JPH01228999A - 新規なポドフィロトキシン配糖体 - Google Patents
新規なポドフィロトキシン配糖体Info
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- JPH01228999A JPH01228999A JP5355688A JP5355688A JPH01228999A JP H01228999 A JPH01228999 A JP H01228999A JP 5355688 A JP5355688 A JP 5355688A JP 5355688 A JP5355688 A JP 5355688A JP H01228999 A JPH01228999 A JP H01228999A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
新規な抗腫瘍活性を有するポドフィロトキシン配糖体に
関する。
関する。
ポドフィロトキシン類およびポドフィロトキシン配糖体
類は、制癌活性を示すことが知られている。その中で、
ｖＰ−１６−２１３（エトポシド）〔■〕およびＶＭ−
２６（テニボニド）〔■〕は白血病、悪性リンパ腫、肺
癌（扁平上皮癌、小細胞未分化癌）、逼九腫瘍、肝臓癌
等に有効で有リ、すでに日本、ヨーロッパにおいて広く
臨床利用されている。
類は、制癌活性を示すことが知られている。その中で、
ｖＰ−１６−２１３（エトポシド）〔■〕およびＶＭ−
２６（テニボニド）〔■〕は白血病、悪性リンパ腫、肺
癌（扁平上皮癌、小細胞未分化癌）、逼九腫瘍、肝臓癌
等に有効で有リ、すでに日本、ヨーロッパにおいて広く
臨床利用されている。
（ＩＩ） ［１１１）しか
し、この例に見られるように、ポドフィロトキシン−タ
イプよりエピポドフィロトキシン−ポドフィロトキシン
エピポドフィロトキシンタイプ
タイプ タイプの配糖体類が多く知られている。その理由として
、ポドフィロトキシン−タイプの配糖体は、合成しにく
いからとされている。従って、天然にないポドフィロト
キシン−タイプの配糖体類が得られれば、それらの新し
い生理活性作用が期待されている。
し、この例に見られるように、ポドフィロトキシン−タ
イプよりエピポドフィロトキシン−ポドフィロトキシン
エピポドフィロトキシンタイプ
タイプ タイプの配糖体類が多く知られている。その理由として
、ポドフィロトキシン−タイプの配糖体は、合成しにく
いからとされている。従って、天然にないポドフィロト
キシン−タイプの配糖体類が得られれば、それらの新し
い生理活性作用が期待されている。
本発明は、本発明者らが発明した置換グリコシルホスホ
ロイミ・ドチオエートを用いて、従来の方法に比べより
緩和な条件で、高選択的に１．２−シス−グリコジル化
合物をつくる方法を用いて、新規なポドフィロトキシン
配糖体を合成することが出来ることを見出し完成させた
ものである。
ロイミ・ドチオエートを用いて、従来の方法に比べより
緩和な条件で、高選択的に１．２−シス−グリコジル化
合物をつくる方法を用いて、新規なポドフィロトキシン
配糖体を合成することが出来ることを見出し完成させた
ものである。
本発明は、−殺伐〔Ｉ〕 〔式中、Ｒは１−ｏ−（２，
３，４，６−テトラ−０−ベンジルーα−Ｄ−グルコピ
ラノシル）基、１−０−（２，３，４，６−テトラ−０
−ベンジルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）基、１−０−
（４，６−０−エチリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル
）基、１−０−（４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）基、１−０−（２，３，４，６−テト
ラ−０−ベンジルーα−Ｄ−ガラクトピラノシル）基、
１−０− （２，３，４，６−テトラ−０−ベンジルー
β−Ｄ−ガラクトピラノシル）基、１−０−（α−Ｄ−
ガラクトピラノシル）基、１−０−（β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル）基、１−〇−（４，６−０−エチリデン−
α−Ｄ−ガラクトピラノシル）基及び１−０−（４，６
−０−エチリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）基を
表す〕で表される新規なポドフィロトキシン配糖体に関
するものである。
３，４，６−テトラ−０−ベンジルーα−Ｄ−グルコピ
ラノシル）基、１−０−（２，３，４，６−テトラ−０
−ベンジルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）基、１−０−
（４，６−０−エチリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル
）基、１−０−（４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）基、１−０−（２，３，４，６−テト
ラ−０−ベンジルーα−Ｄ−ガラクトピラノシル）基、
１−０− （２，３，４，６−テトラ−０−ベンジルー
β−Ｄ−ガラクトピラノシル）基、１−０−（α−Ｄ−
ガラクトピラノシル）基、１−０−（β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル）基、１−〇−（４，６−０−エチリデン−
α−Ｄ−ガラクトピラノシル）基及び１−０−（４，６
−０−エチリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）基を
表す〕で表される新規なポドフィロトキシン配糖体に関
するものである。
本発明の新規なポドフィロトキシン配糖体を得る反応は
次の式で表される。即ち、ホスボロイミドチオエート〔
■〕 〔式中、Ｒは１−３−（２，３，４，６−テトラ
−０−ベンジルーＤ−グルコピラノシル）基および１−
５−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジルーＤ−ガ
ラクトピラノシル）基を表す〕とポドフィロトキシンを
２．６−ルチジニウムトシラート（ＬＰＴＳ）等の反応
促進剤の存在下に適当な有機溶媒中で反応させると−Ｍ
式（１）Ｃ式中、Ｒは１−０−（２，３，４，６−テト
ラ−０−ベンジルーα−Ｄ−１’ルコビラノシル）基、
１−０−（２，３，４，６−テト（ＴＶ） ポ
ドフィロ （１）トキシン シー０−ベンジルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）基、１
−０− （２，３，４，６−テトラ−０−ベンジルーα
−Ｄ−ガラクトピラノシル）基、１−〇−（２，３，４
，６−チトラー０−ベンジルーβ−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）基を表す〕で表される本発明の化合物を得ること
が出来る。又、所望により脱ベンジル化、さらに続いて
エチリデン化することによって本発明化合物を得ること
が出来る。
次の式で表される。即ち、ホスボロイミドチオエート〔
■〕 〔式中、Ｒは１−３−（２，３，４，６−テトラ
−０−ベンジルーＤ−グルコピラノシル）基および１−
５−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジルーＤ−ガ
ラクトピラノシル）基を表す〕とポドフィロトキシンを
２．６−ルチジニウムトシラート（ＬＰＴＳ）等の反応
促進剤の存在下に適当な有機溶媒中で反応させると−Ｍ
式（１）Ｃ式中、Ｒは１−０−（２，３，４，６−テト
ラ−０−ベンジルーα−Ｄ−１’ルコビラノシル）基、
１−０−（２，３，４，６−テト（ＴＶ） ポ
ドフィロ （１）トキシン シー０−ベンジルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）基、１
−０− （２，３，４，６−テトラ−０−ベンジルーα
−Ｄ−ガラクトピラノシル）基、１−〇−（２，３，４
，６−チトラー０−ベンジルーβ−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）基を表す〕で表される本発明の化合物を得ること
が出来る。又、所望により脱ベンジル化、さらに続いて
エチリデン化することによって本発明化合物を得ること
が出来る。
本発明の化合物としては、例えば次の様な物があげられ
る。（１）１−０− （２，３，４，６−テトラ−０−
ベンジルーα−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロトキ
シン、（２）１−０− （２，３，４，６−テトラ−０
−ベンジルーβ−〇−グルコピラノシル）ポドフィロト
キシン、（３） １−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ
−０−ベンジルーα−Ｄ−ガラクトピラノシル）ポドフ
ィロトキシン、（４）１−０− （２，３，４，６−テ
トラ−０−ベンジルーβ−Ｄ−ガラクトピラノシル）ポ
ドフィロトキシン、（５）１−０− （４，６−〇−エ
チリデンーα−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロトキ
シン、 （６）１−０− （４，６−〇−エチリデン
ーβ−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロトキシン、（
７）１−０− （α−Ｄ−ガラクトピラノシル）ポドフ
ィロトキシン、（８） １−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル）ポドフィロトキシン、（９）１−０− （
４，６−０−エチリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
）ポドフィロトキシン、及び（１０）１−０− （４，
６−０−エチリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）ポ
ドフィロトキシン 本発明の化合物の抗腫瘍活性は細胞増殖阻害活性を用い
て測定した０次に、細胞増殖阻害活性の測定法について
述べる。
る。（１）１−０− （２，３，４，６−テトラ−０−
ベンジルーα−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロトキ
シン、（２）１−０− （２，３，４，６−テトラ−０
−ベンジルーβ−〇−グルコピラノシル）ポドフィロト
キシン、（３） １−Ｏ−（２，３，４，６−テトラ
−０−ベンジルーα−Ｄ−ガラクトピラノシル）ポドフ
ィロトキシン、（４）１−０− （２，３，４，６−テ
トラ−０−ベンジルーβ−Ｄ−ガラクトピラノシル）ポ
ドフィロトキシン、（５）１−０− （４，６−〇−エ
チリデンーα−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロトキ
シン、 （６）１−０− （４，６−〇−エチリデン
ーβ−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロトキシン、（
７）１−０− （α−Ｄ−ガラクトピラノシル）ポドフ
ィロトキシン、（８） １−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル）ポドフィロトキシン、（９）１−０− （
４，６−０−エチリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
）ポドフィロトキシン、及び（１０）１−０− （４，
６−０−エチリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）ポ
ドフィロトキシン 本発明の化合物の抗腫瘍活性は細胞増殖阻害活性を用い
て測定した０次に、細胞増殖阻害活性の測定法について
述べる。
方 法
）１ｅＬａ ３３１１胞を７．５ｘｌＯ”ｃｅｌｌｓノ
ー１に調整し、９６ｗｅｌｌ平底ｐｌａｔｅに０．２＋
＊１ずつ播く、３７℃、５χＣＯ。
ー１に調整し、９６ｗｅｌｌ平底ｐｌａｔｅに０．２＋
＊１ずつ播く、３７℃、５χＣＯ。
インキュベーター内で２４時間培養した後、薬剤を添加
し７２時間培養する。培養後、アスピレータ−を用いて
各−ｅｌｌの培養液を抜き取り、ＭｅＯ）１で固定した
後、０．０５χのｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｌｕｅ／１０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐｈ８．５）溶液を０．２ｍｌ
／ｗｅｌｌずつ加え、３０分間室温にて染色する。各ｗ
ｅｌｌの染色液をアスピレータ−を用いて抜き取り、純
水で３回洗浄する。３χＨＣＩを０．２＋ａｌ／ｗｅ１
１の割合で添加後、シールで密封して約２４時間室温放
置し細胞から色素を抽出する。各抽出液の６６０ｎ−で
の吸光度（＾ｈ６．）をダイナチックマイクドブレート
リーダーで測定し、下式より各農度の増殖阻害％を算出
し、対数確率紙にプロ７）し、５０９Ａ阻害の濃度を求
める。
し７２時間培養する。培養後、アスピレータ−を用いて
各−ｅｌｌの培養液を抜き取り、ＭｅＯ）１で固定した
後、０．０５χのｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｌｕｅ／１０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐｈ８．５）溶液を０．２ｍｌ
／ｗｅｌｌずつ加え、３０分間室温にて染色する。各ｗ
ｅｌｌの染色液をアスピレータ−を用いて抜き取り、純
水で３回洗浄する。３χＨＣＩを０．２＋ａｌ／ｗｅ１
１の割合で添加後、シールで密封して約２４時間室温放
置し細胞から色素を抽出する。各抽出液の６６０ｎ−で
の吸光度（＾ｈ６．）をダイナチックマイクドブレート
リーダーで測定し、下式より各農度の増殖阻害％を算出
し、対数確率紙にプロ７）し、５０９Ａ阻害の濃度を求
める。
Ａｉｎｏ（薬剤処理細胞）
増殖阻害％＝ １００− ｘｌ
ＯＯＡｂｉａ（薬剤無処理細胞） 本発明の化合物の内、代表的化合物の細胞増殖５０％阻
害の濃度（ＩＣｓ。）を表１に示す０本発明の化合物は
強い細胞増殖阻害活性を示し、制癌剤としての有用性が
期待される。
ＯＯＡｂｉａ（薬剤無処理細胞） 本発明の化合物の内、代表的化合物の細胞増殖５０％阻
害の濃度（ＩＣｓ。）を表１に示す０本発明の化合物は
強い細胞増殖阻害活性を示し、制癌剤としての有用性が
期待される。
表 １ 細胞増殖阻害活性（ＩＣＳ。値：μｇ／ｍｌ）
次に、実施例によって具体的に本発明を説明する。
次に、実施例によって具体的に本発明を説明する。
実施例 １）１−０− （２，３，４，６−テトラ−０
−ベンジル−α−１およびβ−Ｄ−グルコピラノシル）
ポドフィロトキシンの合成〔化合物Ｎ０（１）および（
２）〕 脱気、乾燥した反応管にポドフィロトキシン（５００ｗ
ａｇ、 １．２ｓ＋ｖ＋ｏｌ）、すりつぶしたモレキエ
ラーシーブ４Ａ （３００腸ｇ）を入れ、アルゴン雰囲
気、０℃にて無水トルエン（７鴎ｌ）に溶かした１−３
−（２，３，４，６−テトラーＯ−ベンジルーＤ−グル
コピラノシル）−Ｎ−フェニル−Ｎ’ 、Ｎ’ −ビ
ス（ジメチル）ホスホロイミドイミデート（９３０−ｇ
、１．２−ｍｏｌ）をシリンジを用いてゆっくり加えた
。
−ベンジル−α−１およびβ−Ｄ−グルコピラノシル）
ポドフィロトキシンの合成〔化合物Ｎ０（１）および（
２）〕 脱気、乾燥した反応管にポドフィロトキシン（５００ｗ
ａｇ、 １．２ｓ＋ｖ＋ｏｌ）、すりつぶしたモレキエ
ラーシーブ４Ａ （３００腸ｇ）を入れ、アルゴン雰囲
気、０℃にて無水トルエン（７鴎ｌ）に溶かした１−３
−（２，３，４，６−テトラーＯ−ベンジルーＤ−グル
コピラノシル）−Ｎ−フェニル−Ｎ’ 、Ｎ’ −ビ
ス（ジメチル）ホスホロイミドイミデート（９３０−ｇ
、１．２−ｍｏｌ）をシリンジを用いてゆっくり加えた
。
すばやくガラス管を封じ１５時間室温で攪拌した。
反応液を濾過し、エーテル１０ｍ１で薄めて、飽和重炭
酸ソーダ水（１０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（１０ｍｌｘ
２）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を暦表
し残金をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−へキサン
ー酢酸エステル３：１）にて精製し、目的物のα、β混
合物（３６０ｍｇ、収率３２χ）を得た。
酸ソーダ水（１０ｍｌｘ２）、飽和食塩水（１０ｍｌｘ
２）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を暦表
し残金をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−へキサン
ー酢酸エステル３：１）にて精製し、目的物のα、β混
合物（３６０ｍｇ、収率３２χ）を得た。
）１−ＮＭＲδ（ｐｐｍ） ＣＤＣｌ３ニア、２０（Ｌ
Ｈ，３，８−８）６．４７（ＬＨ，ｓ、Ｈ−５） ６．３８（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２’）５．９５（
２Ｈ，ｓ、）Ｉ−７） ３．７５（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３０） ３．７２（６８，！、Ｃ）１３０） ２．７８（ＩＨ９−、Ｈ−２） 所望により、さらに精製することによってα一体とβ一
体を分離することが出来る。
Ｈ，３，８−８）６．４７（ＬＨ，ｓ、Ｈ−５） ６．３８（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２’）５．９５（
２Ｈ，ｓ、）Ｉ−７） ３．７５（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３０） ３．７２（６８，！、Ｃ）１３０） ２．７８（ＩＨ９−、Ｈ−２） 所望により、さらに精製することによってα一体とβ一
体を分離することが出来る。
実施例 ２）１−０−（４，６−０−エチリデン−α−
およびβ−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロトキシン
〔化合物Ｎ０（５）および（６）〕の合成 実施例 １）で得られた化合物（１）および（２）の混
合物（３５（１ｍｇ １０．３８ｍｍｏｌ）を無水エタ
ノール３１似溶解し、２０χＰｄ （ＯＨ） ！／Ｃを
加え室温で１０時間攪拌し水素化分解を行った０反応終
了後、触媒を濾別し溶媒を減圧下に暦表した。得られた
残金（２００ｍｇ）を無水アセトニトリル３ｍｌに溶解
し、１、ｌ−ジェトキシエタン（１，１ｍ１）、バラト
ルエンスルフォン酸く２０−ｇ）加え２時間室温で攪拌
した０反応終了後、トリエチルアミンを加え溶媒を暦表
した。残金をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチ
レン−メタノール、３０：１）にて精製し、目的物のα
一体〔化合物Ｎｏ（５））とβ一体〔化合物Ｎｏ（６）
）を得た。
およびβ−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロトキシン
〔化合物Ｎ０（５）および（６）〕の合成 実施例 １）で得られた化合物（１）および（２）の混
合物（３５（１ｍｇ １０．３８ｍｍｏｌ）を無水エタ
ノール３１似溶解し、２０χＰｄ （ＯＨ） ！／Ｃを
加え室温で１０時間攪拌し水素化分解を行った０反応終
了後、触媒を濾別し溶媒を減圧下に暦表した。得られた
残金（２００ｍｇ）を無水アセトニトリル３ｍｌに溶解
し、１、ｌ−ジェトキシエタン（１，１ｍ１）、バラト
ルエンスルフォン酸く２０−ｇ）加え２時間室温で攪拌
した０反応終了後、トリエチルアミンを加え溶媒を暦表
した。残金をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチ
レン−メタノール、３０：１）にて精製し、目的物のα
一体〔化合物Ｎｏ（５））とβ一体〔化合物Ｎｏ（６）
）を得た。
α一体（化合物Ｎｏ（５））
（α）”−６５，５° （ｃ Ｏ，４２，ＣＨＣｈ）ｍ
ｐ １３６−１３７．５℃ Ｉ Ｒ（ＣＨＣＩｓ）： １ ７ ７ ０ ｃｍ
−１、３４６０ｃｍ＋−″１Ｈ−ＮＭＲδ （ｐｐｍ）
ＣＤＣｌ３；７．２７（１Ｂ、ｓ、Ｈ−８）６．５
１（ＩＨ，ｓ、Ｈ−５） ６．３９（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２’）５．９８（
２Ｈ，ｓ、Ｈ−７） ５．１５（１）１．ｄ、Ｊ−３，８，Ｈ−１’”）４．
６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，９，Ｈ−１）４．５８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４．３．Ｈ−４）３．８３（３Ｈ，ｓ、ＣＨ
ｉＯ） ３．７７（６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３０） ２．８８（１８，ｗｇ、）ｌ−２） ２．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．３゜ Ｊ、１４．０．８−３） １．３５（３ｎ、ｄ、Ｊ−５，１，ｃｏｉＣＨ）β一体
〔化合物Ｎ０（６）） （α）”−７９，０° （ｃ Ｏ，２８，ＣＨＣｌ３）
ｍｐ １７２−１７４ ℃ Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌり；１ ７ ７ ０Ｃ１１−’、
３ ４ ６ ０ｃｍ −息１１−ＮＭＲδ（ｐｐｍ
） ＣＤＣｌ３；７．２２（ｌＨ，ｓ、Ｈ−８）６．５
０（ＩＨ，ｓ、Ｈ−５） ６．３２（２）１．ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２’）５．９５
，５．９７（２８，ｓ、）ｌ−７）４．９０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−８，７，）ｌ−１）４．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７
，８，Ｈ−１”）３．７８（９Ｈ，ｄ、ＣＨ３０） ２．９０（１）１．１１．）ｌ−２） ２．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，２゜ Ｊ、１４．０．Ｈ−３） １．３５（３ｏ、ｄ、Ｊ、５．１．ｃｏ＊ｃＨ）実施例
３）１−０− （２，３，４，６−テトラ−０−ベン
ジル−α−１およびβ−Ｄ−ガラクトピラノシル）ポド
フィロトキシンの合成〔化合物Ｎｏ （３）および（４
）〕 脱気、乾燥した反応管にポドフィロトキシン（１８Ｂ、
ｍｇ、０．４５ｍｗｏｌ） 、すりつぶした％ Ｌ／
＋ エラーシーブ４Ａ （１２０ｍｇ）を入れ、アルゴ
ン雰囲気、０℃にて無水トルエン（７１）に溶かした１
−３−（２，３，４，６−テトラーＯ−ベンジルーＤ−
グルコピラノシル）−Ｎ−フェニル−Ｎ’ 、Ｎ’ −
ビス（ジメチル）ホスホロイミドイミデート（２００＋
ｓｇ 、 ０．３６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いてゆっ
くり加えた。すばやくガラス管を封じ６０時間室温で攪
拌した０反応液を濾過し、エーテル７ｍｌで薄めて、飽
和重炭酸ソーダ水（５ｓｌｘ２）、飽和食塩水（５ｍ１
ｘ２）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を暦
表し残金をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エステル４：１）にて精製し、目的物のα一体
（１５６＋Ｂ 、収率４６χ）、β一体（５６ｍｇ。
ｐ １３６−１３７．５℃ Ｉ Ｒ（ＣＨＣＩｓ）： １ ７ ７ ０ ｃｍ
−１、３４６０ｃｍ＋−″１Ｈ−ＮＭＲδ （ｐｐｍ）
ＣＤＣｌ３；７．２７（１Ｂ、ｓ、Ｈ−８）６．５
１（ＩＨ，ｓ、Ｈ−５） ６．３９（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２’）５．９８（
２Ｈ，ｓ、Ｈ−７） ５．１５（１）１．ｄ、Ｊ−３，８，Ｈ−１’”）４．
６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，９，Ｈ−１）４．５８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４．３．Ｈ−４）３．８３（３Ｈ，ｓ、ＣＨ
ｉＯ） ３．７７（６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３０） ２．８８（１８，ｗｇ、）ｌ−２） ２．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．３゜ Ｊ、１４．０．８−３） １．３５（３ｎ、ｄ、Ｊ−５，１，ｃｏｉＣＨ）β一体
〔化合物Ｎ０（６）） （α）”−７９，０° （ｃ Ｏ，２８，ＣＨＣｌ３）
ｍｐ １７２−１７４ ℃ Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌり；１ ７ ７ ０Ｃ１１−’、
３ ４ ６ ０ｃｍ −息１１−ＮＭＲδ（ｐｐｍ
） ＣＤＣｌ３；７．２２（ｌＨ，ｓ、Ｈ−８）６．５
０（ＩＨ，ｓ、Ｈ−５） ６．３２（２）１．ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２’）５．９５
，５．９７（２８，ｓ、）ｌ−７）４．９０（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−８，７，）ｌ−１）４．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７
，８，Ｈ−１”）３．７８（９Ｈ，ｄ、ＣＨ３０） ２．９０（１）１．１１．）ｌ−２） ２．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，２゜ Ｊ、１４．０．Ｈ−３） １．３５（３ｏ、ｄ、Ｊ、５．１．ｃｏ＊ｃＨ）実施例
３）１−０− （２，３，４，６−テトラ−０−ベン
ジル−α−１およびβ−Ｄ−ガラクトピラノシル）ポド
フィロトキシンの合成〔化合物Ｎｏ （３）および（４
）〕 脱気、乾燥した反応管にポドフィロトキシン（１８Ｂ、
ｍｇ、０．４５ｍｗｏｌ） 、すりつぶした％ Ｌ／
＋ エラーシーブ４Ａ （１２０ｍｇ）を入れ、アルゴ
ン雰囲気、０℃にて無水トルエン（７１）に溶かした１
−３−（２，３，４，６−テトラーＯ−ベンジルーＤ−
グルコピラノシル）−Ｎ−フェニル−Ｎ’ 、Ｎ’ −
ビス（ジメチル）ホスホロイミドイミデート（２００＋
ｓｇ 、 ０．３６ｍｍｏｌ）をシリンジを用いてゆっ
くり加えた。すばやくガラス管を封じ６０時間室温で攪
拌した０反応液を濾過し、エーテル７ｍｌで薄めて、飽
和重炭酸ソーダ水（５ｓｌｘ２）、飽和食塩水（５ｍ１
ｘ２）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を暦
表し残金をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エステル４：１）にて精製し、目的物のα一体
（１５６＋Ｂ 、収率４６χ）、β一体（５６ｍｇ。
１７χ）をえた。
α一体〔化合物Ｎｏ（３））
（α） ” １５． ０ （ｃｌ、１５ 、ＣＨＣ
ｌ３ ）Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌｘ）； １７７０ ｃｍ−’
Ｈ−Ｎ？ＩＲδ （ｐｐｍ） ＣＤＣｌ５；６．４８
（１８，ｓ、Ｈ−５）６．３８（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、
Ｈ−２’）５．９６．５．９８（２Ｈ，ｓ、Ｈ−７）４
．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．８．８−１”）４．４５（
ＩＨ，ａ、Ｊ＝８．７．Ｈ−１）３．７６（３Ｈ，ｓ、
ＣＨＪ） ３．７２（６Ｈ，ｓ、ｃＨ３０） ３．３０−３．５０（２Ｂ、ｍ ） ２．７０−２．８５（２Ｈ，ｎ、）Ｉ−３，Ｈ−２）β
一体〔化合物Ｎｏ（４）） （α）”、’−５１，０° （ｃ Ｏ，８２，ＣＨＣｌ
ｘ）Ｉ Ｒ（ＣＤＣ１３）； １ ７ ７ ０ ｃ
ｍ−’Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ） ＣＤＣ１，：６．４８
（ＩＨ，ｓ、Ｈ−５）６．４０（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、
Ｈ−２’）５．９６．５．９７（２）１．ｓ、Ｈ−７
）３．７６（３Ｈ，ｓ、ＣＨｉＯ） ３．７２（６Ｈ，ｓ、ＣＨ３０） ２．９０（１）１．ｍ、Ｈ−２） ２．７８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ富５．３゜ Ｊ−１４，０）１−３） 実施例 ４）１−０−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）
ポドフィロトキシンの合成〔化合物Ｎ０７〕実施例 ３
）で得うレタ化合物（３） （１２０ｍｇ、０．１３
＋ｍｏｌ）を無水エタノール３ｍｌ似溶解し、２０χＰ
ｄ （ＯＨ）工／Ｃを加え室温で６時間攪拌し水素化分
解を行った０反応終了後、触媒を濾別し溶媒を減圧下に
溜去して目的物（７） （６１ｍｇ、 ８２χ）を得
たα一体〔化合物Ｎ０（７）） （α） ２ｏ １６− ９° （ｃ Ｏ，６８，Ｍｅ
ＯＨ））１−ＮＭＲδ （ｐｐｍ） ＣＤ３０Ｄ；７
．６０（ＩＨ，３，８−８）６．４８（ＩＨ，ｓ、Ｈ−
５） ６．４０（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２’）５．９５．
５．９６（２Ｂ、ｓ、Ｈ−７）５．１５（１Ｂ、ｄ、Ｊ
＝３．８．Ｈ−１”）４．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．７
．１（−１）３．７３（３Ｈ，ｓ、ｃＨｘｏ） ３．７０（６Ｍ、Ｓ、ＣＨ３０） ３．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ、５．１゜ Ｊ＝１４．Ｏ，Ｈ−３） ２．８５（ＩＨ，■、Ｈ−２） 実施例 ５）１−０− （β−Ｄ−ガラクトピラノシル
）ポドフィロトキシンの合成〔化合物Ｎ０８）実施例３
）で得られた化合物（４）を用いて、実施例 ４）と同
様にして行うと化合物８が得られる。
ｌ３ ）Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌｘ）； １７７０ ｃｍ−’
Ｈ−Ｎ？ＩＲδ （ｐｐｍ） ＣＤＣｌ５；６．４８
（１８，ｓ、Ｈ−５）６．３８（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、
Ｈ−２’）５．９６．５．９８（２Ｈ，ｓ、Ｈ−７）４
．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．８．８−１”）４．４５（
ＩＨ，ａ、Ｊ＝８．７．Ｈ−１）３．７６（３Ｈ，ｓ、
ＣＨＪ） ３．７２（６Ｈ，ｓ、ｃＨ３０） ３．３０−３．５０（２Ｂ、ｍ ） ２．７０−２．８５（２Ｈ，ｎ、）Ｉ−３，Ｈ−２）β
一体〔化合物Ｎｏ（４）） （α）”、’−５１，０° （ｃ Ｏ，８２，ＣＨＣｌ
ｘ）Ｉ Ｒ（ＣＤＣ１３）； １ ７ ７ ０ ｃ
ｍ−’Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ） ＣＤＣ１，：６．４８
（ＩＨ，ｓ、Ｈ−５）６．４０（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、
Ｈ−２’）５．９６．５．９７（２）１．ｓ、Ｈ−７
）３．７６（３Ｈ，ｓ、ＣＨｉＯ） ３．７２（６Ｈ，ｓ、ＣＨ３０） ２．９０（１）１．ｍ、Ｈ−２） ２．７８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ富５．３゜ Ｊ−１４，０）１−３） 実施例 ４）１−０−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）
ポドフィロトキシンの合成〔化合物Ｎ０７〕実施例 ３
）で得うレタ化合物（３） （１２０ｍｇ、０．１３
＋ｍｏｌ）を無水エタノール３ｍｌ似溶解し、２０χＰ
ｄ （ＯＨ）工／Ｃを加え室温で６時間攪拌し水素化分
解を行った０反応終了後、触媒を濾別し溶媒を減圧下に
溜去して目的物（７） （６１ｍｇ、 ８２χ）を得
たα一体〔化合物Ｎ０（７）） （α） ２ｏ １６− ９° （ｃ Ｏ，６８，Ｍｅ
ＯＨ））１−ＮＭＲδ （ｐｐｍ） ＣＤ３０Ｄ；７
．６０（ＩＨ，３，８−８）６．４８（ＩＨ，ｓ、Ｈ−
５） ６．４０（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２’）５．９５．
５．９６（２Ｂ、ｓ、Ｈ−７）５．１５（１Ｂ、ｄ、Ｊ
＝３．８．Ｈ−１”）４．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．７
．１（−１）３．７３（３Ｈ，ｓ、ｃＨｘｏ） ３．７０（６Ｍ、Ｓ、ＣＨ３０） ３．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ、５．１゜ Ｊ＝１４．Ｏ，Ｈ−３） ２．８５（ＩＨ，■、Ｈ−２） 実施例 ５）１−０− （β−Ｄ−ガラクトピラノシル
）ポドフィロトキシンの合成〔化合物Ｎ０８）実施例３
）で得られた化合物（４）を用いて、実施例 ４）と同
様にして行うと化合物８が得られる。
β一体〔化合物Ｎ０（８））
（α） ” −５８、３（ｃ Ｏ，４７，ＭｅＯＨ））
１−ＮＭＲδ （ｐｐｍ） ＤＭＳＯ；７．５５（Ｉ
Ｈ，ｓ、Ｈ−８）（Ｄｉ） ６．７０（ＩＨ，Ｓ、Ｈ
−５）６．６０（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、 Ｈ−２’）６
．１５，６．１７（２）１．ｓ、Ｈ−７）５．２５（ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７．Ｈ−１）４．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝７−８．）ｌ−１’”）３．９８（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３
０） ３−９０（６Ｈ，ｓ、ｃＨｉＯ） ３．１０（１）１．＋ｍ、）ｌ−２，Ｈ−３）実施例
６）１−０− （４，６−０−エチリデン−α−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル）ポドフィロトキシン〔化合物Ｎ０（
９））の合成 実施例 ４）で得られた化合物（７）（５０ｍｇ、０．
０９■曽ｏ１）を無水アセトニトリル３ｍｌに溶解し、
１．１−ジェトキシエタン（０，４ｍ１）、パラトルエ
ンスルフォン酸（５ｍｇ）加え２時間室温で攪拌した０
反応終了後、固体重炭酸ソーダを加え溶媒を溜去した。
１−ＮＭＲδ （ｐｐｍ） ＤＭＳＯ；７．５５（Ｉ
Ｈ，ｓ、Ｈ−８）（Ｄｉ） ６．７０（ＩＨ，Ｓ、Ｈ
−５）６．６０（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、 Ｈ−２’）６
．１５，６．１７（２）１．ｓ、Ｈ−７）５．２５（ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７．Ｈ−１）４．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝７−８．）ｌ−１’”）３．９８（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３
０） ３−９０（６Ｈ，ｓ、ｃＨｉＯ） ３．１０（１）１．＋ｍ、）ｌ−２，Ｈ−３）実施例
６）１−０− （４，６−０−エチリデン−α−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル）ポドフィロトキシン〔化合物Ｎ０（
９））の合成 実施例 ４）で得られた化合物（７）（５０ｍｇ、０．
０９■曽ｏ１）を無水アセトニトリル３ｍｌに溶解し、
１．１−ジェトキシエタン（０，４ｍ１）、パラトルエ
ンスルフォン酸（５ｍｇ）加え２時間室温で攪拌した０
反応終了後、固体重炭酸ソーダを加え溶媒を溜去した。
残金をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン−
メタノール、３０：１）にて１１！ＩＬ、目的物の化合
物Ｎｏ ９ （１４ｍｇ、 ２４χ）を得た。
メタノール、３０：１）にて１１！ＩＬ、目的物の化合
物Ｎｏ ９ （１４ｍｇ、 ２４χ）を得た。
Ｔ Ｒ（ＣＨＣＩｓ）： １７７０ ｃｍ−’、３４０
０ｃ＋ｓ″″′）１−ＮＭＲδ（ｐｐｍ） ＣＤＣｌ３
ニア、４０（ＩＨ，３，Ｈ−８）６、５０ （１８，ｓ
、 Ｈ−’５） ６．３８（２８，ｓ、Ｈ−１°、Ｈ−２’）５．９７．
５．９９（２Ｈ，ｓ、Ｈ−７）５．２８（１）１．ｄ、
Ｊ＝３．８．８−１”）４．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．
２，１（−１）３．８０（３４１，ｓ、ＣＨ３０） ３．７０（６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３０） ２．７０−２．９０（２Ｈ，諺、Ｈ−２，１ｌ−３）１
．４０（３）１．ｄ、Ｊ−５，１，ＣＨ，ＣＨ）特許出
願人 日本化薬株式会社
０ｃ＋ｓ″″′）１−ＮＭＲδ（ｐｐｍ） ＣＤＣｌ３
ニア、４０（ＩＨ，３，Ｈ−８）６、５０ （１８，ｓ
、 Ｈ−’５） ６．３８（２８，ｓ、Ｈ−１°、Ｈ−２’）５．９７．
５．９９（２Ｈ，ｓ、Ｈ−７）５．２８（１）１．ｄ、
Ｊ＝３．８．８−１”）４．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．
２，１（−１）３．８０（３４１，ｓ、ＣＨ３０） ３．７０（６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３０） ２．７０−２．９０（２Ｈ，諺、Ｈ−２，１ｌ−３）１
．４０（３）１．ｄ、Ｊ−５，１，ＣＨ，ＣＨ）特許出
願人 日本化薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒは１−Ｏ−（２、３、４、６−テトラ−Ｏ−
ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）基、１−Ｏ−（
２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グル
コピラノシル）基、１−Ｏ−（４、６−Ｏ−エチリデン
−α−Ｄ−グルコピラノシル）基、１−Ｏ−（４、６−
Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）基、１−
Ｏ−（２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ
−ガラクトピラノシル）基、１−Ｏ−（２、３、４、６
−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル
）基、１−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）基、１
−Ｏ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）基、１−Ｏ−（
４、６−Ｏ−エチリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
）基及び１−Ｏ−（４、６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−
ガラクトピラノシル）基を表す〕で表される新規なポド
フィロトキシン配糖体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5355688A JPH01228999A (ja) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | 新規なポドフィロトキシン配糖体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5355688A JPH01228999A (ja) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | 新規なポドフィロトキシン配糖体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01228999A true JPH01228999A (ja) | 1989-09-12 |
Family
ID=12946080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5355688A Pending JPH01228999A (ja) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | 新規なポドフィロトキシン配糖体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01228999A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
-
1988
- 1988-03-09 JP JP5355688A patent/JPH01228999A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
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