JPH01228945A - チモール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、チモール誘導体の製造方法に関し、更に詳細
には、次式ＣＩ） で表わされるＮ、Ｎ−ジ°メチル−２−（４−ヒドロキ
シ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチル
アミンの製造方法に関する。

上記−最大（Ｉ）で表わされるチモール誘導体は、脳循
環代謝改善剤として広く使用されている次式（ＩＩ　） で表わされる２−（４−アセトキシ−２−イソプロピル
−５−メチルフェノキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルア
ミン・塩酸塩（一般名；塩酸モキシシリト）の重要な合
成中間体である。

従来、塩酸モキシシリトに関する製造方法として、ドイ
ツ特許第９０５７３８号、英国特許第７４５０７０号等
が知られている。しかし、これらの合成方法は出発原料
であるチモールから９工程を経て、目的物を得ており、
工程数が多く、更に、第７エ程でジアゾニウム塩の分解
等により、高純度の目的物を得ることが難しく、工業的
な製法としては有利な方法とはいえない。

本発明者らは、先に、従来の方法に比してチモールから
４工程という短い工程で、かつ、簡便な方法で塩酸モキ
シシリトを収率良く取得で営る、工業的に有用な製法に
関する特許出願をしている（特願昭６ｌ−２９０９０７
）。

ｍ−」すａｍａ−一や塩酸モキシシリト（ＩＩ） 本発明方法は、工業的に有用な前記特願昭６１−２９０
９０７の製法を更に改良したもので、上記の反応ルート
において、式（ＩＶ）で表わされる３−［２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ］　−ｐ−シメンを硫酸塩化するこ
とで、式（ｒＶ）−式（Ｉ）の工程での急激な発熱を回
避でき、しかも式（Ｉ■）−式（ｒＶ）の工程で式（Ｉ
Ｖ）を硫酸塩として単離することにより、未反応のチモ
ールを除去で営ることを見出し、本発明方法を完成した
。

すなわち、本発明方法は、 で表わされるチモールを、水酸化アルカリの存在下、 ＣＪ２／＼７Ｎ′・Ｈｃλ ＼ で表わされるＮ、Ｎ−ジメチル−２−クロルエチルアミ
ン・塩酸塩と反応ざ甘た後、硫酸を加え、式、 で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
−ｐ−シメン・硫酸塩を得、次いでこれをで表わされる
ヨードメシチレンジアセテートと反応させた後、加水分
解することを特徴とする、で表わされるＮ、Ｎ−ジメチ
、ルー２−（４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−
メチルフェノキシ）エチルアミンの製造方法に関する。

本発明方法においで、式（Ｉ■）のチモールとＮ、Ｎ−
ジメチル−２−クロルエチルアミン・塩酸塩とは、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリの存
在下、水とテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エ
ーテル等との混合溶媒中で、室温〜溶媒の沸点で行われ
る。また、水とトルエン、キシレン、ジクロルエタン等
の有機溶媒との混合溶媒中、水酸化アルカリおよび相転
移触媒の存在下に反応を行ってもよい。

得られた式（ＩＶ）で表わされる３−［２−（ジメチル
アミノ）エトキシ］−ｐ−シメンを有機溶媒で抽出後、
トルエン−Ｔｌ（Ｆ等の混合溶媒中に濃硫酸を加えるこ
とにより、式（Ｖｌ）で表わきれる硫酸塩が得られる。

次に、式（Ｖｌ）で表わきれる硫酸塩に、式（Ｖ）で表
ねされるヨードメシチレンジアセテートを硫酸、トリフ
ルオロ酢酸等の酸触媒の存在下、反応に関与しない溶媒
、例えば無水酢酸、酢酸中０〜５０℃、２〜４８時間反
応させた後、更にこれを水に注ぎ、望ましくは銅塩、酸
の存在下、加熱還流することにより式（Ｉ）で表わされ
るＮ、Ｎ−ジメチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソ
プロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミンが得ら
れる。反応終了後、式（Ｖ）で表わきれる化合物の合成
原料である、次の一般式（■） で表ねされるヨードメシチレンを回収することもできる
。

上記方法により得られた式（Ｉ）で表わされる化合物を
、反応に関与しない有機溶媒、例えばベンゼン、ジクロ
ロエタン、ピリジン等の存在下または無存在下に、アセ
チル化剤、例えば無水酢酸、塩化アセチル等を作用した
後、ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に関与しな
い溶媒の存在下、塩酸ガスを作用きせることにより目的
物である式（ＩＩ）の塩酸モキシシリトを得ることがで
ざる。また、塩酸モキシシリトは式（Ｉ）で表ゎきｉる
化合物に、クロロホルム、トルエン中で塩化アセチルを
加え、加熱還流することにより得ることもできる。

上述のように、本発明方法は従来の方法に比して、容易
に入手で伊る原料であるチモールが°ら４工程という短
い工程で、かつ、より藺便な方法で塩酸モキシシリトを
収率良く取得でき、また、本発明者らによる特願昭６１
−２９０９０７で前述の反応ルートにおいて、式（ＩＶ
）の３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］　−ｐ−
シメンを硫酸塩化することで式（ＩＶ）→式（Ｉ）の工
程での急激な発熱を回避することがで伊、シかも式（１
■）→（ＩＶ）の工程で式（ｒＶ）を硫酸塩として単離
することにより、未反応のチモール（ＩＩＩ）を除去で
営る等の改良を行ったものであり、塩酸モキシシリトの
工業的に有用な製法である。

次に、実施例および参考例を挙げて本発明を更に詳しく
説明する。

実施例１ 水酸化カリウム１６５ｇに水１０６■又を加えて撹拌後
、これにテトラヒドロフラン７００１又、ヨウ化カリウ
ム８．３ｇ、　ＮａｚＳ２０３・５ＨｚＯ９，Ｏｇおよ
びチモール１５０．２ｇを加え、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２
−クロルエチルアミン・塩酸塩１５０．２ｇを３０分毎
に４回に分けて加えた後、４時間加熱還流した。

テトラヒドロフランを留去しトルエン５００ｍ　ｓｌで
抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、更にトルエンを
加え１６００ｍ又とする。これにテトラヒドロフラン５
３０ｍｆを加えた後、濃硫酸５３ｇ又を加えて得られた
沈殿を濾取することにより、首記化合物２９０．０ｇ（
収率９０．７％）を得た。

実施例２ ３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］　−ｐ−シメ
ン・硫酸塩２．５５ｇ（０，００８ｍｏ　ｆ）を無水酢
酸Ｓｏｗ　又に溶解した後、２−ヨードメシチレンジア
セテート２．９１ｇ（０，００８ｍｏ　Ｊりを加えた。

この中に硫酸１．３ｍｌを１０℃以下で１５分間で滴下
後、そのまま１０℃以下で２時間撹拌した。次いで室温
で一夜撹拌後、反応液を３２０１　Ｊ２の水の中に注入
した。この中に塩化第１鰐００．１９ｇを加え、３時間
撹拌下に加熱還流した。冷却後、油状物どして分離した
２−ヨードメシチレンをエーテルで抽出した。（常法処
理後、２−ヨードメシチレン１．６８ｇを回収した。）
水層は、炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性とし、
エーテルで抽出した。エーテル層を水洗後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、留去して残渣を得た。これをｎ−へキサン
４０１１、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液４０＋ｓ又と共に
振盪した。分取した水酸化ナトリウム溶液を２Ｎ塩酸で
酸性とした後、炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性
とし、エーテル抽出することにより首記化合物１．１５
ｇを得た。

■、ｐ　　８８．５〜８９．５℃ 実施例３ ３−［２−（ジメチル・アミノ）エトキシ］−ｐ−シメ
ン・硫酸塩２．５５ｇを無水酢酸１２．５１１．２に溶
解した後、２−ヨードメシチレンジアセテート２．９１
ｇを加えた。

この中に濃硫酸０．７１又を１０℃以下で２０分間で滴
下後、そのまま１０℃以下で３時間撹拌した。次いで室
温で１９時間撹拌後、反応液を８０＋＋　ＪＬの水の中
に注入した。この中に塩化第１飼０．１９ｇを加え、撹
拌下４時間加熱還流した。冷却後、油状物として分離し
た２−ヨードメシチレンをトルエンにて抽出した。

（常法処理後、２−ヨードメシチレン１．５ｇを回収し
た。）水層に６Ｎ水酸化ナトリウムを加え、アルカリ性
（ｐＨ−１０）とした後、酢酸エチルにて抽出した。

これを食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し
、溶媒を留去して残渣１．７８ｇを得た。これをトルエ
ン３０ｍ又に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウムを加えて振
盪した。水層に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝　１０とし、こ
れを酢酸エチルより抽出して有機層を食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して首記化合
物１．１２ｇを得た。

参考例Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン８．０７
ｇに無水酢酸４．２０ｇを加え溶解し、６０℃で４０分
撹拌した。クロロホルム２００ｍ　Ｊ２に溶解し、飽和
炭酸水素ナトリウム水２００■又と共にＷｉ盪後、飽和
食塩水（１５０＋＊又×２）で振盪し洗浄した。分取し
たクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロ
ロホルムを減圧留去し残渣９．３３ｇを得た（収車９８
．１％）。

これをクロロホルムに溶解し、塩酸ガスにより塩酸塩と
した後、１，２−ジクロルエタンより再結晶して、首記
化合物の結晶を得た。

鳳、ｐ　　　２０９〜２１０℃ 参考例２ 塩酸モキシシリト Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン１．Ｏｇ
をトルエン２０ｍ　又に溶解し、塩化アセチル０．４２
１１文を加えて４時間加熱還流した。氷水にて冷却後、
結晶を濾取し首記化合物１．３０ｇ（収率９７．７％）
を得た。

エタノールから再結晶して結晶１．０３ｇ（収率７７．
４％）を得た。

ｍ、ρ　２１０〜２１１℃ 参考例３ 塩酸モキシシリト Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（４−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−５−メチルフェノキシ）エチルアミン１．０ｇ
をクロロホルム５＋Ｊｊに溶解し、塩化アセチル０．４
２ｍ１を加えて４時間加熱還流した。クロロホルムを減
圧留去し、得られた粒体をエタノールから再結晶して首
記化合物の結晶１．０５ｇ（収″＊７８．９％）を得た
。

ｍ、ｐ　　２０８〜２１２℃

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
   −ｐ−シメン・硫酸塩を、 式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるヨードメシチレンジアセテートと反応させ
   た後、加水分解することを特徴とする、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ヒドロキシ
   −２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルア
   ミンの製造方法。
2. （２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるチモールを、水酸化アルカリの存在下、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ，Ｎ−ジメチル−２−クロルエチルアミ
   ン・塩酸塩と反応させた後、硫酸を加え、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］
   −ｐ−シメン・硫酸塩を得、次いでこれを 式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるヨードメシチレンジアセテートと反応させ
   た後、加水分解することを特徴とする、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−ヒドロキシ
   −２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）エチルア
   ミンの製造方法。