JPH01230517A - ヒト免疫不全ウイルス抑制剤 - Google Patents
ヒト免疫不全ウイルス抑制剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〈発明の背景〉
本発明は、ヒト免疫不全ウィルス（Ｈ工■）の抑制方法
、特に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ ）の治療に
極めて有用な５及び６員へテロ環化合物に関する。 後天性免疫不全症候群は、わずか数年前に初めて医学的
に江目された症候群であるが今日では重篤な疾患の１つ
となっている。そのためＡよりＳを撲滅するだめの薬剤
及びワクチンを開発する努力が精力的になされている。 ＡＩＤＢウィルスは１９８６年に初めて同定されその後
いくつかの名前で報告されている。ＡＩＤＳウィルスは
６番目に見出されたＴ １７ンパ琢ウイルス（ＨＴＬ
Ｖ −ＩＩＩ ）であって、免疫系の細胞内で複製して
Ｔ４”Ｔ−細胞（又はＣＤ、＋細胞）を破埃に導ひく能
力を有している〔例えば、Ｇａ１ｌ ｅｔ ａｌ、、
５ｃｉｅｎｃｅ ２２４．５００ ５０３ （１９８４
） ； Ｐｏｐｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ、。 ｘｂｌａ、、 ４９７−５００ （１９８４） ：）。 このレトロウィルスはリンパｔＩｔＵ挟患関連ウィルス
（ＬＡＶ、）又）Ｘ ＡＩＤＳ関連ウィルス（ＡＲＶ
）として知られていたものであって、ごく最近ではヒト
免疫不全ウィルス（Ｈ工Ｖ）として知られているもので
ある。 ２つの異なる人より８ウイルス、即ちＨ工ｖ−１とＨ工
Ｖ −２が報告されている。Ｈ工ｖ−１は、パリのパス
ツール研究所のＭｏｎｔａｇｎｌｅｒとその共同研究者
によって１９８６年に初めて同定されたウィルスであり
（Ａｎｎ、 ＶｉｒＯｌ、工ｎｓ１， Ｐａ５ｔｅｕｒ
１３５ Ｂ。 １１９−１３４（１９８４）Ｌ Ｈ工ｖ−２はＭｏｎｔ
ａｇｎｉｅｒとその共同研究者によって１９８６年に単
離されたものである［： Ｎａｔｕｒｅ ３２６．６６
２（１９８７））。Ｈ工Ｖはこれらのウィルスを一般的
に意味する言葉である。 ＡＩＤＩ３についての分子生物学は、今日では解明され
始めたところではあるが、この疾患について探究し研究
する必要性はばめて高い。強力な抗ＡＩＤＢ剤及びワク
チンを開発するために多くの試みがなされている。しか
しながら、Ｈ工Ｖに対する防御免疫機構の解明が不十分
であり、またこのウィルスは遺伝子的に変異し、有効な
■工ｖｇｒＪ４モデル動物も不足しているために、人よ
り８ワクチンの開発には多くの障害がある〔例えば、Ｋ
ＯｆｆとＨｏｔｈ、 ５ｃｉｅｎｃｅ ２４１．４２６
−４３２（１９８８））。 ＡＩＤＢＩＤ用薬剤としてアメリカ合衆国の食品医薬品
局（ＦＤＡ ）で最初に認可された薬剤はシトデシンで
あり、このシトデシンは以前にはアジドチミジン（ＡＺ
Ｔ ）の名称でよく知られたものである。この薬剤は化
学的には６′−アジシー６′−デオキシチミジンと命名
されるものである。この薬剤はｉｎ ｖｉｔｒｏでウィ
ルスの複製を抑制するために、人よりＢに対する強力な
薬剤として最初に選択されたものである。このようなｉ
ｎ ｖｉｔｒｏテストは有用であって、強力な抗Ａより
８剤を最初にスクリーニングしテストスる唯一の実際的
方法である。 ＡＺＴは毒性が強いという重大な欠点を有している。 従ってより優れた抗ＡよりＢ剤の研究が行なわれている
。 最近において、ある撫のグリコシダーゼインヒビターに
ついて、そのＡＩＤＢウィルスに対する活性がテストさ
れている。そして強力な抗ＡＩＤＢ剤として６つの化合
物、即ちカスタノスペルミン、１−デオキシノジリマイ
シン（Ｄ）１，Ｔ ）及び２，５−シヒドロキシメチル
−３，４−ジヒＰロキシビロリジンが提案されている〔
例えば、５ｕｎｋａｒａａｔ ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 ｎｅｅ、 ｃｏｍｍｕｎ、、
１４８（１） 、２０６ ２１０ （１９８７） ｐ
Ｔｙｍｓｅｔａｌ、、 Ｌａｎｃｅ１， Ｏｃ１，
３１．１９８７、ｐｐ、１０２５−１０２６３゜ 痙タノユやミ、 デオキシノジリマイシン（ＤＮ
：Ｉ ）ｈ ジヒドロキシメチル−ジヒドロ キシピロリジン（ＤＭＤＰ） カスタノスペルミンは、オーストラリアのクリの木の種
子から単離されたアルカロイドあって、８１７粒子の正
常なグリコシレージョンを阻害してエンベロープ糖蛋白
質を変質させてＨＩＶが標的細胞に侵入することを阻止
する作用を有することが見出されている。しかしながら
、Ｈｘｖ粒子の感染性がわずかに低下することが見出さ
れたにすぎない。 ＰＣＴ出願ｗｏ８７）０３９０３号明細書（１９８７年
７月２日公開）には、デオキシノジリマイシン（ＤＭＪ
ンのＮ−メチル誘導体がグルコシダーゼＩ抑制活性を有
していることがらＨＩＶに対して活性を有し得ることが
記載されている。しかしながら、その後、全てのグルコ
シダーゼインヒビターがＨＩＶの抑制に有効であるわけ
ではないことが示されている（ Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａ
ｌ、、 ＦＥＢ８ Ｌｅｔｔ。 ｉｎ ｐｒｅｓｓ、 （１９８８） ）。従って、Ｈ工
Ｖ抑制活性には他のいくつかのメカニズムがかかわって
いるものと考えられる。 〈発明の記述〉 本発明によれば、５員及び６員へテロ塊化合物であって
その環中に１つの窒素原子を有し且つその環上の置換基
として２ないし６個の水酸基を有する該へテロ環化合物
が、ヒト免疫不全ウィルス（Ｈ工Ｖ〕に対して活性を有
することが見出された。 これらの化合物は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＢ）
の治療に極めて有用である。本発明において用いられる
化合物は、構造的にはピロリジン又はピペリジンの誘導
体として記述することができる。 ピロリジン ピペリジン あるいは、これらの化合物は糖誘導体として系統的化学
名で記述することができ、その場合に＆Ａ５員環化合物
は環中の酸素原子が窒素原子に置換したフラノース類似
体として、６員環化合物は同様のピラノース類似体と考
えることができる。 本発明における活性化合物の効果は、ｉｎ ＶｉｔｒＯ
でのＨＩＶの複製に対するポジティブ抑制効果によって
証明された。このアッセイ系では、Ｈ工Ｖ感染を受けや
すいヒトＴ−細胞を用いて、Ｈ工Ｖ感染細胞の複製を抑
制するテスト化合物の相対活性を測定した。以後に記載
するように、各種の類似化合物は実質的に異なる効果を
有することから、ある特定の化合物についてその［Ｖ抑
制剤としての効果を予想することは困難である。従来の
Ｈ工Ｖインヒビターの効果については、これまでに各種
の考え方が提案されている。いくつかの研究所での研究
により、エンベロープ糖蛋白５１ｊｇｐ１２０とＣＤ
４抗原のある部分との相互作用が、ＨＩＶとそれが感染
した細胞との識別及び感染細胞へのＨＩＶの結合に関係
していることが明らかにされている。 また、グルコシダーゼインヒビターであるデオキシノジ
リマイシン（ＤＮＪ ）のＨ工Ｖ感染性に対するポジテ
ィブな効果と、Ｄ）ＪＪの２−工ぎマーであってマンノ
シダーゼＩインヒビターであるデオキシマンノジリマイ
シン（ＤＭＪ ）がこのような効果を有しないこととを
比較している文献（Ｇｒｕｔｅｒｓａｔ ａｌ、、 Ｎ
ａｔｕｒｅ ３３ Ｑ、７４−７７ （１９８７））に
おいて、Ｎ−結合オリゴ糖のトリミング回路がブロック
されることによってｇｐ １２０又はその前駆体の糖構
造に乱れが生じ、それがＤＮＪのＨＩＶ感染性に対する
ボジイテイデ効果に関与していることが示唆されている
。 ＨＩＶに対するテスト化合物の効果の予想困難性は、構
造的に類似した糖誘導体についてのいくつかの比較研究
によって証明スることができる。例えば、α−グルコシ
ダーゼ■インヒビターであるカスタノスペルミンにより
細胞変性効果（ｃｐＥ）が抑制されることは確認されて
いるが、そのエピマーであるｒ’ １ｔ６−ジエｔカ
スタノスペルミンあるいはカスタノスペルミンの立体異
性体であるＬ−６−ニビカスタノスペルミンのいずれも
そのような抑制作用を示さないことが見出されている（
Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、、 ＦＥＢＥＩ Ｌｅｔ１
，、 ｉｎ ｐｒｅｓｓ。 （１９８８））。 また、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−アラビニ
トールの２つのエナンチオマーはグルコシダーゼインヒ
ビターであることが知られており（Ｆｌｅｅｔ ｅｔ
ａｍ、、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ１， ２６
．３１２７−３１３０ （１９８５） ； Ｆｌｅｅｔ
ａｔ ａｌ、。 Ｃ！ｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔ１， １０５１−１０５
４（１９８６））、そのＬ−エナンチオマーは強力なＨ
工Ｖ抑制活性を有しており、他方そのＤ−エナンチオマ
ーはＨ工Ｖ複製に対して極めてわずかの効果しか有して
いない。 この両者のエナンチオマーについては、Ｎ−メチル化に
よって抗ＨＩＶ活性が上昇するよりもむしろ減少する。 グルコースのアゾ７ラノース類似体あるいはそのＮ−ベ
ンジル誘導体はいずれも、ＣＰＥに対して効果を有しな
いことが見出されている。 同様に、２−デオキシグルコース類似体であるファゴミ
ンはα−グルコシダーゼ抑制活性を有することが知られ
ているが（Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、、 ＦＫＢＳＬｅ
ｔ１，、 ｉｎ ｐｒｅｓｓ 、１９８３ ） 、その
Ｈ工Ｖ抑制活性については何んら観察されてｈない。 本発明において用いる抑制活性化合物の化学構造を示す
ために、以下に記述するようにこれらの化合物を便宜上
いくつかのサブグループに分類することができる。立体
異性を示すため、直線は紙面の上側に結合していること
を示し、点線は紙面の下側に結合していることを示して
いる。Ｐｈはフェニル基を表わしている。 Ａ、ジヒドロキシメチル−ジヒドロキシピロリジンのＮ
−メチル誘導体 （３Ｈ３ Ｂ、１．４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−アラビ
ニトール 、ｈ ０．１ｊ４−ジデオキシ−１，４−イミノ−リビトール
の立体異性体 １．４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−リ ビ ト
− ル ム １．４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール Ｄ、上記タイゾＢ化合物のＮ−メチル誘導体Ｈ３ １，４−ジデオキシ−１，４−イミノ〔Ｎ−メチル）
−Ｌ−アラビニトール Ｅ、上記タイプＣ化合物のＮ−置換誘導体占Ｈ３ １，４−ジデオキシ−１，４−イミノー〔Ｎ−メチル）
−Ｄ−リビトール ０Ｈ２Ｐｈ １．４−ジデオキシ−１，４−ベンジルイミノ−Ｌ−リ
ビトール Ｆ、１．４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−タリ
トール Ｇ、デオキシマンノジリマイシンのＮ−メチル誘導体 Ｈ Ｈ３ Ｈ，１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−７シト
一ル誘導体 Ｈ ｈ １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フコノラク
タム Ｊ、１．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−７シト
ールのＮ−置換誘導体 ？Ｈ Ｈ３ １，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−〔Ｎ−メチル］
−Ｌ−７シトール Ｈ １，ａｋ１２ノ５ＵＬ１２Ｕｉｉ３ １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−〔Ｎ−ω−メチ
ルカプロエート〕−り一７シトール 上記の化合物１．５．１０．１１及び１２は新規化合物
である。 本発明で用いる化合物は、以下の実施例で示されるよう
な一般的有機合成法によって製造することが出来る。こ
れらの化合物は、以下に示す特定の方法に限定されるも
のではない。 実施例１ 化合物１は、２ Ｒｔ ５ Ｒ−ジヒドロキシメチル
３ Ｒｔ ４ Ｒ−ジヒドロキシピロリジン（ＤＭＤ
Ｐ ）のＮ−メチル化により製造することが出来る。 ＤＭＤＰのエナンチオスペシフィックな合成は、Ｆｌｓ
ｅｔと８ｍ１ｔｈ、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
１， ２６ （１１）、１４６９−１４７２（１９８５
）に記載されている。Ｎ−メチル化は以下のようにして
行なう。 ＤＭＤＰ ３０〜をメタノール（５１）に溶解し、パラ
ジウム黒の触媒量を加える。溶液ｔＪ（２雰囲気下に５
分間攪拌し、その際にホルムアルデヒド（６７％水溶液
）４６μｌを加える。反応溶液をＨ２雰囲気下で１晩攪
拌する。反応混合物をセライト■ゾラグで濾過し、メタ
ノール（３Ｘ５１ｄ）で洗浄する。溶媒を減圧下に除去
して無色の油状物を得、これをイオン交換クロマトグラ
フィーに付してＮ製して目的とするＮ−メチルＤＭＤＰ
を得た。 化合物１は、２，５−ジデオキシ−２，５−イミノ−Ｄ
−マンニトールからも合成することが出来る。 実施例２ 化合物２は、キシロースの１位の炭素原子と４位の炭素
原子を窒Ｊｊｇ原子を介して結合することにより製造す
ることが出来（Ｆｌｅｅｔと８ｍ１ｔｈ。 Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏｎ４２ （３０）、５６８５−５
６９２（１９８５））、あるいは、Ｄ−キシロース由来
の１位と４位の炭素原子に結合した水酸基のみを保護し
ていないキシリトールから製造することもできる（ Ｆ
ｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔ１， ２６（２６）、３１２７−３１３０（１９
８５））。 化合物２は、Ｄ−マンノースからも合成することが出来
る。 化合物６及び４は、それぞれＤ−マンノース及びＤ−グ
ロノ−１，４−ラクトンから一連の工程を経て合成する
ことが出来る。化合物６は以下に示すようにして合成す
ることが出来、化合物４は、Ｄ−マンノースの代わりに
Ｄ−グロノ−１，４−ラクトンを用いて類似の方法によ
り合成することが出来る。 Ｄ−（＋）−−ｒンノース（１２１１６６−６ｍｎｏ１
）のアセトン（２００１Ｌｔ）懸濁液に、激しく攪拌し
ながら、室温で濃硫酸（２，８１１１７）を加えた。６
時間後、反応混合物を、濾過した無水Ｎａ ２ （！０
３（１２，！ｉ’）で中和し、真空下に製動して白色固
型物として粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサン
（１：５）で再結晶し℃、白色結晶として表題化合物ア
セトナイド（１４！１，８１％）ヲ得り。 ｍｐ −１２４−１２５°ＣＣｘｔ１，、１２４−１２
５°Ｃ〕−Ｄ−マンニトール ＮａＢＨ４（５６７”Ｇｌ、１５．Ｑ ｍｍｏｌ ）の
エタノール溶液（３０１／）に、上記のアセトナイド（
３，９１１％ １５．［ｌ ｒｎｍｏｘ ）を室温下
で加えた。 ３０分後に、過剰のＮａＢＨ４を過剰のＮＨ，０１で加
水分解した。次いで溶媒を真空下に留去して、得られる
残渣をフラッジユニクロマトグラフィー（２：３−ヘキ
サン：酢酸エチル）に付して精製して、白色固型物とし
て表題化合物ジオール＜５．５＃、定量的）を得た。 ｍｐ−４７−４９℃、〔α〕。−−９，２゜（ｃＮ １
−０５１ｎ ０ＨＣ１３）。 ンニトール 上記ジオール（３，０１−ｓ １１．５ ｍｍｏｘ
） ｆ）ピリジン（２０ｍ）溶液に攪拌しながら０℃で
、メタンスルホニルクａライド（３−５Ｒ１％ ４５
−８ ｍｍｏｌ ）次いで４−ジメチルアミノピリジン
（０，２８ｇ、２．３ ｍｍｏｌ ）を加えた。２時間
後に、ピリジンを真空下に留去し、得られる残渣をＣ！
ＨＣｌ３（１００１ｊ）に溶解した。次いで溶液を水（
１００１ＬｔＸ２）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾
過し、次いで溶媒を留去して黄色油状物として粗生成物
を得、これを７ラツシユクロマトグラフイー（２：１＝
酢酸エチル：ヘキサン）に付して精製して、無色のシロ
ップ状オイルとしてジメシル表題化合物（４，８，９，
定量的）を得た。 〔α）Ｄ−＋３０．７°（０、２，１２１ｎ ＣＨＣｌ
３ ）上記のジメシル化合物（４−８１％ １１．５
ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（１０３１１７）溶液を室
温で６０時間攪拌した。次いで混合物を、食塩水（５Ｑ
ｊ）とＣＨＣｌ３ （１２０ｍ ）を用いて分離し、有
機層を水（１００，ｍ／Ｘ２）で洗浄Ｌ 、Ｍｇ８０４
テ乾ｊｌ Ｌ、、、濾過し、次いで真空下に溶媒を留
去して、褐色油状物として粗生成物を得、これをフラッ
シュクロマドグ２フイー（２：３−エーテル：ヘキサン
）Ｋ付して精製して、淡黄色の油状物として環状表題化
合物（２，７），７）％）を得た。 （α）、−＋６０．１°（（！ｔ １．６５１ｎ ０
ＨＯＩ３）トール 上記の塊状化合物（６６６〜、１．０１ ｍｍｏｌンの
エタノール（２０鱈）＃＆液を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在
下に水素雰囲気″′ＦＫ室温で２Ｆ＃Ｆ間攪拌した。 次いで混合物をセライトで濾治し、真空）に溶媒を留去
して、固型物として粗生物を得、これを２ラツシユクロ
マトグラフイー（酢酸エチル）に付して精製し、白色固
型物としてアセトナイド表題化合４１（２３３１ｖ、９
５％）を得た。２気中テコの生成物の色は淡黄色に変化
した。 ｍｐ −６０℃、〔α）、−−４４，１°（旦、０．３
７）ｎ ＣＨＣｌ３） タリトール塩酸地 上記のアセトナイド化合物（２６６〜、Ｑ、９６ｍｍｏ
ｌ ）の５０％トリフルオロ酢酸（ｉ ｏｙｔｔ）水溶
液を、室温で１５時間攪拌した。 次いで溶媒を真空下に留去し、白色固型物（トリフルオ
ロ酢＠塩）を得、これをＮａＯＨ＊溶成で中和し、イオ
ン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ５０＋８−１０
０、Ｈ＋型、０．５Ｍアンモニア水で溶出）に付してシ
ロップ状のフリーのアミンを得た。このフリーアミン化
合物を水（５ｍｌ）に溶解し、希塩酸で−４に酸性化し
た。次すで浴液全凍結乾燥して、白色固型物として表題
化合物（１８１〜、９５％）を得た。 ｍｐ−１４４−１４５°Ｃ，（α〕。＝−５６，３゜（
０％ ｏ、４１ ｔｎ Ｈ２Ｏ） トール 上記の（ｄ）で得られる塊状化合物（１，２２，＠。 ６．６６ｍｍｏ１）の８０％酢酸水浴液（２０紅）を、
５０℃で３６Ｒ間攪拌した。次いで真空下に溶媒を留去
し、淡褐色油状物として粗生成物を得、これｔフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して精製し、
淡黄色油状物として純粋なジオール化合物（１，１０ｇ
、定量的）を得た。 〔α）ｆｉｏ−−１５，２°（９，１−２２ｉｎ ＣＨ
ＯＩ：Ｓ）ビトール 上記ジオール化合物（８００■、２．７３ ｍｍｏｌ
）の６０％水性エタノール（２０＋＋１ｊ）溶液に、室
温でナトリウムパーアイオダイ−（１，７５ｇ、８．１
９ ｍｍｏｌ ）を加えた。３０分後に、１，１．Ｑ、
で調べて出発化合物が消失しており、ナトリウムボロハ
イトライ）−”（２０７■、５．４６ ｍｍｏｌ ）を
反応混合物に加え、１時間攪拌した。次いで過剰のハト
ライドを固型状ＮＨ，ＣＩで加水分解した。得られる混
合物を濾過し、真空下に溶媒を留去して、オイル状の粗
生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（８
：３−酢酸エチル：ヘキサン）に付して精製して、淡黄
色オイル状の純粋なアルコール化合物（５５７■、７８
％）を得た。 〔α）ｆｉｏ−＋ ４５．７°（ｃ，１，０ｉｎ ０Ｈ
Ｏ１３）上記アルコール化合物（２５Ｚｊｌｌ＆、Ｑ、
９８ｍｍｏ１）のエタノール（１０ゴ）溶液を、１０％
Ｐｄ１０（１２０■）の存在下にＨ２雰囲気下で室温で
攪拌拝した。２時間後、反応混合物をセライトでｆＩＬ
過し、真空下に溶媒を留去し、黄色固型物としてフリー
のアミン（ｎｍｒによればベンジル基なし）を得、これ
’に５０％トリフルオロ酢酸水溶液（６シ）に室温で溶
解した。２時間後に溶媒を留去して、淡褐色オイル状の
粗生成物（トリフルオロ酢酸塩）を得、これをＮａＯＨ
水溶液で中和し、イオン交換りｏ −ｒ ）グラフィー
（Ｄｏｗｅｘ ５０ Ｘ ８ １００、Ｈ＋型、０．５
Ｍアンモニア水で溶出）に付して精製し、黄色固型状の
フリーのアミンを得た。このフリーアミン化合物を水（
５Ｎ）に浴解し、希塩酸で−４に酸性化した。次いで溶
液を凍結乾燥して表題化合物（１６５Ｉ１１ｇ、７６％
）を淡黄色固型物として得た。 ｍｐ−１２６−１３１℃。〔α］、−−５９．０゜（０
％ ０−５９ ｔｎ Ｈ２Ｏ）。 上記（ｄ）の環状化合物（２１０Ｉｎ９、Ｑ、６，５
ｍｍｏｌ）の５０％トリフルオロ酢酸水溶液を室温で攪
拌した。２４時間後、真空下に溶媒を留去してオイル状
のテトラアルコール化合物（トリフルオロ酢酸塩）を得
、ＮａＯＨ水溶液水溶液相し、イオン交換クロマトグラ
フィー（Ｄｏｗｅｘ ５０ Ｘ ８０ １００、Ｈ＋型
、０．５Ｍアンモニア水で溶出）に付して精製して、シ
ロップ状のフリーのアミン化合物を得た。この化合物を
水（５ｄ）に溶解し、希塩酸でｐＨ４に調整した。次い
で溶液を凍結乾燥して、非常に吸湿性の高い固型物とし
て表題化合物（１６４，１ｎ９．９４％）ｔ−得た。 〔α几−−１０．１°（’−ｐ Ｏ−９４ｉｎ Ｈ２
Ｏ）ノーＬ−リビトール 上記（ｈ）のアルコール化合物（１００〜、Ｑ、３８
ｍｍｏｌ） ノ５０ ％ ト！Ｊ ７ｐｖｙｌ−口ｈＷ
Ｉｋ水溶液を室温で攪拌した。２０時間後、溶媒を留去
して、褐色オイル状の生成物（トリフルオロ酢酸塩）を
得、これをイオン交換クロマトグラフィー（ＤＯｗｅＸ
５０ Ｘ ８−１００．１１＋型、０．５Ｍアンモニ
ア水で溶出）に付して精表し、淡黄色固型物（非常に高
い吸湿性）として表題化合物（７６１ｎｇ、９０％）を
得た。 〔α）Ｄ −＋３３−０’ （ｃｔ ０−３２１ｎ
ＨｚＯ）。 上記と類似の方法によってエナンチオマー化合物４を合
成した。この合成においては以下に示す対応する中間体
を合成した。 （ａ）２，３ ： ５，６−ジー０−インプロピリデン
−Ｄ−グロノ−１，４−ラクトン。 無色針状結晶として得た。 ｍｐ ” １５ ｓｏＣ（酢酸エチルから）。〔α〕９
−一７６．６°（’ ｔ １−９９ ｉｎ ０１１０
１３ ） 〔ｌｉ１，。 −６７，８°（（３ｔ ４−１６１ｎ Ｃ３ＨＯ”Ｌ
３）。 （ｂ）２，３ ： ５，６−ジー０−インプロピリデン
−Ｄ−グリトール。 無色針状結晶として得た。 ｍｐ −７３−７５°Ｃ（エーテルから）〔α）、−＋
１１．３°（０，１，８Ｑ ｉｎ ｃＢａｘ３ ）。 （１，４−ビス（メタンスルホニル）−２，３：５．６
−ジーＯ−インプロピリデン−Ｄ−グリ トール。 無色オイルとして得た。 〔α）、−−７，３°（Ｏｐ １．８２ ｉｎ ＣＨ
Ｃｌ、 ）。 （ｄ）２，３ ： ５，６−ジー０−インプロピリデン
−１，４−デオキシ−１，４−ベンジルイミノ−Ｄ−ア
リトール。 淡黄色オイルとして得た。 〔α）、−−１２，２°（０，１，Ｑ ７ ｉｎ ０Ｈ
Ｏ１３）。 （＋３）２． ３ ： ５． ６−ジーＯ−インプロピ
リデン−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−ア
リ トール。 淡黄色オイルとして得た。 〔α）ｐ −＋３４．１’ （Ｏｐ Ｏ，４１ｉｎ
０ＨＯＩ３）。 （ｆ）１．４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−アリ
トール塩酸塩。 白色固型物として得た。 ｍｐ−１１０−１１１℃。〔α］、−＋２９．４゜（ｃ
ｙ Ｏ０５３ｉｎ ）Ｉ２ｏ ）（ｇ）２．３−０−
イソプロピリデン−１，４−ジデオキシ−１，４−ベン
ジルイミノ−Ｄ−アリ トール。 淡黄色シロップとして得た。 〔α几−−４８．２°（（３、２，Ｑ ｌ ｉｎ ＋：
’ＨＧ１３ ）。 （ｈ）２９３−〇−インプロピリデンー１，４−ジデオ
キシ−１，４−ベンジルイミノ−Ｄ−リビトール。 淡黄色オイルとして得た。 〔α）９−−４５．９°（０、１，Ｑ ｉｎ ０Ｈｃ１
３ ）。 （１）１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビ
トール塩酸塩。 フリーアミン化合物を淡褐色固型物として得た。 水に溶解してＨＯｌで酸性にした後、溶液を凍結乾燥し
て塩酸塩を淡褐色固型物として得た。 ｍｐ−１２８−１３２℃。〔α：］、−＋５７．６゜（
Ｏｐ Ｏ，５９ｉｎ ＣＨＣｌ３ ）。 （ｊＨ，４−ジデオキシ−１，４−ベンジルイミノ−Ｄ
−アリ−トール塩酸塩。 非常に吸／ｌ性の高い固型物として得た。 ’２０ 〔α）、−＋２３．１°（Ｏｐ Ｏ，７２ｉｎ Ｈ２
Ｏ）。 （ｋ）１．４−ジデオキシ−１，４−ベンジルイミノ−
Ｄ−リビトール。 淡黄色固型物（非常に吸湿性が高い）として得た。 〔α）、−−３７，３°（Ｏｒ ０．４９１ｎ Ｈ２
Ｏ）。 Ｄ−マンノースからの化合物３の合成は、Ｆｌｅｅｔ
ｅｔ ａｌ、、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４．２６
４９−２６５５（１９８８）に記載されており、Ｄ−グ
ロノラクトンからの化合物４の合成は、Ｆ’１ｅｅｔと
８ｏｎ、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４．２６３７−
２６４７（１９８８）に記載されている。化合物６及び
４の合成は、それぞれ、８ｅｔｏｉ ａｔ ａｌ、、
Ｏｈｅｍ。 Ｐｈａｒｍ、 ｎｕｘｘ、 ３５ （１［１）、３９９
５ ６９９９（１９８７）及びＯｈｅｍ、 Ａｂａｔｅ
、 １０６： ５００３０（１９８７）にも記載されて
いる。 実施例５及び６ 化合物５及び６を、化合物１の合成法と類似の方法によ
り、それぞれ、化合物２及び４ＯＮ−メチル化により合
成した。 実施例７ 上記実施例６（ｋ）と同様にして、化合物７を化合物６
ＯＮ−ベンジル化により合成した。 実施例８ ＳｅｔＯｌ ｅｔ ａｌ、、 ｃｈｅｍ、 ｐｈａｒｍ
、 Ｂｕｌｌ、 ３５（１０）、５９９５−６９９９Ｃ
１９８７）に記載された方法に従って、Ｄ−マンノース
から化合物８を合成した。 Ｄ−マンノースからの化合物７及び８の合成は、Ｆｌｅ
ｅｔ ｅｔ ａｌ、、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４
．２６４９−２６５５（１９６８）にも記載されている
。 実施例９ 化合物１の合成法と類似の方法により、１，５−ジデオ
キシ−１，５−イミノ−Ｄ−マニトール（デオキシマン
ノジリマイシン又はＤＭＪ） ’ｉ Ｎ −メチル化す
ることにより化合物９を合成することが出来る。ＤＭＪ
の合成は、Ｌｅｇｌｅｒと、Ｔｕｌｉｓｈ 。 Ｃ！ａｒ’ｂｏｈｙｄ、 Ｒｅｓ、 １２８．６１（１
９８４）；Ｆｌｅｅｔ ａｔ ａｌ、、 Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ１，、 ２５ （３６）、４０２９
−４０３２（１９８４）；及びＦ］θｅｔａｔ ａｌ、
、よりｘａ、 ２９ （２３）、２８７）−２８７４（
１９８８）に記載されている。 実施例１０ 化合物１０は、商業的に入手し得るジアセトン−Ｄ−ア
ロース（１，２：５，６−ジー０−インゾロビリデン−
α−７０フラノース）から以下に示す一連の工程により
合成することが出来る。 水素化ナトリウム（５０％才イル分散液）（３，１９＆
ｓ ６６．３ ｍｍｏｌ ）を、蒸留したヘキサン（
２Ｘ１５１１７）でＮ２雰囲気下に洗浄し、ｒライＴａ
ｙ（７５ｍ）に懸濁せしめた。ジアセトンアロース（１
５，９３、！ｉ’、６１−４ ｍｍｏｌ ）のＰライＴ
ａｙ（１５０１Ｌｔ）溶液を１時間攪拌した。攪拌後、
ベンジルプロマイ）’（７，９６ｍ／、８．４ ｍｍｏ
ｌ ）を加えた。得られる混合物を３時間攪拌し、１，
ＬＣ・（酢酸エチル：ヘキサン−１＝１）で調べた所、
出発化合物のスポット（Ｒｆ −０，２）が消失し、生
成物のスボツ） （Ｒｆ −０，８）のみが現われた。 反応混合物をメタノール（４Ｍ）でクウェンチし、エー
テル（１５０Ｘｊ）で希釈し、上面にセライトを有する
シリカシ２グで濾過し、得られるフィルターケーキをエ
ーテル（３ｘ７５ｄ）で洗浄した。 溶媒を留去し、得られる黄色固型状の粗生成物をジクロ
ロメタン（１５０Ｊｌｊ）に溶解した。ジクロロメタン
溶液を水（２Ｘ１５０ｍｊ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥し、濾過し、次いで溶媒を留去して固型物を得、これ
をヘキサンで再結晶してｎ製して、ベンジルエーテル表
題化合物（２０，８２ｇ、９５％）を白色固戯物として
得た。 ｍｐ−６５−６６°Ｃ，［α］、−＋１０５．６°（ジ
Ｑ、２５ ｉｎ ＣＨＣｌ３）。 上記ベンジルエーテル化合物（２０，２８／！、５７．
９４ ｍｍｏｌ）を７０％酢酸水溶液（５００ゴ）に溶
解した。反応を１５時時間性せしめ、１，１．ｃ。 （酢酸エチル：ヘキサン−１：１）で調べた所、出発化
合物のスポット（Ｒｆ −０，８）は消＊し、生成物の
１つのスポット（Ｒｆ −０，２）のみとなった。溶媒
を留去して黄色シロップ状の粗生成物を得た。これをフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン−３：１）に付して精製して、白色結晶としてジオ
ール表題化合物（１６，８５，９，９４％）を得た。 ｍｐ冑６３−６５℃。〔す、〜＋１１９．４゜（０、０
，２５ｉｎ ＣＨＣｌ３）。 上記ジオール化合物（１３−９１９，４４−８ｍｍｏｌ
）をドライ、ピリジン（２００ｄ）に溶解し、トシルク
ロライド（９−３７Ｊｉｊ、４９．３ ｍｍｏｌ）を加
えた。 反応混合物を、室温でＮ２雰囲気下に１５時間攪拌し、
１，１．ｃ、 （酢酸エチル：ヘキサン−１：１）で調
べた所、出発化合物のスポラ） （Ｒｆ−０，２）は消
失し、２つの生成物のスポット（Ｒｆ −０，６ト０．
７）が現われた。減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得
、これをジクロロメタン（２００ｍ）Ｋ溶解し、ＭＨＣ
ｌ、食塩水及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液のそれぞ
れの１００ゴで洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥した。減圧
下に溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュカ
ラムクロマトクラフィー（酢酸エチル：ヘキサン−１＝
１）に付して精製し、無色オイル状の３−０−ベンジル
−１，２−０−インプロピリデン−６−０−ｐ−トルエ
ンスルホニル−α−Ｄ−７０フラノース（１７，４８ｇ
、８４％）を得た。 〔α］９−＋５１．４°（ｐｔ Ｏ−９７ｉｎ ０Ｈ
Ｏ１，）。 −ス 上記モノトシレート化合物（１３，６ｇ、２９．３ ｍ
ｍｏｌ ） ｆドライＮ２雰囲気下にドライＴＨ１ｉＦ
（１５０Ｍ）に溶解した。スーパーハイ２２４２１モル
のＴＨＦ （７３，２ｃｍ３．７３．２５ ｍｍｏｌ
）溶液を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、１，
ｌｃ。 （酢酸エチル：ヘキサン−１： １ ）で調べた所、出
発化合物のスポラ） （Ｒｆ −０，６）は消失し、生
成物の１つのスポラ） （Ｒｆ −０，５）のみが現わ
れた。反応溶液を酢酸エチル（１００１１Ｌｇ）で希釈
し、水（３Ｘ１００ｍ）で洗浄し、Ｎａ ２ Ｂ Ｏ４
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、粗生成物を得、
これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン−６：５）に付してＮ製し、無色オイル状の６−
〇−ベンジルー６−ゾオキシーＬ２ｏ−インプロピリデ
ン−α−７０フラノース（１０，８ｇ、９４％）ｔ−得
た。 〔α）、 −＋１１０．４°（旦ｔ １−０２１ｎ
０ＨＯ１３）。 上記アルコール化合物（９，４５＆ 、 ３１．８５ｍ
ｍｏ１）を−ライピリジン（１５０！ｌｕ）に溶解し、
触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応液
を０℃に冷却し、メチルクロライド（４，９８１ｄ。 ６７．３ ｍｍｏｌ ）を加えた。反応混合物をドライ
Ｎ２雰囲気下に撹拌し、その後室温で２時間放置した。 反応混合物の少量を食塩水とジエチルエーテルで抽出し
、有機層を分離し、１，１．ｃ、 （酢酸エチル：ヘキ
サン−１：１）で論べた所、出発化合物のスポラ） （
Ｒｆ −０，５）が消失し、１つの生成物のスポット（
Ｒｆ −０，６）のみが現われた。ジエチルエーテル（
１５０′ＩＬｔ）を反応混合物に加え、食塩水（３Ｘ１
５［］ａｕ）とともによく振とうした。 有機層をＮａ ２ Ｂ ０４で乾燥し、溶媒を減圧下に
留去し、粗生成物メシレートを得た。このメシレートを
直ちＶｃｖう（ＤＭＦ （１５０３１１７） Ｋ溶解Ｌ
、ナトリウムアジド（６，２５＆、９５．６ ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間攪拌し、１，
１．ｃ。 （酢酸エチル：ヘキサン−１：６）で調べた所、出発化
合物のスポラ） （Ｒｆ −０，６）が消失し、１つの
生成物のスポット（Ｒｆ −０，７）のみが現われた。 溶媒を除き、得られる粗生成物を水（１５０ｍ）に溶解
し、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｊ）で抽出した。有
機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。 得られる粗生成物を７ラツシユカラムクロマトグラフイ
ー（酢酸エチル：ヘキサｙ−１：５）に付して精製し、
５−アジｙ−３−ｏ−ペンシル−５，６−シデオキシー
Ｌ２ｏ−インプロピリデン−β−り一タロ７ラノース（
８，６１ｇ、８４％）を得た。 元素分析Ｃ工１５Ｈ２１０４Ｎｆｆｉ 計算値： Ｃ３ｅ ６０．１８；Ｈｅ ６．５８；
）１，１３．１６％ 測定値： ０，６０．４７；Ｈｌ ６．８４；）１，
１３．０５％ 〔α）、−＋１６０．０°（’−ｔ １−２１ ｉｎ
０１１１０１３ ）。 上記アジド化合物（２，３９＆、７．４７ ｍｍｏｌ
）を、水／トリフルオロ酢酸（５０ゴ、２：６）に溶解
し、反応混合物ｔ−１時間放置した。１，１．ｃ。 （酢酸エチル：ヘキサン−１：６）で調べた所、出発化
合物のスポラ） （Ｒｒ ＝ Ｑ、７ ）が消失し、１
つの生成物のスポット（Ｒｆ −０，３）のみが現われ
た。溶媒を留去し、オイル状の粗生成物ラクトールを得
た。これをジオキサン／水（５０１１７゜２：１）Ｋ溶
解し、得られる溶液を０℃に冷却した。バリウムカーボ
ネート（４，９７９％ ２２−４ｍｍｏ１）と臭素（１
，９４）１，２２．４ ｍｍｏｘ ）を加え、反応混合
物を暗所で６時間攪拌し、１，１．Ｃ，（酢酸エチル：
ヘキサン−１＝１）で調べた所、出発化合物のスポット
（Ｒｆ −０，４）が消失し、１つの生成物のスポット
（Ｒｆ ＝ ０．６ ）のみが現われた。 過剰の臭素を、ナトリウムチオスルフェートの溶液を加
えてクウェンチし、反応混合物を遠心して、スルファ−
をデカンテーションにより除いた。反応混合物を酢酸エ
チル（５Ｏｍ／）で希釈し、水層と有機層とを分離した
。水層を酢酸エチル（２Ｘ５０１１７）で洗浄した。有
機層を集めて、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に溶媒を留
去し
、特に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ ）の治療に
極めて有用な５及び６員へテロ環化合物に関する。 後天性免疫不全症候群は、わずか数年前に初めて医学的
に江目された症候群であるが今日では重篤な疾患の１つ
となっている。そのためＡよりＳを撲滅するだめの薬剤
及びワクチンを開発する努力が精力的になされている。 ＡＩＤＢウィルスは１９８６年に初めて同定されその後
いくつかの名前で報告されている。ＡＩＤＳウィルスは
６番目に見出されたＴ １７ンパ琢ウイルス（ＨＴＬ
Ｖ −ＩＩＩ ）であって、免疫系の細胞内で複製して
Ｔ４”Ｔ−細胞（又はＣＤ、＋細胞）を破埃に導ひく能
力を有している〔例えば、Ｇａ１ｌ ｅｔ ａｌ、、
５ｃｉｅｎｃｅ ２２４．５００ ５０３ （１９８４
） ； Ｐｏｐｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ、。 ｘｂｌａ、、 ４９７−５００ （１９８４） ：）。 このレトロウィルスはリンパｔＩｔＵ挟患関連ウィルス
（ＬＡＶ、）又）Ｘ ＡＩＤＳ関連ウィルス（ＡＲＶ
）として知られていたものであって、ごく最近ではヒト
免疫不全ウィルス（Ｈ工Ｖ）として知られているもので
ある。 ２つの異なる人より８ウイルス、即ちＨ工ｖ−１とＨ工
Ｖ −２が報告されている。Ｈ工ｖ−１は、パリのパス
ツール研究所のＭｏｎｔａｇｎｌｅｒとその共同研究者
によって１９８６年に初めて同定されたウィルスであり
（Ａｎｎ、 ＶｉｒＯｌ、工ｎｓ１， Ｐａ５ｔｅｕｒ
１３５ Ｂ。 １１９−１３４（１９８４）Ｌ Ｈ工ｖ−２はＭｏｎｔ
ａｇｎｉｅｒとその共同研究者によって１９８６年に単
離されたものである［： Ｎａｔｕｒｅ ３２６．６６
２（１９８７））。Ｈ工Ｖはこれらのウィルスを一般的
に意味する言葉である。 ＡＩＤＩ３についての分子生物学は、今日では解明され
始めたところではあるが、この疾患について探究し研究
する必要性はばめて高い。強力な抗ＡＩＤＢ剤及びワク
チンを開発するために多くの試みがなされている。しか
しながら、Ｈ工Ｖに対する防御免疫機構の解明が不十分
であり、またこのウィルスは遺伝子的に変異し、有効な
■工ｖｇｒＪ４モデル動物も不足しているために、人よ
り８ワクチンの開発には多くの障害がある〔例えば、Ｋ
ＯｆｆとＨｏｔｈ、 ５ｃｉｅｎｃｅ ２４１．４２６
−４３２（１９８８））。 ＡＩＤＢＩＤ用薬剤としてアメリカ合衆国の食品医薬品
局（ＦＤＡ ）で最初に認可された薬剤はシトデシンで
あり、このシトデシンは以前にはアジドチミジン（ＡＺ
Ｔ ）の名称でよく知られたものである。この薬剤は化
学的には６′−アジシー６′−デオキシチミジンと命名
されるものである。この薬剤はｉｎ ｖｉｔｒｏでウィ
ルスの複製を抑制するために、人よりＢに対する強力な
薬剤として最初に選択されたものである。このようなｉ
ｎ ｖｉｔｒｏテストは有用であって、強力な抗Ａより
８剤を最初にスクリーニングしテストスる唯一の実際的
方法である。 ＡＺＴは毒性が強いという重大な欠点を有している。 従ってより優れた抗ＡよりＢ剤の研究が行なわれている
。 最近において、ある撫のグリコシダーゼインヒビターに
ついて、そのＡＩＤＢウィルスに対する活性がテストさ
れている。そして強力な抗ＡＩＤＢ剤として６つの化合
物、即ちカスタノスペルミン、１−デオキシノジリマイ
シン（Ｄ）１，Ｔ ）及び２，５−シヒドロキシメチル
−３，４−ジヒＰロキシビロリジンが提案されている〔
例えば、５ｕｎｋａｒａａｔ ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 ｎｅｅ、 ｃｏｍｍｕｎ、、
１４８（１） 、２０６ ２１０ （１９８７） ｐ
Ｔｙｍｓｅｔａｌ、、 Ｌａｎｃｅ１， Ｏｃ１，
３１．１９８７、ｐｐ、１０２５−１０２６３゜ 痙タノユやミ、 デオキシノジリマイシン（ＤＮ
：Ｉ ）ｈ ジヒドロキシメチル−ジヒドロ キシピロリジン（ＤＭＤＰ） カスタノスペルミンは、オーストラリアのクリの木の種
子から単離されたアルカロイドあって、８１７粒子の正
常なグリコシレージョンを阻害してエンベロープ糖蛋白
質を変質させてＨＩＶが標的細胞に侵入することを阻止
する作用を有することが見出されている。しかしながら
、Ｈｘｖ粒子の感染性がわずかに低下することが見出さ
れたにすぎない。 ＰＣＴ出願ｗｏ８７）０３９０３号明細書（１９８７年
７月２日公開）には、デオキシノジリマイシン（ＤＭＪ
ンのＮ−メチル誘導体がグルコシダーゼＩ抑制活性を有
していることがらＨＩＶに対して活性を有し得ることが
記載されている。しかしながら、その後、全てのグルコ
シダーゼインヒビターがＨＩＶの抑制に有効であるわけ
ではないことが示されている（ Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａ
ｌ、、 ＦＥＢ８ Ｌｅｔｔ。 ｉｎ ｐｒｅｓｓ、 （１９８８） ）。従って、Ｈ工
Ｖ抑制活性には他のいくつかのメカニズムがかかわって
いるものと考えられる。 〈発明の記述〉 本発明によれば、５員及び６員へテロ塊化合物であって
その環中に１つの窒素原子を有し且つその環上の置換基
として２ないし６個の水酸基を有する該へテロ環化合物
が、ヒト免疫不全ウィルス（Ｈ工Ｖ〕に対して活性を有
することが見出された。 これらの化合物は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＢ）
の治療に極めて有用である。本発明において用いられる
化合物は、構造的にはピロリジン又はピペリジンの誘導
体として記述することができる。 ピロリジン ピペリジン あるいは、これらの化合物は糖誘導体として系統的化学
名で記述することができ、その場合に＆Ａ５員環化合物
は環中の酸素原子が窒素原子に置換したフラノース類似
体として、６員環化合物は同様のピラノース類似体と考
えることができる。 本発明における活性化合物の効果は、ｉｎ ＶｉｔｒＯ
でのＨＩＶの複製に対するポジティブ抑制効果によって
証明された。このアッセイ系では、Ｈ工Ｖ感染を受けや
すいヒトＴ−細胞を用いて、Ｈ工Ｖ感染細胞の複製を抑
制するテスト化合物の相対活性を測定した。以後に記載
するように、各種の類似化合物は実質的に異なる効果を
有することから、ある特定の化合物についてその［Ｖ抑
制剤としての効果を予想することは困難である。従来の
Ｈ工Ｖインヒビターの効果については、これまでに各種
の考え方が提案されている。いくつかの研究所での研究
により、エンベロープ糖蛋白５１ｊｇｐ１２０とＣＤ
４抗原のある部分との相互作用が、ＨＩＶとそれが感染
した細胞との識別及び感染細胞へのＨＩＶの結合に関係
していることが明らかにされている。 また、グルコシダーゼインヒビターであるデオキシノジ
リマイシン（ＤＮＪ ）のＨ工Ｖ感染性に対するポジテ
ィブな効果と、Ｄ）ＪＪの２−工ぎマーであってマンノ
シダーゼＩインヒビターであるデオキシマンノジリマイ
シン（ＤＭＪ ）がこのような効果を有しないこととを
比較している文献（Ｇｒｕｔｅｒｓａｔ ａｌ、、 Ｎ
ａｔｕｒｅ ３３ Ｑ、７４−７７ （１９８７））に
おいて、Ｎ−結合オリゴ糖のトリミング回路がブロック
されることによってｇｐ １２０又はその前駆体の糖構
造に乱れが生じ、それがＤＮＪのＨＩＶ感染性に対する
ボジイテイデ効果に関与していることが示唆されている
。 ＨＩＶに対するテスト化合物の効果の予想困難性は、構
造的に類似した糖誘導体についてのいくつかの比較研究
によって証明スることができる。例えば、α−グルコシ
ダーゼ■インヒビターであるカスタノスペルミンにより
細胞変性効果（ｃｐＥ）が抑制されることは確認されて
いるが、そのエピマーであるｒ’ １ｔ６−ジエｔカ
スタノスペルミンあるいはカスタノスペルミンの立体異
性体であるＬ−６−ニビカスタノスペルミンのいずれも
そのような抑制作用を示さないことが見出されている（
Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、、 ＦＥＢＥＩ Ｌｅｔ１
，、 ｉｎ ｐｒｅｓｓ。 （１９８８））。 また、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−アラビニ
トールの２つのエナンチオマーはグルコシダーゼインヒ
ビターであることが知られており（Ｆｌｅｅｔ ｅｔ
ａｍ、、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ１， ２６
．３１２７−３１３０ （１９８５） ； Ｆｌｅｅｔ
ａｔ ａｌ、。 Ｃ！ｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔ１， １０５１−１０５
４（１９８６））、そのＬ−エナンチオマーは強力なＨ
工Ｖ抑制活性を有しており、他方そのＤ−エナンチオマ
ーはＨ工Ｖ複製に対して極めてわずかの効果しか有して
いない。 この両者のエナンチオマーについては、Ｎ−メチル化に
よって抗ＨＩＶ活性が上昇するよりもむしろ減少する。 グルコースのアゾ７ラノース類似体あるいはそのＮ−ベ
ンジル誘導体はいずれも、ＣＰＥに対して効果を有しな
いことが見出されている。 同様に、２−デオキシグルコース類似体であるファゴミ
ンはα−グルコシダーゼ抑制活性を有することが知られ
ているが（Ｆｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、、 ＦＫＢＳＬｅ
ｔ１，、 ｉｎ ｐｒｅｓｓ 、１９８３ ） 、その
Ｈ工Ｖ抑制活性については何んら観察されてｈない。 本発明において用いる抑制活性化合物の化学構造を示す
ために、以下に記述するようにこれらの化合物を便宜上
いくつかのサブグループに分類することができる。立体
異性を示すため、直線は紙面の上側に結合していること
を示し、点線は紙面の下側に結合していることを示して
いる。Ｐｈはフェニル基を表わしている。 Ａ、ジヒドロキシメチル−ジヒドロキシピロリジンのＮ
−メチル誘導体 （３Ｈ３ Ｂ、１．４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−アラビ
ニトール 、ｈ ０．１ｊ４−ジデオキシ−１，４−イミノ−リビトール
の立体異性体 １．４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−リ ビ ト
− ル ム １．４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール Ｄ、上記タイゾＢ化合物のＮ−メチル誘導体Ｈ３ １，４−ジデオキシ−１，４−イミノ〔Ｎ−メチル）
−Ｌ−アラビニトール Ｅ、上記タイプＣ化合物のＮ−置換誘導体占Ｈ３ １，４−ジデオキシ−１，４−イミノー〔Ｎ−メチル）
−Ｄ−リビトール ０Ｈ２Ｐｈ １．４−ジデオキシ−１，４−ベンジルイミノ−Ｌ−リ
ビトール Ｆ、１．４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−タリ
トール Ｇ、デオキシマンノジリマイシンのＮ−メチル誘導体 Ｈ Ｈ３ Ｈ，１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−７シト
一ル誘導体 Ｈ ｈ １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フコノラク
タム Ｊ、１．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−７シト
ールのＮ−置換誘導体 ？Ｈ Ｈ３ １，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−〔Ｎ−メチル］
−Ｌ−７シトール Ｈ １，ａｋ１２ノ５ＵＬ１２Ｕｉｉ３ １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−〔Ｎ−ω−メチ
ルカプロエート〕−り一７シトール 上記の化合物１．５．１０．１１及び１２は新規化合物
である。 本発明で用いる化合物は、以下の実施例で示されるよう
な一般的有機合成法によって製造することが出来る。こ
れらの化合物は、以下に示す特定の方法に限定されるも
のではない。 実施例１ 化合物１は、２ Ｒｔ ５ Ｒ−ジヒドロキシメチル
３ Ｒｔ ４ Ｒ−ジヒドロキシピロリジン（ＤＭＤ
Ｐ ）のＮ−メチル化により製造することが出来る。 ＤＭＤＰのエナンチオスペシフィックな合成は、Ｆｌｓ
ｅｔと８ｍ１ｔｈ、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
１， ２６ （１１）、１４６９−１４７２（１９８５
）に記載されている。Ｎ−メチル化は以下のようにして
行なう。 ＤＭＤＰ ３０〜をメタノール（５１）に溶解し、パラ
ジウム黒の触媒量を加える。溶液ｔＪ（２雰囲気下に５
分間攪拌し、その際にホルムアルデヒド（６７％水溶液
）４６μｌを加える。反応溶液をＨ２雰囲気下で１晩攪
拌する。反応混合物をセライト■ゾラグで濾過し、メタ
ノール（３Ｘ５１ｄ）で洗浄する。溶媒を減圧下に除去
して無色の油状物を得、これをイオン交換クロマトグラ
フィーに付してＮ製して目的とするＮ−メチルＤＭＤＰ
を得た。 化合物１は、２，５−ジデオキシ−２，５−イミノ−Ｄ
−マンニトールからも合成することが出来る。 実施例２ 化合物２は、キシロースの１位の炭素原子と４位の炭素
原子を窒Ｊｊｇ原子を介して結合することにより製造す
ることが出来（Ｆｌｅｅｔと８ｍ１ｔｈ。 Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏｎ４２ （３０）、５６８５−５
６９２（１９８５））、あるいは、Ｄ−キシロース由来
の１位と４位の炭素原子に結合した水酸基のみを保護し
ていないキシリトールから製造することもできる（ Ｆ
ｌｅｅｔ ｅｔ ａｌ、、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔ１， ２６（２６）、３１２７−３１３０（１９
８５））。 化合物２は、Ｄ−マンノースからも合成することが出来
る。 化合物６及び４は、それぞれＤ−マンノース及びＤ−グ
ロノ−１，４−ラクトンから一連の工程を経て合成する
ことが出来る。化合物６は以下に示すようにして合成す
ることが出来、化合物４は、Ｄ−マンノースの代わりに
Ｄ−グロノ−１，４−ラクトンを用いて類似の方法によ
り合成することが出来る。 Ｄ−（＋）−−ｒンノース（１２１１６６−６ｍｎｏ１
）のアセトン（２００１Ｌｔ）懸濁液に、激しく攪拌し
ながら、室温で濃硫酸（２，８１１１７）を加えた。６
時間後、反応混合物を、濾過した無水Ｎａ ２ （！０
３（１２，！ｉ’）で中和し、真空下に製動して白色固
型物として粗生成物を得、これを酢酸エチル−ヘキサン
（１：５）で再結晶し℃、白色結晶として表題化合物ア
セトナイド（１４！１，８１％）ヲ得り。 ｍｐ −１２４−１２５°ＣＣｘｔ１，、１２４−１２
５°Ｃ〕−Ｄ−マンニトール ＮａＢＨ４（５６７”Ｇｌ、１５．Ｑ ｍｍｏｌ ）の
エタノール溶液（３０１／）に、上記のアセトナイド（
３，９１１％ １５．［ｌ ｒｎｍｏｘ ）を室温下
で加えた。 ３０分後に、過剰のＮａＢＨ４を過剰のＮＨ，０１で加
水分解した。次いで溶媒を真空下に留去して、得られる
残渣をフラッジユニクロマトグラフィー（２：３−ヘキ
サン：酢酸エチル）に付して精製して、白色固型物とし
て表題化合物ジオール＜５．５＃、定量的）を得た。 ｍｐ−４７−４９℃、〔α〕。−−９，２゜（ｃＮ １
−０５１ｎ ０ＨＣ１３）。 ンニトール 上記ジオール（３，０１−ｓ １１．５ ｍｍｏｘ
） ｆ）ピリジン（２０ｍ）溶液に攪拌しながら０℃で
、メタンスルホニルクａライド（３−５Ｒ１％ ４５
−８ ｍｍｏｌ ）次いで４−ジメチルアミノピリジン
（０，２８ｇ、２．３ ｍｍｏｌ ）を加えた。２時間
後に、ピリジンを真空下に留去し、得られる残渣をＣ！
ＨＣｌ３（１００１ｊ）に溶解した。次いで溶液を水（
１００１ＬｔＸ２）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾
過し、次いで溶媒を留去して黄色油状物として粗生成物
を得、これを７ラツシユクロマトグラフイー（２：１＝
酢酸エチル：ヘキサン）に付して精製して、無色のシロ
ップ状オイルとしてジメシル表題化合物（４，８，９，
定量的）を得た。 〔α）Ｄ−＋３０．７°（０、２，１２１ｎ ＣＨＣｌ
３ ）上記のジメシル化合物（４−８１％ １１．５
ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（１０３１１７）溶液を室
温で６０時間攪拌した。次いで混合物を、食塩水（５Ｑ
ｊ）とＣＨＣｌ３ （１２０ｍ ）を用いて分離し、有
機層を水（１００，ｍ／Ｘ２）で洗浄Ｌ 、Ｍｇ８０４
テ乾ｊｌ Ｌ、、、濾過し、次いで真空下に溶媒を留
去して、褐色油状物として粗生成物を得、これをフラッ
シュクロマドグ２フイー（２：３−エーテル：ヘキサン
）Ｋ付して精製して、淡黄色の油状物として環状表題化
合物（２，７），７）％）を得た。 （α）、−＋６０．１°（（！ｔ １．６５１ｎ ０
ＨＯＩ３）トール 上記の塊状化合物（６６６〜、１．０１ ｍｍｏｌンの
エタノール（２０鱈）＃＆液を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在
下に水素雰囲気″′ＦＫ室温で２Ｆ＃Ｆ間攪拌した。 次いで混合物をセライトで濾治し、真空）に溶媒を留去
して、固型物として粗生物を得、これを２ラツシユクロ
マトグラフイー（酢酸エチル）に付して精製し、白色固
型物としてアセトナイド表題化合４１（２３３１ｖ、９
５％）を得た。２気中テコの生成物の色は淡黄色に変化
した。 ｍｐ −６０℃、〔α）、−−４４，１°（旦、０．３
７）ｎ ＣＨＣｌ３） タリトール塩酸地 上記のアセトナイド化合物（２６６〜、Ｑ、９６ｍｍｏ
ｌ ）の５０％トリフルオロ酢酸（ｉ ｏｙｔｔ）水溶
液を、室温で１５時間攪拌した。 次いで溶媒を真空下に留去し、白色固型物（トリフルオ
ロ酢＠塩）を得、これをＮａＯＨ＊溶成で中和し、イオ
ン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ５０＋８−１０
０、Ｈ＋型、０．５Ｍアンモニア水で溶出）に付してシ
ロップ状のフリーのアミンを得た。このフリーアミン化
合物を水（５ｍｌ）に溶解し、希塩酸で−４に酸性化し
た。次すで浴液全凍結乾燥して、白色固型物として表題
化合物（１８１〜、９５％）を得た。 ｍｐ−１４４−１４５°Ｃ，（α〕。＝−５６，３゜（
０％ ｏ、４１ ｔｎ Ｈ２Ｏ） トール 上記の（ｄ）で得られる塊状化合物（１，２２，＠。 ６．６６ｍｍｏ１）の８０％酢酸水浴液（２０紅）を、
５０℃で３６Ｒ間攪拌した。次いで真空下に溶媒を留去
し、淡褐色油状物として粗生成物を得、これｔフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して精製し、
淡黄色油状物として純粋なジオール化合物（１，１０ｇ
、定量的）を得た。 〔α）ｆｉｏ−−１５，２°（９，１−２２ｉｎ ＣＨ
ＯＩ：Ｓ）ビトール 上記ジオール化合物（８００■、２．７３ ｍｍｏｌ
）の６０％水性エタノール（２０＋＋１ｊ）溶液に、室
温でナトリウムパーアイオダイ−（１，７５ｇ、８．１
９ ｍｍｏｌ ）を加えた。３０分後に、１，１．Ｑ、
で調べて出発化合物が消失しており、ナトリウムボロハ
イトライ）−”（２０７■、５．４６ ｍｍｏｌ ）を
反応混合物に加え、１時間攪拌した。次いで過剰のハト
ライドを固型状ＮＨ，ＣＩで加水分解した。得られる混
合物を濾過し、真空下に溶媒を留去して、オイル状の粗
生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（８
：３−酢酸エチル：ヘキサン）に付して精製して、淡黄
色オイル状の純粋なアルコール化合物（５５７■、７８
％）を得た。 〔α）ｆｉｏ−＋ ４５．７°（ｃ，１，０ｉｎ ０Ｈ
Ｏ１３）上記アルコール化合物（２５Ｚｊｌｌ＆、Ｑ、
９８ｍｍｏ１）のエタノール（１０ゴ）溶液を、１０％
Ｐｄ１０（１２０■）の存在下にＨ２雰囲気下で室温で
攪拌拝した。２時間後、反応混合物をセライトでｆＩＬ
過し、真空下に溶媒を留去し、黄色固型物としてフリー
のアミン（ｎｍｒによればベンジル基なし）を得、これ
’に５０％トリフルオロ酢酸水溶液（６シ）に室温で溶
解した。２時間後に溶媒を留去して、淡褐色オイル状の
粗生成物（トリフルオロ酢酸塩）を得、これをＮａＯＨ
水溶液で中和し、イオン交換りｏ −ｒ ）グラフィー
（Ｄｏｗｅｘ ５０ Ｘ ８ １００、Ｈ＋型、０．５
Ｍアンモニア水で溶出）に付して精製し、黄色固型状の
フリーのアミンを得た。このフリーアミン化合物を水（
５Ｎ）に浴解し、希塩酸で−４に酸性化した。次いで溶
液を凍結乾燥して表題化合物（１６５Ｉ１１ｇ、７６％
）を淡黄色固型物として得た。 ｍｐ−１２６−１３１℃。〔α］、−−５９．０゜（０
％ ０−５９ ｔｎ Ｈ２Ｏ）。 上記（ｄ）の環状化合物（２１０Ｉｎ９、Ｑ、６，５
ｍｍｏｌ）の５０％トリフルオロ酢酸水溶液を室温で攪
拌した。２４時間後、真空下に溶媒を留去してオイル状
のテトラアルコール化合物（トリフルオロ酢酸塩）を得
、ＮａＯＨ水溶液水溶液相し、イオン交換クロマトグラ
フィー（Ｄｏｗｅｘ ５０ Ｘ ８０ １００、Ｈ＋型
、０．５Ｍアンモニア水で溶出）に付して精製して、シ
ロップ状のフリーのアミン化合物を得た。この化合物を
水（５ｄ）に溶解し、希塩酸でｐＨ４に調整した。次い
で溶液を凍結乾燥して、非常に吸湿性の高い固型物とし
て表題化合物（１６４，１ｎ９．９４％）ｔ−得た。 〔α几−−１０．１°（’−ｐ Ｏ−９４ｉｎ Ｈ２
Ｏ）ノーＬ−リビトール 上記（ｈ）のアルコール化合物（１００〜、Ｑ、３８
ｍｍｏｌ） ノ５０ ％ ト！Ｊ ７ｐｖｙｌ−口ｈＷ
Ｉｋ水溶液を室温で攪拌した。２０時間後、溶媒を留去
して、褐色オイル状の生成物（トリフルオロ酢酸塩）を
得、これをイオン交換クロマトグラフィー（ＤＯｗｅＸ
５０ Ｘ ８−１００．１１＋型、０．５Ｍアンモニ
ア水で溶出）に付して精表し、淡黄色固型物（非常に高
い吸湿性）として表題化合物（７６１ｎｇ、９０％）を
得た。 〔α）Ｄ −＋３３−０’ （ｃｔ ０−３２１ｎ
ＨｚＯ）。 上記と類似の方法によってエナンチオマー化合物４を合
成した。この合成においては以下に示す対応する中間体
を合成した。 （ａ）２，３ ： ５，６−ジー０−インプロピリデン
−Ｄ−グロノ−１，４−ラクトン。 無色針状結晶として得た。 ｍｐ ” １５ ｓｏＣ（酢酸エチルから）。〔α〕９
−一７６．６°（’ ｔ １−９９ ｉｎ ０１１０
１３ ） 〔ｌｉ１，。 −６７，８°（（３ｔ ４−１６１ｎ Ｃ３ＨＯ”Ｌ
３）。 （ｂ）２，３ ： ５，６−ジー０−インプロピリデン
−Ｄ−グリトール。 無色針状結晶として得た。 ｍｐ −７３−７５°Ｃ（エーテルから）〔α）、−＋
１１．３°（０，１，８Ｑ ｉｎ ｃＢａｘ３ ）。 （１，４−ビス（メタンスルホニル）−２，３：５．６
−ジーＯ−インプロピリデン−Ｄ−グリ トール。 無色オイルとして得た。 〔α）、−−７，３°（Ｏｐ １．８２ ｉｎ ＣＨ
Ｃｌ、 ）。 （ｄ）２，３ ： ５，６−ジー０−インプロピリデン
−１，４−デオキシ−１，４−ベンジルイミノ−Ｄ−ア
リトール。 淡黄色オイルとして得た。 〔α）、−−１２，２°（０，１，Ｑ ７ ｉｎ ０Ｈ
Ｏ１３）。 （＋３）２． ３ ： ５． ６−ジーＯ−インプロピ
リデン−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−ア
リ トール。 淡黄色オイルとして得た。 〔α）ｐ −＋３４．１’ （Ｏｐ Ｏ，４１ｉｎ
０ＨＯＩ３）。 （ｆ）１．４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−アリ
トール塩酸塩。 白色固型物として得た。 ｍｐ−１１０−１１１℃。〔α］、−＋２９．４゜（ｃ
ｙ Ｏ０５３ｉｎ ）Ｉ２ｏ ）（ｇ）２．３−０−
イソプロピリデン−１，４−ジデオキシ−１，４−ベン
ジルイミノ−Ｄ−アリ トール。 淡黄色シロップとして得た。 〔α几−−４８．２°（（３、２，Ｑ ｌ ｉｎ ＋：
’ＨＧ１３ ）。 （ｈ）２９３−〇−インプロピリデンー１，４−ジデオ
キシ−１，４−ベンジルイミノ−Ｄ−リビトール。 淡黄色オイルとして得た。 〔α）９−−４５．９°（０、１，Ｑ ｉｎ ０Ｈｃ１
３ ）。 （１）１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビ
トール塩酸塩。 フリーアミン化合物を淡褐色固型物として得た。 水に溶解してＨＯｌで酸性にした後、溶液を凍結乾燥し
て塩酸塩を淡褐色固型物として得た。 ｍｐ−１２８−１３２℃。〔α：］、−＋５７．６゜（
Ｏｐ Ｏ，５９ｉｎ ＣＨＣｌ３ ）。 （ｊＨ，４−ジデオキシ−１，４−ベンジルイミノ−Ｄ
−アリ−トール塩酸塩。 非常に吸／ｌ性の高い固型物として得た。 ’２０ 〔α）、−＋２３．１°（Ｏｐ Ｏ，７２ｉｎ Ｈ２
Ｏ）。 （ｋ）１．４−ジデオキシ−１，４−ベンジルイミノ−
Ｄ−リビトール。 淡黄色固型物（非常に吸湿性が高い）として得た。 〔α）、−−３７，３°（Ｏｒ ０．４９１ｎ Ｈ２
Ｏ）。 Ｄ−マンノースからの化合物３の合成は、Ｆｌｅｅｔ
ｅｔ ａｌ、、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４．２６
４９−２６５５（１９８８）に記載されており、Ｄ−グ
ロノラクトンからの化合物４の合成は、Ｆ’１ｅｅｔと
８ｏｎ、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４．２６３７−
２６４７（１９８８）に記載されている。化合物６及び
４の合成は、それぞれ、８ｅｔｏｉ ａｔ ａｌ、、
Ｏｈｅｍ。 Ｐｈａｒｍ、 ｎｕｘｘ、 ３５ （１［１）、３９９
５ ６９９９（１９８７）及びＯｈｅｍ、 Ａｂａｔｅ
、 １０６： ５００３０（１９８７）にも記載されて
いる。 実施例５及び６ 化合物５及び６を、化合物１の合成法と類似の方法によ
り、それぞれ、化合物２及び４ＯＮ−メチル化により合
成した。 実施例７ 上記実施例６（ｋ）と同様にして、化合物７を化合物６
ＯＮ−ベンジル化により合成した。 実施例８ ＳｅｔＯｌ ｅｔ ａｌ、、 ｃｈｅｍ、 ｐｈａｒｍ
、 Ｂｕｌｌ、 ３５（１０）、５９９５−６９９９Ｃ
１９８７）に記載された方法に従って、Ｄ−マンノース
から化合物８を合成した。 Ｄ−マンノースからの化合物７及び８の合成は、Ｆｌｅ
ｅｔ ｅｔ ａｌ、、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４
．２６４９−２６５５（１９６８）にも記載されている
。 実施例９ 化合物１の合成法と類似の方法により、１，５−ジデオ
キシ−１，５−イミノ−Ｄ−マニトール（デオキシマン
ノジリマイシン又はＤＭＪ） ’ｉ Ｎ −メチル化す
ることにより化合物９を合成することが出来る。ＤＭＪ
の合成は、Ｌｅｇｌｅｒと、Ｔｕｌｉｓｈ 。 Ｃ！ａｒ’ｂｏｈｙｄ、 Ｒｅｓ、 １２８．６１（１
９８４）；Ｆｌｅｅｔ ａｔ ａｌ、、 Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ１，、 ２５ （３６）、４０２９
−４０３２（１９８４）；及びＦ］θｅｔａｔ ａｌ、
、よりｘａ、 ２９ （２３）、２８７）−２８７４（
１９８８）に記載されている。 実施例１０ 化合物１０は、商業的に入手し得るジアセトン−Ｄ−ア
ロース（１，２：５，６−ジー０−インゾロビリデン−
α−７０フラノース）から以下に示す一連の工程により
合成することが出来る。 水素化ナトリウム（５０％才イル分散液）（３，１９＆
ｓ ６６．３ ｍｍｏｌ ）を、蒸留したヘキサン（
２Ｘ１５１１７）でＮ２雰囲気下に洗浄し、ｒライＴａ
ｙ（７５ｍ）に懸濁せしめた。ジアセトンアロース（１
５，９３、！ｉ’、６１−４ ｍｍｏｌ ）のＰライＴ
ａｙ（１５０１Ｌｔ）溶液を１時間攪拌した。攪拌後、
ベンジルプロマイ）’（７，９６ｍ／、８．４ ｍｍｏ
ｌ ）を加えた。得られる混合物を３時間攪拌し、１，
ＬＣ・（酢酸エチル：ヘキサン−１＝１）で調べた所、
出発化合物のスポット（Ｒｆ −０，２）が消失し、生
成物のスボツ） （Ｒｆ −０，８）のみが現われた。 反応混合物をメタノール（４Ｍ）でクウェンチし、エー
テル（１５０Ｘｊ）で希釈し、上面にセライトを有する
シリカシ２グで濾過し、得られるフィルターケーキをエ
ーテル（３ｘ７５ｄ）で洗浄した。 溶媒を留去し、得られる黄色固型状の粗生成物をジクロ
ロメタン（１５０Ｊｌｊ）に溶解した。ジクロロメタン
溶液を水（２Ｘ１５０ｍｊ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥し、濾過し、次いで溶媒を留去して固型物を得、これ
をヘキサンで再結晶してｎ製して、ベンジルエーテル表
題化合物（２０，８２ｇ、９５％）を白色固戯物として
得た。 ｍｐ−６５−６６°Ｃ，［α］、−＋１０５．６°（ジ
Ｑ、２５ ｉｎ ＣＨＣｌ３）。 上記ベンジルエーテル化合物（２０，２８／！、５７．
９４ ｍｍｏｌ）を７０％酢酸水溶液（５００ゴ）に溶
解した。反応を１５時時間性せしめ、１，１．ｃ。 （酢酸エチル：ヘキサン−１：１）で調べた所、出発化
合物のスポット（Ｒｆ −０，８）は消＊し、生成物の
１つのスポット（Ｒｆ −０，２）のみとなった。溶媒
を留去して黄色シロップ状の粗生成物を得た。これをフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン−３：１）に付して精製して、白色結晶としてジオ
ール表題化合物（１６，８５，９，９４％）を得た。 ｍｐ冑６３−６５℃。〔す、〜＋１１９．４゜（０、０
，２５ｉｎ ＣＨＣｌ３）。 上記ジオール化合物（１３−９１９，４４−８ｍｍｏｌ
）をドライ、ピリジン（２００ｄ）に溶解し、トシルク
ロライド（９−３７Ｊｉｊ、４９．３ ｍｍｏｌ）を加
えた。 反応混合物を、室温でＮ２雰囲気下に１５時間攪拌し、
１，１．ｃ、 （酢酸エチル：ヘキサン−１：１）で調
べた所、出発化合物のスポラ） （Ｒｆ−０，２）は消
失し、２つの生成物のスポット（Ｒｆ −０，６ト０．
７）が現われた。減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得
、これをジクロロメタン（２００ｍ）Ｋ溶解し、ＭＨＣ
ｌ、食塩水及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液のそれぞ
れの１００ゴで洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥した。減圧
下に溶媒を留去して粗生成物を得、これをフラッシュカ
ラムクロマトクラフィー（酢酸エチル：ヘキサン−１＝
１）に付して精製し、無色オイル状の３−０−ベンジル
−１，２−０−インプロピリデン−６−０−ｐ−トルエ
ンスルホニル−α−Ｄ−７０フラノース（１７，４８ｇ
、８４％）を得た。 〔α］９−＋５１．４°（ｐｔ Ｏ−９７ｉｎ ０Ｈ
Ｏ１，）。 −ス 上記モノトシレート化合物（１３，６ｇ、２９．３ ｍ
ｍｏｌ ） ｆドライＮ２雰囲気下にドライＴＨ１ｉＦ
（１５０Ｍ）に溶解した。スーパーハイ２２４２１モル
のＴＨＦ （７３，２ｃｍ３．７３．２５ ｍｍｏｌ
）溶液を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、１，
ｌｃ。 （酢酸エチル：ヘキサン−１： １ ）で調べた所、出
発化合物のスポラ） （Ｒｆ −０，６）は消失し、生
成物の１つのスポラ） （Ｒｆ −０，５）のみが現わ
れた。反応溶液を酢酸エチル（１００１１Ｌｇ）で希釈
し、水（３Ｘ１００ｍ）で洗浄し、Ｎａ ２ Ｂ Ｏ４
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、粗生成物を得、
これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン−６：５）に付してＮ製し、無色オイル状の６−
〇−ベンジルー６−ゾオキシーＬ２ｏ−インプロピリデ
ン−α−７０フラノース（１０，８ｇ、９４％）ｔ−得
た。 〔α）、 −＋１１０．４°（旦ｔ １−０２１ｎ
０ＨＯ１３）。 上記アルコール化合物（９，４５＆ 、 ３１．８５ｍ
ｍｏ１）を−ライピリジン（１５０！ｌｕ）に溶解し、
触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応液
を０℃に冷却し、メチルクロライド（４，９８１ｄ。 ６７．３ ｍｍｏｌ ）を加えた。反応混合物をドライ
Ｎ２雰囲気下に撹拌し、その後室温で２時間放置した。 反応混合物の少量を食塩水とジエチルエーテルで抽出し
、有機層を分離し、１，１．ｃ、 （酢酸エチル：ヘキ
サン−１：１）で論べた所、出発化合物のスポラ） （
Ｒｆ −０，５）が消失し、１つの生成物のスポット（
Ｒｆ −０，６）のみが現われた。ジエチルエーテル（
１５０′ＩＬｔ）を反応混合物に加え、食塩水（３Ｘ１
５［］ａｕ）とともによく振とうした。 有機層をＮａ ２ Ｂ ０４で乾燥し、溶媒を減圧下に
留去し、粗生成物メシレートを得た。このメシレートを
直ちＶｃｖう（ＤＭＦ （１５０３１１７） Ｋ溶解Ｌ
、ナトリウムアジド（６，２５＆、９５．６ ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間攪拌し、１，
１．ｃ。 （酢酸エチル：ヘキサン−１：６）で調べた所、出発化
合物のスポラ） （Ｒｆ −０，６）が消失し、１つの
生成物のスポット（Ｒｆ −０，７）のみが現われた。 溶媒を除き、得られる粗生成物を水（１５０ｍ）に溶解
し、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｊ）で抽出した。有
機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。 得られる粗生成物を７ラツシユカラムクロマトグラフイ
ー（酢酸エチル：ヘキサｙ−１：５）に付して精製し、
５−アジｙ−３−ｏ−ペンシル−５，６−シデオキシー
Ｌ２ｏ−インプロピリデン−β−り一タロ７ラノース（
８，６１ｇ、８４％）を得た。 元素分析Ｃ工１５Ｈ２１０４Ｎｆｆｉ 計算値： Ｃ３ｅ ６０．１８；Ｈｅ ６．５８；
）１，１３．１６％ 測定値： ０，６０．４７；Ｈｌ ６．８４；）１，
１３．０５％ 〔α）、−＋１６０．０°（’−ｔ １−２１ ｉｎ
０１１１０１３ ）。 上記アジド化合物（２，３９＆、７．４７ ｍｍｏｌ
）を、水／トリフルオロ酢酸（５０ゴ、２：６）に溶解
し、反応混合物ｔ−１時間放置した。１，１．ｃ。 （酢酸エチル：ヘキサン−１：６）で調べた所、出発化
合物のスポラ） （Ｒｒ ＝ Ｑ、７ ）が消失し、１
つの生成物のスポット（Ｒｆ −０，３）のみが現われ
た。溶媒を留去し、オイル状の粗生成物ラクトールを得
た。これをジオキサン／水（５０１１７゜２：１）Ｋ溶
解し、得られる溶液を０℃に冷却した。バリウムカーボ
ネート（４，９７９％ ２２−４ｍｍｏ１）と臭素（１
，９４）１，２２．４ ｍｍｏｘ ）を加え、反応混合
物を暗所で６時間攪拌し、１，１．Ｃ，（酢酸エチル：
ヘキサン−１＝１）で調べた所、出発化合物のスポット
（Ｒｆ −０，４）が消失し、１つの生成物のスポット
（Ｒｆ ＝ ０．６ ）のみが現われた。 過剰の臭素を、ナトリウムチオスルフェートの溶液を加
えてクウェンチし、反応混合物を遠心して、スルファ−
をデカンテーションにより除いた。反応混合物を酢酸エ
チル（５Ｏｍ／）で希釈し、水層と有機層とを分離した
。水層を酢酸エチル（２Ｘ５０１１７）で洗浄した。有
機層を集めて、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、減圧下に溶媒を留
去し
【、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン−１：６）に付して精製
し、無色オイル状の５−アジＹ −３−０−ヘｙ シル
−５，６−シデオキシーＬ−タロノラクトン（１，８６
，Ｆ、７８％）を得た。これは放置した後には結晶化し
た。 元素分析Ｃ７：ＳＨ３５０４Ｎ：１ 計算値： ０９ ５６．４１ ；”＋ ５．４２ ；
）１，１４．６０％ 測定値：ｃ、 ５６．３７；Ｈｌ ５．４８；）１
，１４．３６％ 〔α）、−＋９５．５°（９ｓ ０．９９ ｉｎ ”
２”１２ ）。 上記ラクトン化合物（１，８６ｃ？％ ６７．１ ｍｍ
ｏｌ）ｔ−ｆ５イジクロロメタン（１００１１！／、）
に溶解し、−３０℃に冷却し、Ｎ２雰囲気）に攪拌した
。ピリジン（１−５３”、１３４−２ ｍｍｏｌ ）と
トリフルオロメタンスルホニル無水４ｋｔ （１，８４
ｍｔｔ。 ７３．８ ｍｍｏｚ ）を加えた。反応混合物を２時間
攪拌し、１，１．ｃ、 （酢酸エチル：ヘキサン−１：
１）で調べた所、出発化合物のスポット（Ｒｆ−０，６
）は消失し、１つの生成物のスポラ） （Ｒｆ −０，
８）のみが現わわた。反応混合物を、水、６％ＨＣ１、
水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び水のそれぞれ５
０ゴで洗浄シタ。ｙライＤＭＦ （１００ｍ）を加え、
ジクロロメタンの大部分を減圧）に除去した。トリフル
オロ酢酸ナトリウム（３，９６９、Ｆ。 ２０１ ｍｍｏｌ） ｆ加え、反応混合物をドライＮ２
雰囲気下に１５Ｗｆ間攪拌し、１，１．ｃ、 （酢酸エ
テル：ヘキサン−１：６）で調べた所、出発化合物リス
ボン） （Ｒｔ −Ｑ、６ ）は消失し、生成物のスポ
ット（Ｒｆ −０，４と０．５）が現われた。減圧下に
ＤＭＦを除去し、得られる生成物をジクロロメタン（１
０［）ｊｆｊ）Ｋ？ｖＮＬ、水（３Ｘ１００１１１７）
で洗浄し、Ｍｇ８０．で乾燥した。減圧下に溶媒を留去
して、パールイエローのオイル金得た。この生成物をメ
タノール／水（２：１）（１００ｍＡ）中で５０℃で１
２時間加熱して、１，１．ｃ、 （酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：３）で調べた所、１つの生成物リスボン） （
Ｒｆ −０，４）のみが現われた。減圧−トに溶媒を留
去して粗生成物を得、これを７５ツシユクロマトグラフ
イー（酢酸エチル：ヘキサン−１：３）に付して精製し
て、５−アジｙ−ｓ−〇−ベンジルー５−デオキシ−Ｌ
−７コノラクトン（１，５１ｇ、８１％）を得た。 〔α）、−＋１７）．６°（９＊ １．４９１ｎ ０
Ｈ２０１□）。 上記フコノラクトン化合物（１，５１，！ｉＪ。 ５５ ｍｍｏｌ ）を酢酸エチル（５０１１Ｌｔ）Ｋ溶
解し、触媒量の５％ｐａ／ｃを加えた。反応混合物をＨ
２雰囲気下に２時間攪拌し、１，Ｘ、Ｃ，（酢酸エテル
：ヘキサン−１：６）で調べた所、ベースライン上のス
ポットのみが現われた。更に１，１．ｃ、 （エタノー
ル：ジクロロメタン−１：９）で調べた所、２つの生成
物のスポラ） （Ｒｆ −０，５と０．６）が現われた
。反応混合物をセ２イト７″２グでｇ過し、酢酸エチル
（２Ｘ１０１１ｊ）で洗浄した。洗浄液を集めて、減圧
）Ｋ＃媒を留去した。反応混合物をエタノールに溶解し
、１２時間放置後、１，１．Ｃ，（エタノール：ジクロ
ロメタン−１：９）で調べた所、１つの生成物のスポッ
ト（Ｒｆ −０，５）のみが現わわだ。減圧下に溶媒を
留去し、白色固型状の粗生成物を得た。こａｔフラッシ
ュクロマトグラフィー（エタノール：ジクロロメタン−
１：１９）に付して精製して、白色固型物として６−０
−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ
−フコノラクタム（１，１１ｇ、８１％）を得もｍｐ＝
１９１ １９２℃ 元素分析”１３Ｈ１ヮＯ，Ｎ 計算値： Ｃ＋ ６２．１５ ｙ Ｈｔ ６−７７
））１，５．５８％ 測定値：Ｏｔ ６２．１７；Ｈｌ ７．０６；Ｈｔ
５．４５％ 〔α）、−−７０，３°（旦＋０．９０ｉｎエタノール
）。 パラジウム黒（１５■）を、Ｈ２雰囲気下にエタノール
（２５＋１１１７）中で攪拌することによって調製した
。攪拌しながら、新たに調製したＨＣ１／エタノール及
び上記ベンジル基保護ラクタムＣ１−１１、Ｓ’ ％
４４ ｍｍｏｌ）を加えた。得らレル溶液を１時間攪拌
し、１，１．Ｃ，（エタノール：ジクロロメタン−１＝
９）で調べた所、出発化合物のスポット（Ｒｆ −０，
９）は消失し、１つの生成物のスポツ） （Ｒｆ −Ｑ
、１）のみが現わわた。反応溶液を上２イトプラグで濾
過し、減圧下に溶媒を留去して、無色のオイルを得た。 こわを水とアセトンで再結晶して、白色結晶として１，
５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フコノラクタム
（６５Ｉｎ９．９１％）を得た。これは２２６−２２７
℃で分解して溶融した。 元素分析０．Ｈ】、０４Ｎ 計算価： Ｃ９４４，７２； Ｈｌ ６．８３ ；ｎ
ｔ８．６９％ 測定値： Ｃｊｔ ４４．９６ ； Ｈ，７，１９；
）１，８．６７％ （ｆｆ〕、 −−１３７，２°（’＋ ０−８３
ｉｎ Ｈ２Ｏ）。 フシトール 上記（ｈ）のペルジル基保賎ラクタム化合物を用いて、
これを最初に保護されたアミン化合物である３−０−ベ
ンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミツーＬ−７
シトールとし、次いで上記（１）と同様にして６−〇−
ベンジル基を除去シ”ｃ、ｉ。 ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フシトールを合
成した。この表題化合物は無色オイルとして得らハだ。 元素分析０．Ｈｌ、、Ｎ０３Ｎ 計算値：Ｃ，４８，９８；Ｈ，８，８４；に’ｌ ９
−５％ 測定値： ０１ ４８．７６；Ｈｌ ８．８２；Ｈｔ
９．３０％ 〔α）９−−４９°（Ｏｌ Ｏ，７８ｉｎ Ｈ２Ｏ）
。 Ｌ−７コニツクーδ−ラクタムでもある化合物１０のグ
ルコースからの合成法は、Ｆｌθｅｔθｔ ａｌ、。 Ｊ、 Ｃｈｅｗ、 ８ｏｃ、 Ｃｌｈａｍ、 ００ｍ１
ｎｕｎ、＋ ｐｐ、 ４８３ ４８５（１９８８）に記
載されている。 化合物１１と１２は、１，５−ジデオキシ−１゜５−イ
ミノ−Ｌ−７シトールから合成することが出来る。商業
的に入手し得るメチル−α−Ｄ−グルコピラノシｒから
の１，５−ジデオキシ−１゜５−イミノ−Ｌ−７シトー
ルの合成法は、Ｆ１θθｔｅｔａｘ、、 Ｊ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ８ｏｃ、 １３．８４１−８４２（１９８５）に
記載されている。化合物１１及び１２の特異的合成法は
以）の通りである。 １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−〔Ｎ−メチル〕
−Ｌ−７シトール １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−７シトール
（９０〜、０．６１ｍｍｏｌ ）を８０％水性メタノー
ル（６ｖ）に溶解した。パラジウム黒（５０１１９）を
加え、フラスコから空気を除き、水素で満たした。ホル
ムアルデヒド（１００μ１１５７％）を加え、混合物を
１晩攪拌した。触媒をＳａＷより除去し、イオン交換カ
ラムクロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘｏ５０ （Ｈｌ）
、Ｉ Ｍ水ａ化７ンーｒ−ニウム水溶液で溶出）により
表題化合物を単離した。溶媒を留去して、凍結乾燥し、
５０ＩＩＩ９（５２％）の生成物を得た。メタノール／
クロロホルムから再結晶した。 （ａｌｐ ＝＋１２．８（ｃ，０，１８ｔｎｃＨｃ１
３）。 元素分析Ｃ，Ｈユ、Ｎ０３ 計算値：ｃ、 ５２．１５；Ｈｌ ９．３８；）１
，８．６９％ 測定値： ｃ、 ５２．０１ ；Ｈｊ ９．５１
；）１，９．００％ 丸底フラスコ中のメタノール（１，６１１！／）、水（
０，４ゴ）及び酢酸Ｃ０，０９ゴ）の混合物に、１゜５
−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−７シトール（１４
７〜、１ｍｍ０１）を溶解した。パラジウムＭ（１００
１１１９）及びメチル６−オキツヘキ丈ノエート（０，
２ｍ）を加えた。攪拌しながら水素を導入し、１晩反応
せしめた。１，Ｌｃ、 （エタノール：メタノール：
１Ｍ ＮＨ，ＯＨ−２： ２ ： １ ）で調べた所、
出発化合物のスポット（Ｒｆ −０，２３）が消失し、
１つの生成物のスポット（Ｒｆ−０，７２）のみが現わ
れた。反応混合物をコツトンプラグで１１１遇し、次い
で直接、イオン交換カラム（Ｄｏｗｅｘ■５０、Ｈ”型
）に通し、水及びメタノールで洗浄した。０．５ Ｍメ
タノール性ＨＣ１（約４０−５０１ｆｆＪ）で生成物を
溶出せしめることによって、フリーアミンの形態の表題
化合物を塩酸塩に変換した。生成物を含むフラクション
を集めて減圧下に溶媒を留去し、化合物１２の塩酸塩（
２５０１Ｒ９，８０％）を得た。 実施例１６ 本発明における化合物のＨ工ｖに対する抑制活性ｆ、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏアッセイ系によって証明した。このアッ
セイ系では、適当な栄養培養培地中でＴ−細胞を生育せ
しめた後に、テスト化合物の存在下又は非存在下にＨＩ
Ｍ １に接種し、培養培地のみで生育せしめたコントロ
ール細胞と比較した。適当な期間インキュベーション後
、培養細胞について、言わゆる合胞体細胞（巨細胞）の
存在を調べて記録した。ＨＩＭのインヒビターを評価す
るテストの典型的な例は、Ｆｕｎｇ ｅｔ ａｌ、、
Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ５．９４０−９４６（１
９８７） ； Ｔｙｍｓ ｅｔａｌ、。 Ｌａｎｃｅ１， ０ｃｔｏｂｅｒ ３１．１９８７ 、
Ｉ）］）−１０２５−１Ｑ ２６； Ｇｒｕｔｅｒｓ
ａｔ ａｌ、、 Ｎａｔｕｒｅ ３３ Ｑ、７４−７
７（１９８７）；及びＷａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ、。 Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃ１，ＵＳＡ ８４
、８１ ２Ｏ−８１２４（１９８７）に記載されている
。 本発明においては、Ｋａｒｐａｓ、 Ｌｅｕｋ、 Ｒｅ
ｓ、 １．３５−４９（１９７７）に記載されているヒ
ト白血病Ｔ−セルラインを用いた。このセルラインを、
各マイクロタイターウェル中に、培養培地０．２ｄ当り
５×１０３細胞の濃度で接穐した。培養培地として、１
０％胎児ウシ血清を添加したＲＰＭニー１６４０を用い
た。それぞれのテスト化合物を、マイクロタイタープレ
ートの４個又は６個のウェルに加えた。２個又は６個の
ウェルに、ウェル１個当り約１０３個のＨ工ｖ−１粒子
を感染せしめ、他の２個又は６個のウェルに、同様にＨ
工ｖ−２粒子を感染せしめた。感染後６週間の期間、テ
スト化合物を含む培地ｔ−１週間毎に２回交換し、感染
細胞について、合胞体細胞（巨細胞）及び細胞変性効果
（ｃｐｍ ）の発現をモニターした。非感染細胞につい
て、テスト化合物の細胞毒性効果をモニターした。同様
に、コントロール細胞の生育速度との比較も行なった。 培養細胞を頒微鏡で調べて、以下に示すスコアー付けを
行なった。 〇 一完全なＣＰＨ発現 ±−はとんどの細胞が死亡 １十−約ン。の細胞が生存 ２十−約１乙の細胞が生存 ６十−約呪の細胞が生存 ４十−はとんどの細胞が生存 以下の表■に本発明化合物のテスト結果を示す。 表 １ １ ０．１ １＋ ４＋ ２ ０．３ ４＋ ４＋ ３ ０．１３ １＋ ４＋ ４ ０．１３ ２＋ ４＋ ５０．１１＋４＋ ６ ０．１ １＋ ４＋ ７ ０．１ １＋ ４＋ ８ ０．１６ １＋ ４＋ ９ ０．３ １＋ ４＋ １０ ０．１ １＋ ４＋ １１ ０．１ １＋ ４＋ 同様のテストプロトコールでＡＺＴと比較した所、ＡＺ
Ａは１―当り０．０１μｇで毒性を示した。 本発明の化合物のＨ工Ｖインヒビターとしての効果の予
想困難性、及びそれによる本発明の困難性は次の事実に
よって証明された。 （ＡＪ１，４−ジデオキシ−１，４−ベンジルイミノ−
Ｌ ＩＪビトール（化合物７）はポジティブな抑制活
性を示し、他方、そのエナンチオマーである１、４−ジ
デオキシ−１，４−ベンジルイミノ−ｐ ＋７ビトー
ル〔実施例４（ｋ）で合成される〕は上記のテストプロ
トコールでは非活性であった（スコアー：０）。 （Ｂ）１．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フコ
ノラクタム（化合物１０）はポジティブな抑制活性を示
し、他方、これに対応する１、５〜ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｌ−７シトール〔実施例１０（ｊ）で合成さ
れる〕は上記のテストプロトコールでは非活性であった
（スコアー：０）。 実施例１４ 実施例１６で得られた結果を確認するために、化合物１
−１２について、ＨＸ’Ｖの複製に対する抑制活性を更
にテストした。細胞毒性と特異的抗ＨＩＶ活性とを区別
するために、テスト化合物のＨＩＶ 感染Ｔ−リンパ球
に対する効果と、テスト化合物のＨＸＶ非感染Ｔ Ｉ
Ｊンパ球に対する効果とを同時に評価した。Ｔ−セルラ
イン、及び実施例１３と同様にして感染培養細胞から論
製したＨＩＶの細胞フリー懸濁液を用いて、エンド・ポ
イントアッセイにより、感染粒子の濃度（Ｔｏより１組
織培養感染量）を評価した。このアッセイでは、１０４
個のＴ−４５細胞と１０日間培饗後に、感染性ＨＩＶを
含む最大希釈液を用いて、合胞体形成、靴胴毒性及びＨ
ＩＶ抗原合成を検出することによって、各ｐ４裂物にお
ける感染性Ｈ工Ｖ粒子の数を測定した。 各化合物を１ダ／Ｖの濃度で生育培地に溶解して、全て
の化合物につ騒てストック溶液’ｔ−′ｐ４：Ａシた。 これらの溶液を濾過し滅菌した（ ０．２２μｍ）。 最初に、各化合物について０．１■／１及び０．５■／
−の濃度でテストした。テスト化合物が細胞毒性を示す
ことなくＨＩＶの複製を抑制した場合には、更に希釈し
て同じアッセイをくり返しもまた部分的な抑制効果を示
した場合には、より高濃度でアッセイをくり返した。 テスト化合物についての、細胞毒性（死亡細胞％）及び
抗ＨＩＶ活性（側胴変性効果ＯＰＫの減少％）のテスト
結果を表■に示した。 表 ■ １ ０．１ ０ ２５ ２ ０．１，０．５ ０，０ ５０，１００３ ０．１
３ ０ ２５ ４ ０．１３ ０ ５０ ５ ０．１ ０ ２５ ６ ０．１ ０ ２５ ７ ０．１ ０ ２５ ８ ０．１６ ０ ２５９ ０．
３ ０ ２５ １０ ０．１０２５ ５０ １１ ０．１ ０ ２５ １２” ０．１０，０．２５ ０，０
７５，９０．７り−のアミン及び塩酸塩のいずれでも同
じ結果を示した。 本発明の抗ウィルス剤は、慣用的な手段で、好ましくは
薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とからなる製剤の形
態で、ヒト免疫不全ウィルスに感染した患者に投与する
ことができる。この抗ウィルス剤は、７リーのアミンの
形態であっても塩酸塩の形態であってもいずれの形態で
も用することが出来る。薬学的に許容し得る塩誘導体と
しては、例えば、塩酸塩が挙げられる。活性成分の投与
量は有効量であり、即ち、毒性効果を発揮しないで薬学
的に有利な効果を示す量である。活性成分の成人への投
与量は、通常的１１Ｒ９より高い範囲の量である。好ま
しい投与方法は、カプセル剤、錠斉入シロップ剤、エリ
キシル剤などの形態で経口投与する方法である。また非
経口的に投与することも出来る。活性成分と薬学的に許
容し得る希釈剤又は担体とから治療用の裂創を論農する
には、例えば、Ｒｅｍｉｈｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ、 Ｅｄ。 Ａｒｔｈｕｒ ０ａｏｌ、 １６ｔｈ ｅｄ、、 １９
Ｆ３ Ｑ 、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、
、 Ｅａ’５ｔｏｒ、 ＦＡに記載された方法を８考に
してｖ！４ｍすることが出来る。 本明細書の記載から、本発明の精神に基づき本発明の範
囲内である他の例が当業者にとって自明と考えられる。 そのような他の例も本明細書の特許請求の範囲内のもの
である。
フィー（酢酸エチル：ヘキサン−１：６）に付して精製
し、無色オイル状の５−アジＹ −３−０−ヘｙ シル
−５，６−シデオキシーＬ−タロノラクトン（１，８６
，Ｆ、７８％）を得た。これは放置した後には結晶化し
た。 元素分析Ｃ７：ＳＨ３５０４Ｎ：１ 計算値： ０９ ５６．４１ ；”＋ ５．４２ ；
）１，１４．６０％ 測定値：ｃ、 ５６．３７；Ｈｌ ５．４８；）１
，１４．３６％ 〔α）、−＋９５．５°（９ｓ ０．９９ ｉｎ ”
２”１２ ）。 上記ラクトン化合物（１，８６ｃ？％ ６７．１ ｍｍ
ｏｌ）ｔ−ｆ５イジクロロメタン（１００１１！／、）
に溶解し、−３０℃に冷却し、Ｎ２雰囲気）に攪拌した
。ピリジン（１−５３”、１３４−２ ｍｍｏｌ ）と
トリフルオロメタンスルホニル無水４ｋｔ （１，８４
ｍｔｔ。 ７３．８ ｍｍｏｚ ）を加えた。反応混合物を２時間
攪拌し、１，１．ｃ、 （酢酸エチル：ヘキサン−１：
１）で調べた所、出発化合物のスポット（Ｒｆ−０，６
）は消失し、１つの生成物のスポラ） （Ｒｆ −０，
８）のみが現わわた。反応混合物を、水、６％ＨＣ１、
水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び水のそれぞれ５
０ゴで洗浄シタ。ｙライＤＭＦ （１００ｍ）を加え、
ジクロロメタンの大部分を減圧）に除去した。トリフル
オロ酢酸ナトリウム（３，９６９、Ｆ。 ２０１ ｍｍｏｌ） ｆ加え、反応混合物をドライＮ２
雰囲気下に１５Ｗｆ間攪拌し、１，１．ｃ、 （酢酸エ
テル：ヘキサン−１：６）で調べた所、出発化合物リス
ボン） （Ｒｔ −Ｑ、６ ）は消失し、生成物のスポ
ット（Ｒｆ −０，４と０．５）が現われた。減圧下に
ＤＭＦを除去し、得られる生成物をジクロロメタン（１
０［）ｊｆｊ）Ｋ？ｖＮＬ、水（３Ｘ１００１１１７）
で洗浄し、Ｍｇ８０．で乾燥した。減圧下に溶媒を留去
して、パールイエローのオイル金得た。この生成物をメ
タノール／水（２：１）（１００ｍＡ）中で５０℃で１
２時間加熱して、１，１．ｃ、 （酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：３）で調べた所、１つの生成物リスボン） （
Ｒｆ −０，４）のみが現われた。減圧−トに溶媒を留
去して粗生成物を得、これを７５ツシユクロマトグラフ
イー（酢酸エチル：ヘキサン−１：３）に付して精製し
て、５−アジｙ−ｓ−〇−ベンジルー５−デオキシ−Ｌ
−７コノラクトン（１，５１ｇ、８１％）を得た。 〔α）、−＋１７）．６°（９＊ １．４９１ｎ ０
Ｈ２０１□）。 上記フコノラクトン化合物（１，５１，！ｉＪ。 ５５ ｍｍｏｌ ）を酢酸エチル（５０１１Ｌｔ）Ｋ溶
解し、触媒量の５％ｐａ／ｃを加えた。反応混合物をＨ
２雰囲気下に２時間攪拌し、１，Ｘ、Ｃ，（酢酸エテル
：ヘキサン−１：６）で調べた所、ベースライン上のス
ポットのみが現われた。更に１，１．ｃ、 （エタノー
ル：ジクロロメタン−１：９）で調べた所、２つの生成
物のスポラ） （Ｒｆ −０，５と０．６）が現われた
。反応混合物をセ２イト７″２グでｇ過し、酢酸エチル
（２Ｘ１０１１ｊ）で洗浄した。洗浄液を集めて、減圧
）Ｋ＃媒を留去した。反応混合物をエタノールに溶解し
、１２時間放置後、１，１．Ｃ，（エタノール：ジクロ
ロメタン−１：９）で調べた所、１つの生成物のスポッ
ト（Ｒｆ −０，５）のみが現わわだ。減圧下に溶媒を
留去し、白色固型状の粗生成物を得た。こａｔフラッシ
ュクロマトグラフィー（エタノール：ジクロロメタン−
１：１９）に付して精製して、白色固型物として６−０
−ベンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ
−フコノラクタム（１，１１ｇ、８１％）を得もｍｐ＝
１９１ １９２℃ 元素分析”１３Ｈ１ヮＯ，Ｎ 計算値： Ｃ＋ ６２．１５ ｙ Ｈｔ ６−７７
））１，５．５８％ 測定値：Ｏｔ ６２．１７；Ｈｌ ７．０６；Ｈｔ
５．４５％ 〔α）、−−７０，３°（旦＋０．９０ｉｎエタノール
）。 パラジウム黒（１５■）を、Ｈ２雰囲気下にエタノール
（２５＋１１１７）中で攪拌することによって調製した
。攪拌しながら、新たに調製したＨＣ１／エタノール及
び上記ベンジル基保護ラクタムＣ１−１１、Ｓ’ ％
４４ ｍｍｏｌ）を加えた。得らレル溶液を１時間攪拌
し、１，１．Ｃ，（エタノール：ジクロロメタン−１＝
９）で調べた所、出発化合物のスポット（Ｒｆ −０，
９）は消失し、１つの生成物のスポツ） （Ｒｆ −Ｑ
、１）のみが現わわた。反応溶液を上２イトプラグで濾
過し、減圧下に溶媒を留去して、無色のオイルを得た。 こわを水とアセトンで再結晶して、白色結晶として１，
５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フコノラクタム
（６５Ｉｎ９．９１％）を得た。これは２２６−２２７
℃で分解して溶融した。 元素分析０．Ｈ】、０４Ｎ 計算価： Ｃ９４４，７２； Ｈｌ ６．８３ ；ｎ
ｔ８．６９％ 測定値： Ｃｊｔ ４４．９６ ； Ｈ，７，１９；
）１，８．６７％ （ｆｆ〕、 −−１３７，２°（’＋ ０−８３
ｉｎ Ｈ２Ｏ）。 フシトール 上記（ｈ）のペルジル基保賎ラクタム化合物を用いて、
これを最初に保護されたアミン化合物である３−０−ベ
ンジル−１，５−ジデオキシ−１，５−イミツーＬ−７
シトールとし、次いで上記（１）と同様にして６−〇−
ベンジル基を除去シ”ｃ、ｉ。 ５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フシトールを合
成した。この表題化合物は無色オイルとして得らハだ。 元素分析０．Ｈｌ、、Ｎ０３Ｎ 計算値：Ｃ，４８，９８；Ｈ，８，８４；に’ｌ ９
−５％ 測定値： ０１ ４８．７６；Ｈｌ ８．８２；Ｈｔ
９．３０％ 〔α）９−−４９°（Ｏｌ Ｏ，７８ｉｎ Ｈ２Ｏ）
。 Ｌ−７コニツクーδ−ラクタムでもある化合物１０のグ
ルコースからの合成法は、Ｆｌθｅｔθｔ ａｌ、。 Ｊ、 Ｃｈｅｗ、 ８ｏｃ、 Ｃｌｈａｍ、 ００ｍ１
ｎｕｎ、＋ ｐｐ、 ４８３ ４８５（１９８８）に記
載されている。 化合物１１と１２は、１，５−ジデオキシ−１゜５−イ
ミノ−Ｌ−７シトールから合成することが出来る。商業
的に入手し得るメチル−α−Ｄ−グルコピラノシｒから
の１，５−ジデオキシ−１゜５−イミノ−Ｌ−７シトー
ルの合成法は、Ｆ１θθｔｅｔａｘ、、 Ｊ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ８ｏｃ、 １３．８４１−８４２（１９８５）に
記載されている。化合物１１及び１２の特異的合成法は
以）の通りである。 １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−〔Ｎ−メチル〕
−Ｌ−７シトール １．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−７シトール
（９０〜、０．６１ｍｍｏｌ ）を８０％水性メタノー
ル（６ｖ）に溶解した。パラジウム黒（５０１１９）を
加え、フラスコから空気を除き、水素で満たした。ホル
ムアルデヒド（１００μ１１５７％）を加え、混合物を
１晩攪拌した。触媒をＳａＷより除去し、イオン交換カ
ラムクロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘｏ５０ （Ｈｌ）
、Ｉ Ｍ水ａ化７ンーｒ−ニウム水溶液で溶出）により
表題化合物を単離した。溶媒を留去して、凍結乾燥し、
５０ＩＩＩ９（５２％）の生成物を得た。メタノール／
クロロホルムから再結晶した。 （ａｌｐ ＝＋１２．８（ｃ，０，１８ｔｎｃＨｃ１
３）。 元素分析Ｃ，Ｈユ、Ｎ０３ 計算値：ｃ、 ５２．１５；Ｈｌ ９．３８；）１
，８．６９％ 測定値： ｃ、 ５２．０１ ；Ｈｊ ９．５１
；）１，９．００％ 丸底フラスコ中のメタノール（１，６１１！／）、水（
０，４ゴ）及び酢酸Ｃ０，０９ゴ）の混合物に、１゜５
−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−７シトール（１４
７〜、１ｍｍ０１）を溶解した。パラジウムＭ（１００
１１１９）及びメチル６−オキツヘキ丈ノエート（０，
２ｍ）を加えた。攪拌しながら水素を導入し、１晩反応
せしめた。１，Ｌｃ、 （エタノール：メタノール：
１Ｍ ＮＨ，ＯＨ−２： ２ ： １ ）で調べた所、
出発化合物のスポット（Ｒｆ −０，２３）が消失し、
１つの生成物のスポット（Ｒｆ−０，７２）のみが現わ
れた。反応混合物をコツトンプラグで１１１遇し、次い
で直接、イオン交換カラム（Ｄｏｗｅｘ■５０、Ｈ”型
）に通し、水及びメタノールで洗浄した。０．５ Ｍメ
タノール性ＨＣ１（約４０−５０１ｆｆＪ）で生成物を
溶出せしめることによって、フリーアミンの形態の表題
化合物を塩酸塩に変換した。生成物を含むフラクション
を集めて減圧下に溶媒を留去し、化合物１２の塩酸塩（
２５０１Ｒ９，８０％）を得た。 実施例１６ 本発明における化合物のＨ工ｖに対する抑制活性ｆ、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏアッセイ系によって証明した。このアッ
セイ系では、適当な栄養培養培地中でＴ−細胞を生育せ
しめた後に、テスト化合物の存在下又は非存在下にＨＩ
Ｍ １に接種し、培養培地のみで生育せしめたコントロ
ール細胞と比較した。適当な期間インキュベーション後
、培養細胞について、言わゆる合胞体細胞（巨細胞）の
存在を調べて記録した。ＨＩＭのインヒビターを評価す
るテストの典型的な例は、Ｆｕｎｇ ｅｔ ａｌ、、
Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ５．９４０−９４６（１
９８７） ； Ｔｙｍｓ ｅｔａｌ、。 Ｌａｎｃｅ１， ０ｃｔｏｂｅｒ ３１．１９８７ 、
Ｉ）］）−１０２５−１Ｑ ２６； Ｇｒｕｔｅｒｓ
ａｔ ａｌ、、 Ｎａｔｕｒｅ ３３ Ｑ、７４−７
７（１９８７）；及びＷａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ、。 Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃ１，ＵＳＡ ８４
、８１ ２Ｏ−８１２４（１９８７）に記載されている
。 本発明においては、Ｋａｒｐａｓ、 Ｌｅｕｋ、 Ｒｅ
ｓ、 １．３５−４９（１９７７）に記載されているヒ
ト白血病Ｔ−セルラインを用いた。このセルラインを、
各マイクロタイターウェル中に、培養培地０．２ｄ当り
５×１０３細胞の濃度で接穐した。培養培地として、１
０％胎児ウシ血清を添加したＲＰＭニー１６４０を用い
た。それぞれのテスト化合物を、マイクロタイタープレ
ートの４個又は６個のウェルに加えた。２個又は６個の
ウェルに、ウェル１個当り約１０３個のＨ工ｖ−１粒子
を感染せしめ、他の２個又は６個のウェルに、同様にＨ
工ｖ−２粒子を感染せしめた。感染後６週間の期間、テ
スト化合物を含む培地ｔ−１週間毎に２回交換し、感染
細胞について、合胞体細胞（巨細胞）及び細胞変性効果
（ｃｐｍ ）の発現をモニターした。非感染細胞につい
て、テスト化合物の細胞毒性効果をモニターした。同様
に、コントロール細胞の生育速度との比較も行なった。 培養細胞を頒微鏡で調べて、以下に示すスコアー付けを
行なった。 〇 一完全なＣＰＨ発現 ±−はとんどの細胞が死亡 １十−約ン。の細胞が生存 ２十−約１乙の細胞が生存 ６十−約呪の細胞が生存 ４十−はとんどの細胞が生存 以下の表■に本発明化合物のテスト結果を示す。 表 １ １ ０．１ １＋ ４＋ ２ ０．３ ４＋ ４＋ ３ ０．１３ １＋ ４＋ ４ ０．１３ ２＋ ４＋ ５０．１１＋４＋ ６ ０．１ １＋ ４＋ ７ ０．１ １＋ ４＋ ８ ０．１６ １＋ ４＋ ９ ０．３ １＋ ４＋ １０ ０．１ １＋ ４＋ １１ ０．１ １＋ ４＋ 同様のテストプロトコールでＡＺＴと比較した所、ＡＺ
Ａは１―当り０．０１μｇで毒性を示した。 本発明の化合物のＨ工Ｖインヒビターとしての効果の予
想困難性、及びそれによる本発明の困難性は次の事実に
よって証明された。 （ＡＪ１，４−ジデオキシ−１，４−ベンジルイミノ−
Ｌ ＩＪビトール（化合物７）はポジティブな抑制活
性を示し、他方、そのエナンチオマーである１、４−ジ
デオキシ−１，４−ベンジルイミノ−ｐ ＋７ビトー
ル〔実施例４（ｋ）で合成される〕は上記のテストプロ
トコールでは非活性であった（スコアー：０）。 （Ｂ）１．５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フコ
ノラクタム（化合物１０）はポジティブな抑制活性を示
し、他方、これに対応する１、５〜ジデオキシ−１，５
−イミノ−Ｌ−７シトール〔実施例１０（ｊ）で合成さ
れる〕は上記のテストプロトコールでは非活性であった
（スコアー：０）。 実施例１４ 実施例１６で得られた結果を確認するために、化合物１
−１２について、ＨＸ’Ｖの複製に対する抑制活性を更
にテストした。細胞毒性と特異的抗ＨＩＶ活性とを区別
するために、テスト化合物のＨＩＶ 感染Ｔ−リンパ球
に対する効果と、テスト化合物のＨＸＶ非感染Ｔ Ｉ
Ｊンパ球に対する効果とを同時に評価した。Ｔ−セルラ
イン、及び実施例１３と同様にして感染培養細胞から論
製したＨＩＶの細胞フリー懸濁液を用いて、エンド・ポ
イントアッセイにより、感染粒子の濃度（Ｔｏより１組
織培養感染量）を評価した。このアッセイでは、１０４
個のＴ−４５細胞と１０日間培饗後に、感染性ＨＩＶを
含む最大希釈液を用いて、合胞体形成、靴胴毒性及びＨ
ＩＶ抗原合成を検出することによって、各ｐ４裂物にお
ける感染性Ｈ工Ｖ粒子の数を測定した。 各化合物を１ダ／Ｖの濃度で生育培地に溶解して、全て
の化合物につ騒てストック溶液’ｔ−′ｐ４：Ａシた。 これらの溶液を濾過し滅菌した（ ０．２２μｍ）。 最初に、各化合物について０．１■／１及び０．５■／
−の濃度でテストした。テスト化合物が細胞毒性を示す
ことなくＨＩＶの複製を抑制した場合には、更に希釈し
て同じアッセイをくり返しもまた部分的な抑制効果を示
した場合には、より高濃度でアッセイをくり返した。 テスト化合物についての、細胞毒性（死亡細胞％）及び
抗ＨＩＶ活性（側胴変性効果ＯＰＫの減少％）のテスト
結果を表■に示した。 表 ■ １ ０．１ ０ ２５ ２ ０．１，０．５ ０，０ ５０，１００３ ０．１
３ ０ ２５ ４ ０．１３ ０ ５０ ５ ０．１ ０ ２５ ６ ０．１ ０ ２５ ７ ０．１ ０ ２５ ８ ０．１６ ０ ２５９ ０．
３ ０ ２５ １０ ０．１０２５ ５０ １１ ０．１ ０ ２５ １２” ０．１０，０．２５ ０，０
７５，９０．７り−のアミン及び塩酸塩のいずれでも同
じ結果を示した。 本発明の抗ウィルス剤は、慣用的な手段で、好ましくは
薬学的に許容し得る希釈剤又は担体とからなる製剤の形
態で、ヒト免疫不全ウィルスに感染した患者に投与する
ことができる。この抗ウィルス剤は、７リーのアミンの
形態であっても塩酸塩の形態であってもいずれの形態で
も用することが出来る。薬学的に許容し得る塩誘導体と
しては、例えば、塩酸塩が挙げられる。活性成分の投与
量は有効量であり、即ち、毒性効果を発揮しないで薬学
的に有利な効果を示す量である。活性成分の成人への投
与量は、通常的１１Ｒ９より高い範囲の量である。好ま
しい投与方法は、カプセル剤、錠斉入シロップ剤、エリ
キシル剤などの形態で経口投与する方法である。また非
経口的に投与することも出来る。活性成分と薬学的に許
容し得る希釈剤又は担体とから治療用の裂創を論農する
には、例えば、Ｒｅｍｉｈｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ、 Ｅｄ。 Ａｒｔｈｕｒ ０ａｏｌ、 １６ｔｈ ｅｄ、、 １９
Ｆ３ Ｑ 、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、
、 Ｅａ’５ｔｏｒ、 ＦＡに記載された方法を８考に
してｖ！４ｍすることが出来る。 本明細書の記載から、本発明の精神に基づき本発明の範
囲内である他の例が当業者にとって自明と考えられる。 そのような他の例も本明細書の特許請求の範囲内のもの
である。
Claims (7)
- （１）（ａ）ジヒドロキシメチル−ジヒドロピロリジン
のＮ−メチル誘導体、 （ｂ）１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−アラ
ビニトール、 （ｃ）１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−リビ
トール、 （ｄ）１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビ
トール、 （ｅ）１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−〔Ｎ−メ
チル〕−Ｌ−アラビニトール、 （ｆ）１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−〔Ｎ−メ
チル〕−Ｄ−リビトール、 （ｇ）１，４−ジデオキシ−１，４−ベンジルイミノ−
Ｌ−リビトール、 （ｈ）１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−タリ
トール、 （ｉ）デオキシマンノジリマイシンのＮ−メチル誘導体
、 （ｊ）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フコ
ノラクタム、 （ｋ）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−〔Ｎ−メ
チル〕−Ｌ−フシトール、 （ｌ）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−〔Ｎ−ω
−メチルカプロエート〕−Ｌ−フシトール、 及びこれらの薬学的に許容し得る塩誘導体からなる群よ
り選ばれる化合物を有効成分とするヒト免疫不全ウィル
ス抑制剤。 - （２）化合物が１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−
Ｌ−アラビニトールである請求項１記載の抑制剤。 - （３）化合物が１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−
Ｄ−リビトールである請求項１記載の抑制剤。 - （４）化合物が１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−
Ｌ−フコノラクタムである請求項１記載の抑制剤。 - （５）化合物が１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−
〔Ｎ−ω−メチルカプロエート〕−Ｌ−フシトールであ
る請求項１記載の抑制剤。 - （６）（ａ）ジヒドロキシメチル−ジヒドロキシピロリ
ジンのＮ−メチル誘導体、 （ｂ）１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−〔Ｎ−メ
チル〕−Ｌ−アラビニトール、 （ｃ）１，４−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｌ−フコ
ノラクタム、 （ｄ）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−〔Ｎ−メ
チル〕−Ｌ−フシトール、 （ｅ）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−〔Ｎ−ω
−メチル−カプロエート〕−Ｌ−フシトール、 及びこれらの薬学的に許容し得る塩誘導体からなる群よ
り選ばれるヒト免疫不全ウィルス抑制剤としての活性を
有する新規化合物。 - （７）１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−〔Ｎ−ω
−メチル−カプロエート〕−Ｌ−フシトール。
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