｂ
ｏｃ−Ｔｈｐ　（２，３ｇ）　、チアゾリジン（９００
ｍｆ）をＤＭＦ（１０ｍＮ）に溶かし、水冷下１）ＥＰ
Ｃ（１，６ｍｆ）を加え、次にＴＩＥＡ（１゜５ｍりを
加える。反応液を窒素雰囲気下１５時間かき混ぜた後、
常法で処理してＢｏｃ−Ｔｈｐ　−チアゾリジンアミド
（２，４ｇ）を得た。

Ｂｏｃ−Ｔｈｐ−チアゾリジンアミド（２，４ｇ）を４
Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（２０＋ｎｆｆ）に溶かし、室
温で１時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下に留去して、Ｔ
ｈｐ−チアゾリジンアミド塩酸塩（２，Ｉｇ）を（４た
。

Ｔｈｐ−デアシリジンアミド塩酸塩（２，１ｇ）　、Ｔ
ＥＡ　（１，２ｍ１）　、３−ベンゾイルプロピオン酸
（１，６ｇ）およびＨＯＢＴ（１，３ｇ）をＤＭＦ（２
０ｍｆｆｉ）に溶かし、水冷下、ＷＳＣ塩酸塩（１，６
ｇ）を加えた。反応液を１６時間かき混ぜた後、常法で
処理して目的物（１，７ｇ）を得た。

実施例８　Ｎ−オレオイル−Ｐ　ｒ　ｏ−チアゾリジン
アミド（ＳＵＡＭ−１４７４７） Ｎ−オレオイル−Ｐｒｏ（４００■）とチアゾリジン（
９０■）をＤＥＰＣ（１６０μＲ）　、ＴＥＡ（１５０
ｙｆ）の存在下、実施例１と同様に反応させ、油状の目
的物（３４０ｍｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ（ｆ　　ｉ　　Ｉ　ｍ）　　ｐ　　ｒａａｘ：　
　２９２０．　２８５０．　１（ｉ４ＯＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ　３）　　δ：　０．８２−０．９４　　（３１Ｌ　
　ｍ）　。

１．００−２．３９　　（３２１１）、２．７８−３．
２８　　（２１１，ｍ）、３．３６−４．３０（４１Ｌ
　　ｍＬ　　４．４６−５．０４　　（３）１．　　ｍ
）、　　５．２９−５．４８　　（２１１，ｍ）ノ≦施
例９　Ｎ−オレオイル−Ｈｙ　ｐ−チアゾリジンアミド
（ＳＵＡＭ−１４７４８＞ Ｎ−オレオイル−Ｈｙｐ（４７０＋ａｇ）とチアゾリジ
ン（９０ｗ）をＤＥＰＣ（１６０μＮ）　、ＴＥＡ（１
５０ｐ１）の存在下、実施例１と同様に反応させ、油状
の目的物（２６０■）を得た。

ｌ　Ｒ（ｆ　ｉ　］　ｍ）　ｖ　ｍａｘ：　３２８０．
２９２０．２８４０゜６３Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　δ：　０．８１−０．９３
　（３１１，ｍ）。

１．００−２．３４　（２Ｂ！＋）、　２．９１−３．
２０　（２８，ｍ）、　３．４２−４．３１（５！Ｉ、
　ｍ）、　４．４５−４．９８　（４Ｈ，ｍＬ　５．２
８−５．４５　（２Ｈ，ｍ）丈ｍｅ＋＋　１０　　Ｎ−
オレオイル−Ｔｈｐ−チアゾリジンアミド（ＳＵＡＭ−
１４７４９） Ｎ＝オレオイル−Ｔｈｐ（４３０ｍｇ）とチアゾリジン
（９（１ｍｇ）をＤＢＰＣ（］　６０ｐＲ）　、ＴＥＡ
（１５０μりの存在下、実施例１と同様に反応させ、油
状の目的物（２３０ｍｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ（ｆ　ｉ　Ｉ　ｍ）　ｖ　ｗａｘ：　２９３０．
２８５０．１６４ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　δ：　
０．８１−０．９１　（３１１，ｍＬＯ，９８−２，１
４（２６＋１）、　２．３１−２．４５　（２１１，ｍ
）、　２．８１−３．４０（４１１，ｍ）、　３．５８
−３．９８　（２１１，ｍＬ　４．４６−４．６８　（
４１１，ｍ）。

５．０８　（ＩＩＬ　ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　５．２
８−５．４２　（２１１，ｍ）□実ｉ舛１１　　Ｎ−［
４−（４−ベンジルフェノキシ）ブタノイル）Ｐｒｏ−
チアゾリジンアミド（ＳＵＡＭ−１４７４１） Ｎ−（４−（４−ベンジルフェノキシ）ブタノイル）Ｐ
ｒｏ　（４００ｍｇ）とチアゾリジン（９０讃ｇ）をＤ
ＥＰＣ（１６０ｐｆ）　、ＴＥＡ　（１５０μＲ）の存
在下、実施例１と同様に反応させ、油状の目的物（３５
０ｍｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ（ｆ　ｉ　Ｉ　ｍ）　ｖ　ｍａｘ：　１６３０．
７９０．７２０．６９ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　δ
：　１．７９−２．５９　（８１１，ｍ）。

２．８９−３．１７　（２Ｈ，ｍ）、　３．３５−４．
２６　（４１Ｌ　ｍ）、　３．９０（２１１，ｓ）＋　
３．９７　（２１１，ｔ、　　Ｊ＝６１１＋り、　　４
．４３−４．８７　（３１１゜ｍＬ　６．７３−７．月
（４１１，ｍ）、　７．１８　＆　７．２１　（５１１
゜ｂｏｔｂ＋　　ｓ） 尖烏狙土２　　Ｎ−（４−（４−ベンジルフェノキシ）
ブタノイル）　Ｈｙ　ｐ−チアゾリジンアミド（ＳＵＡ
Ｍ−１４７／ｌ　３） Ｎ−（４−（４−ベンジルフェノキシ）ブタノイル）Ｈ
ｙｐ　（４００＋ｍｇ＞とチアゾリジン（９０ｍｇ）を
ＤＢＰＣ（１６０ｐｆ）　、ＴＥＡ　（１５０ｐりの存
在下、実施例１と同様に反応させ、油状の目的物（３６
０ｍｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ（ｆ　ｉ　Ｉ　ｍ）　ｖ　ｍａｘ：　３３８０．
１６３０．７９０．７２００Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　δ：　２．０３−２．１８
　（４１１，ｍ）。

２．４３−２．５９　（２１１，ｍＬ　２．９０−３．
１９　（２１１，ｍ）、　３．４４−４．３５　（５１
１，ｍＬ　３．９１　（２１１，’ｚ）、　３．９７　
（２１Ｌ　ｔ、　Ｊ＝６１１ｚ）　、　４．４４−４．
９５　（４１１，川）、　６．７５−７．１２　（４＋
１．　ｍ）。

７．１９　＆　７．２］　（５１１，ｂｏｔｈ　ｓ）フ
’ｊ％ｆｌｌｊ　１Ｎ−Ｃ４−（４−ベンジルフェノキ
シ）ブタノイル］Ｔｈｐ−チアゾリジンアミド（Ｓ　Ｕ
ＡＭ−１４７４２） Ｎ−［４−（、Ｉ−−ベンジルフェノキシ）ブタノイル
〕Ｔｈ　ｐ　（４００ｍｇ）とチアゾリジン（９０ｍｇ
）をＤＢＰＣ（］　６０ｐＲ）、ＴＥＡ　（１５０ｐｆ
ｆｉ）の存在下、実施例１と同様に反応させ、油状の目
的物（２５０ｍｇ）を得た。

ｌ　Ｒ（ｆ　ｉ　ｌ　ｍ）　ｖ　ｍａｘ：　１６４０．
７９０．７２０．６９ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　δ
：　２．０２−２．２１　（２１１，ｍ）。

２．５０−２．６６　（２１１，ｍ）、　２．９２−３
．３７　（４Ｈ，ｍ）、　３．８８（２１１，ｓ＞、　
３．９６　（２１１，ｔ、　Ｊ＝６１１ｚ）、　３．５
２−４．２８　（２１１゜ｍ　Ｌ　Ｃ５５（２１１，ｂ
ｒ、　ｓ）、　４．６５　（２１Ｌ　ｍ）、　５．０４
（Ｉｌｌ、　Ｌ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　６．７２−７．
０９　（４１１，ｍ）、　７．１６　＆７．１９　（５
１１，ｂｏｔｈ　ｓ） ス考」リ−Ｌ（Ｎ−［４−（２−スチリルフェノキン）
ブタノイル］Ｐｒｏ−チアゾリジンアミド（ＳＬＪＡＭ
−１４７４５） Ｎ−Ｃ４−（２−−スチリルフェノキシ）ブタノイル）
Ｐｒｏ（４００ｍｇ）とチアゾリジン（９０ｍｇ）をＤ
ＥＰＣ（１６０Ｊ）　、Ｔｌ？、八（１５０ｐＲ）の存
在下、実施例１と同様に反応させ、粉末状のＬＩ目的物
３３０ｍｇ）を得た。

ＪＲ（ｆ　ｉ　１ｍ）　ｖ　ｔｍａｘ：　４６４０．７
５０．６９ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ：　１．７
６−２．６４　（８Ｈ，ｍ）　。

２．９０−３．２０　（２１Ｌ　ｍＬ　３．３４−３．
９６　（４１１，１１）、　４．０８（２Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝６１１ｚ）、　４．４０−４．８４　（３１１，ｍ）
、　６．８６−７．６０（ＩＩＩＬ　ｍ） 実施例１５−　　Ｎ−（４−（２−スチリルフェノキシ
）ブタノイル）Ｈｙｐ−デアシリジンアミド（ＳＵＡＭ
−１４７７１６） Ｎ−（４−（２−スチリルフェノキシ）ブタノイル）　
Ｉ−１ｙ　ｐ　（４００ｍｇ）とチアゾリジン（９０ｍ
ｇ）をＤＩＥＰＣ（１６０ｐｌ）　、ＴＥＡ　（１５０
μア）の存在下、実施例１と同様に反応させ、粉末状の
目的物（３６０ｍｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ（ｆ　ｉ　　Ｉ　ｍ）　　ｖ　　ｍａｘ：　３３
８０．　１６３０．　７５０．６９ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ
　３）　　δ：　２．０２−２．３２　（４１１，ｍ）
　。

２．４７−２．６３　　（２１１，ｍ）、　　２．８９
−３．１（ｉ　　（２１１，ｍ）、　　３．３５−３．
９２　　（４１１，ｍ）、　　４．０８　　（２Ｈ，ｔ
、　　Ｊ−６Ｈｚ）、　　４．３９４．９１（４１１，
ｍ）　、　　６．８４−７．６１　　（］　ＩＩＩ、　
　ｍ）災靴机上五　Ｎ−（４−（２−スチリルフェノキ
シ）ブタノイル］Ｔｈｐ−チアゾリジンアミド（ＳＵＡ
Ｍ−］４７４４＞ Ｎ−Ｃ４−＜２−スチリルフェノキシ）ブタノイル）　
Ｔｈ　ｐ（４００ｍｇ）とチアゾリジン（９０ｍｇ）を
ＤＥＰＣ（１６０ｐＲ）　、ＴＥＡ　（１５０ｐβ）の
イｊ在下、実施例１と同様に反応させ、粉末状の目的物
（２５０ｍｇ）を得た。

ｌ　Ｒ（ｆ　ｉ　Ｉ　ｍ）　　ｖ　ｍａｘ：　１６４０
．７５０．６９ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　δ：　２
．＋４−２．３４　（２＋１．朔）１２．５６−２．７
３　（２１Ｌ　ｍ）、　２．９１−３．３４　（４１＋
、　ｍ）、　３．５６−３．８６　（２１１，ｍ）、　
４．０９　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　４．４０−
４．８４（４１Ｌ　ｍ）、　５．０４　（ＩＩＩ、　ｔ
、　Ｊ＝７１１２）、　６．８２−７．６１　（１１＋
１゜ｌｌ） なお、」−記実施例で示された化合物は、いずれもクロ
ロポルム、塩化メチレン、酢酸エチル及び＝２３− メタノールに可溶である。

本化合物がＺ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ドのプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻害する
効力について調べた結果、後述の実施例１７に示される
ごとく強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示した
。

夫７１１１１７　　抗プロリルエンドペプチダーゼ活性
の測定 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本（Ｔ
、　Ｙｏ　ｓ　ｈ　ｉｍｏ　ｔ　ｏおよびり、Ｔｓｕｒ
ｕ、八ｇｒ、Ｂｉｏ１．Ｃｈｅｍ、、４２．２４１７　
（１９８７））等の方法で行った。即ち、２．５１１１
ＭＺ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミド（０，
２５＋＋＋ｆｆ１）　、Ｏ，１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７
，０，０，９９＋ｎ１）及び本発明化合物の溶液（０，
０Ｈｍｆｆｉ）を含む混合液を試験管中で３７°Ｃ１３
分間加温した後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液（０
，２単位／ｍＲ，Ｏ，１ｍＮ）を加え、３５′Ｃで１０
分間反応させた。その後、ＩＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４，０
）中０））ＩＪ　）７Ｘ−１００（Ｔｒ　ｉ　ｔｏｎＸ
−１００）溶液（２，０ｍＥ）を界面活性剤の最終濃度
が１０％となるように加え、室温に１５分間放置した後
、４］０ｎｍにおける吸光度（ａ）を測定した。同時に
本発明化合物の溶液の代わりに、緩衝液のみを用いた盲
検の吸光度（ｂ）を測定し、プロリルエンドペプチダー
ゼ阻害率を次式： ％式％］ により計算し、５０％阻害に必要な量〔■Ｃ５ｏ］を求
めた。試験結果を第２表に示す。

第２表

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは２あるいは３を、Ｘはイオウ原子、メチレ
   ン基、またはヒドロキシメチレン基を、Ｒは非置換また
   は置換フェニル基、あるいは不飽和結合を含んでいても
   よい炭素数５〜２０の直鎖アルキル基を、そしてＹは酸
   素原子、カルボニル基又はメチレン基を示す）で表され
   るチアゾリジン誘導体。
2. （２）請求項１記載のチアゾリジン誘導体の有効量およ
   び薬理学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含有し
   てなる抗健忘症剤。