JPH01301656A - ヒドロキシプロリンのカルバメート誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒドロキシプロリンのカルバメート誘導体、更
に詳しくは、血圧降下剤として有用な新規メルカプトア
シル置換ヒドロキシプロリンのカルバメルト誘導体の製
造に用いる新規中間体化合物に関する。

本発明に係る中間体化合物は、下記式〔■〕で示され、
その立体異性体およびそれらの塩類をも包含する。

〔式中、Ｒｏは水素およびＲ工は低級アルキルである〕

また本発明化合物〔■〕から製造される目的化合〔式中
、Ｒは水素、Ｒ２は低級アルキル、Ｒ３は水素、Ｒｏお
よびＲ１は前記と同意義、Ｒ４は水素またはＲ５Ｃ〇−
１Ｒ５は低級アルキル、ｎは１である〕 で示される新規メルカプトアシル置換ヒドロキシプロリ
ンのカルバメート誘導体およびその塩類を包含する。

前記式〔Ｔ〕中の朱印は不整中心を表わす。各不整中心
はＤ−型およびＬ−型化合物を形成し、これらは常套の
方法によりそれぞれの異性体とじて因となる基である。

本明細書を通じて低級アルキルは、炭素数７を越えない
直鎖もしくは分校状炭化水素基（たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、インペンチルなど）を包含する。

炭素数４を越えない（特にＣ０およびＣ２）低級アルキ
ルが好ましい。

Ｒ５−Ｃｏ−で示される低級アルカノイルは低級（Ｃ２
〜Ｃ７）脂肪酸のアシル残基（たとえばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、インブチリルなど）を包含する。

低級アルカノイルは炭素数４を越えないもの（特にアセ
チル）が好ましい。

ピロリジン環上のカルバメート基は低級アルキルカルバ
モイル（タトエハメチルカルバモイル、エチルカルバモ
イル、フロビルカルバモイル、イソフロビルカルバモイ
ルなど）を包含スる。

カルバメート基はピロリジン環の３位または４位（特に
４位〕に存在するのが好ましい。

次に本発明中間体化合物〔■〕および目的化合物〔■〕
の合成法について詳述する。

本発明中間体化合物〔■〕は、下記方法により製造する
ことができる。

で示されるヒドロキシプロリン出発物質を、たとえばペ
プチド合成法において通常使用する種類のＮ−保護基（
たとえばカルボベンゾキシ、ｐ−トルエンスルホニル、
アセチルなどうで保護シて式〔式中、Ｃｂｚは保護基（
好ましくはカルボベンゾキシ）である〕 で示される保護化合物を得る。

この保護化合物［ＩＩＩ）をたとえばジアゾメタンのよ
うなジアゾアルカンと反応させて式：〔式中、Ｒ′は低
級アルキル（たとえばメチルまたはイソブチル、好まし
くはメチル）、Ｃｂｚは前記と同意義である〕 で示されるエステル体を得る。

上記エステル体［ＩＶ］とインシアネート：ＲニーＮＣ
Ｏを、不活性有機溶媒（たとえばベンゼンなど）中で反
応させることにより、該エステル体〔て、 〔式中、Ｒ′およびＣｂｚは前記と同意義である〕で示
される化合物を得る。

この反応を触媒量の塩基（たとえばピリジンまたはトリ
エチルアミン）の存在下に進行させることにより化合物
〔■〕のシス異性体を得ることができる。

化合物〔ｖ〕は、保護化合物［ＩＶ］とホスゲンを反応
させて式： 〔式中、Ｒ′およびＣｂｚは前記と同意義である〕で示
される化合物を得、この化合物（これを単離反応させる
ことによっても得ることができる。

これらの化合物〔ｖ〕を、塩基（たとえば水酸化ナトリ
ウム、水酸化バリウム、水酸化カリウムなど）でアルカ
リ加水分解することにより式：〔式中、ＲＯ，Ｒ１およ
びＣｂｚは前記と同意義である〕 で示されるＮ−保護プロリン誘導体を得ることができる
。

次いでこの保護プロリン誘導体〔■〕を常套の方法で還
元（たとえばパラジウム／炭素の存在下に水素化）して
その保護基を離脱せしめることにより、式： 〔式中、ＲｏおよびＲ工は前記と同意義である〕で示さ
れるヒドロキシプロリンのカルバメート誘導体を得るこ
とができる。

本発明中間体化合物〔■〕は新規化合物であって、目的
化合物［Ｉ］は本発明化合物〔■〕を中間体として用い
ることにより製造することができる。すなわち、この中
間体〔■〕と式： ％式％ ［：１ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは前記と同意義であ
る〕 で示される酸またはその化学的等価物（最も好ましくは
その酸クロリド体）を反応させることによ〔式中、Ｒｏ
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは前記と同意義であ
る〕 て示される生成物（Ｒ４がＲ５−Ｃ〇−である目的化合
物〔工〕〕を得ることができる。

上記プロリン誘導体ＣＸＩはこれを精製して単離するの
が好ましい。たとえばその対応する塩（ジシクロヘキシ
ルアミン塩など）を形成せしめて結晶化し、次いでこの
塩を酸（たとえば酸性硫酸カリウム）で処理して遊離酸
型化合物に変換することにより精製するのが好ましい。

アシル基：Ｒ５Ｃ０−を有する化合物〔Ｘ〕は、要すれ
ばこれをアンモニア、水酸化ナトリウムなどで加水分解
することにより、Ｒ４が水素である目的化合物ＣＩ）を
得ることができる。

前記出発物質ＣＩＩ）および中間体〔■〕に関する前記
以外の製造法について次のような文献に記載されている
一：米国特許第４，０４６，８８９号、同第４゜１０５
．７７６号、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ／ｌ／−ソ
サエティ（Ｊ−Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　１９４５年刊
４２９〜４３２頁、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ
。

Ｓｏｃ、）第７９巻１８５〜１９２頁（１９５７年）、
同第８５巻３８６３〜３８６５頁（１９６３年）。本発
明における化合物の製造法およびその立体異性型への変
換に関する一般的操作方法について上記文献に記載の方
法を利用することができる。

前記のように目的化合物Ｃ工〕は数個の不整中心を有す
る。それ枚目的化合物ＩＪ）は立体異性体またはそのラ
セミ混合物として存在する。種々の立体異性体およびそ
の混合物はすべて目的化合物〔■〕の範囲内に包含され
る。前記合成法において、出発物質（中間体を含む。）
としてラセミ化合物またはいずれかの種類のエナンチオ
マーを使用することができる。生成物として立体異性体
の混合物が得られたとき、要すればこれを常套のクロマ
トグラフィーまたは分別結晶法で分離するか、もしくは
光学活性を有する塩基で処理して塩に変換し、次いで分
別結晶法または類似の方法で分離することにより、その
個々の立体異性体として単離することができる。一般に
目的化合物〔■〕はそのプロリン部分においてＬ−配置
、カルバメート基がシス−配置、アシル側鎖部分におい
てＤ−配置である化合物が好ましい。

目的化合物ＣＩ）はこれを種々の無機塩基または有機塩
基で処理することにより対応する塩基との塩を形成する
。かかる塩基から誘導される塩形成イオンを例示すれば
次のとおりである。金属イオン、たとえはアルミニウム
イオン、アルカリ金属イオン（ナトリウムまたはカリウ
ムなど）、アルカリ土類金属イオン（カルシウムまたは
マグネシウムなど）またはこの目的のために知られた多
くのアミン塩イオン、たとえばアラルキルアミン（ジベ
ンジルアミン、　Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン
など）、低級アルキルアミン（メチルアミン、トリエチ
ルアミン、ｔ−ブチルアミンなど）、プロカイン、低級
アルキルピペリジン（Ｎ−エチルピペリジンなど）、シ
クロアルキルアミン（シクロヘキシルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミンなと）、１−アダマンタンアミン、ベン
ザチンもしくはアミノ酸（アルギン、リシンなど〕かう
誘導される塩など。生理学的に許容される塩（たとえば
ナトリウム塩またはカリウム塩なとりは後述するように
医療用として使用することができ、かかる塩が好ましい
。これらの塩またはその他の塩は生理学的に許容される
ものである必要はなく、後記のような目的に適合する生
成物を単離、精製し、また実施例に記載するように中間
体を単離、精製するために有用である。塩は所望の塩基
性イオンを供給する塩基と酸型目的化合物は〕の当量を
、媒体（塩を沈殿させる媒体）または水性媒体中で反応
させ、これを凍結乾燥することにより得ることができる
。この塩を常套の中和方法により（たとえば硫酸水素カ
リウムまたは塩酸などで処理することにより）再び遊離
酸型化合物を得ることができる。

目的化合物〔１〕（その立体異性体および塩類を包含す
る。）はアンギオテンシン変換酵素によるアンギオテン
シンＩ（デカペプチド）のアンギオテンシン■への変換
を阻害し、それ故に高血圧を有する種々の哺乳類（たと
えばネコ、イヌ、マウス、ラットなど）の高血圧症を軽
減または緩和するのに有用である。目的化合物［Ｉ）ま
たはその生理学的に許容される塩類の］種ないしそれ以
上の混合物を含む組成物の抗高血圧有効量を投与するこ
とにより、哺乳類の高血圧症を軽減または冶ゆさせるこ
とができる。

標準的動物実験〔エンジェル（Ｓ、Ｌ、　Ｅｎｇｅｌ　
）、シエーファ＝（Ｔ、Ｒ，５ｃｈａｅｆｆｅｒ　）、
ウォフ（Ｍ、Ｈ。

Ｗａｕｇｈ　）およびルーピン（Ｂ、Ｒｕｂｉｎ　）ら
：プロシーデンクス・オブ・ザ・ソサエティ・フォア・
イクスペリメンタル・バイオロジイー・アンド・メゾシ
ン（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍ
ｅｄ、　　）第１４３巻４８３頁（１９７３年つ参照〕
によって示されるよう（こ、血圧を降下させるために目
的化合物〔工〕約０．１〜１００■／　ｋＱ　／日、好
ましくは約１〜５０〜／ｋｑ／日の投与量を基準とし、
これを１日１回ないし２〜４回に分けて投与するのが好
ましい。活性化合物は経口投与法が好ましいが、皮下、
筋肉内、静脈内または腹腔内投与のような非経口投与法
で投与してもよい。

また目的化合物［Ｉ）はこれを高血圧症の治療のため利
尿剤と組合わせて製剤することもで渥る。

体重７０ｋｑの哺乳類に対する１日当り、目的化合物〔
Ｔ〕全量約３０〜６００〜、好ましくは約３０〜３００
　ｍＱと利尿剤約１５〜３００■、好ましくは約１５〜
２００■から成る有効量を、その必要のある哺乳類に対
して投与することにより、目的化合物と利尿剤から成る
組成物を使用することができる。配合することがてきる
利尿剤として、チアジド利尿剤、たとえばクロルチアジ
ド、ヒドロクロルチアジド、フルメチアジド、ヒドログ
ルメチアジド、ペンドロフルメチアジド、メトクロルチ
アジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジドまたはベ
ンズチアジドならびにエタクリン酸、チクリナフエン、
クロルタリドン、フロセミド、ブメタニド、トリアムテ
レン、アミロリドおよびスピロノラクトンもしくはこれ
らの化合物の塩類などが例示される。

目的化合物〔■〕はこれを血圧降下剤として使用するた
め、経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤も
しくは非経口投与用滅菌溶液ないし懸濁液のような組成
物に製剤することができる。

目的化合物〔■〕およびその生理学的に許容される塩の
１種または２種ないしそれ以上の混合物的１０〜５００
■を生理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤
、保存剤、安定剤、香味剤などに配合して薬学的に許容
される単位投与剤型に製剤するのがよい。これらの組成
物中に含有せしめる量は単位投与剤型中に前記のような
範囲の適当な活性成分量が含まれるような量としなけれ
ばならない。

錠剤、カプセル剤などに配合することができる補助剤を
例示すれば次のとおりである。トラガカントガム、アラ
ビアガム、コーンスターチ、ゼラチンのような結合剤；
リン酸二カルシウム、微結晶セルロースのような賦形剤
：コーンスターチ、ｌテトスターチ、アルギン酸などの
ような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢
剤；シュクロース、ラクトース、サッカリンのような甘
味剤；ハツカ、冬緑油、チェリーのような香味剤など。

単位投与剤型がカプセル剤であるとき、上記のような物
質に加えて脂肪油のような液体担体を含有させてもよい
。単位投与剤型を被覆するためまたはその外観形状を修
飾するために種々の物質を用いることができる。たとえ
ばセラック、砂糖またはその双方の混合物で錠剤を被覆
してもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は活性化合
物に加うるに、シュクロースのような甘味剤；メチルパ
ラベン、プロピルパラベンのような保存剤。

着色剤；チェリー風味、オレンジ風味のような香味剤を
含有させてもよい。

注射用滅菌組成物は活性化合物を注射用滅菌水、植物性
天然油（たとえばゴマ油、ココヤシ油、落花生油、綿実
油など）または合成油（オレイン酸エチルなど）のよう
な担体中に溶解もしくは懸濁し、通常の薬学的慣行に従
って製剤することができる。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例１ ｔｒａｎｓ　−１−ＣＤ　−（３−アセチルチオ）−２
−メチル−１−オキソプロピル）−４−［（メチルアミ
ノ）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの製造ニー ａ、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ　−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンの製造ニー 水２００ｍ＋！とアセトン１００ｍ１！中、炭酸水素カ
リウム２０．９（０，２０モル）と炭酸カリウム６９゜
２ｐ（０，５０モル）の存在下、ｔｒａｎｓ　−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリン２６．５ｐ（０，２０モル〕お
よびクロロギ酸ベンジル３２．８ｍＱ、（０，２３モル
〕を反応させ、カナデアン・ジャーナル・オブ・バイオ
ケミストリー・アンド・フイジオロジー（Ｃａｎ、　Ｊ
、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　ｋ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）第３７
巻５８４頁（１９５９年）に記載の操作に従って濃硫酸
９０社による処理を完結する。生成物とシクロヘキシル
アミンを反応させてそのシクロヘキシルアミン塩６９ｇ
を得る。融点１９３〜１９５℃。この塩３４．９をＮ塩
酸で中和し、無色ガラス様の遊離酸２７　ｇ　ヲ得り。

〔α、］−−７０°（クロロホルム中、濃度Ｃ＝１％）
。

ｂ、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｔｒａｎＳ−４−ヒド
ロキシ〜Ｌ−プロリン・メチルエステルの製造：　− Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ　−４−ヒドロ
キシ−Ｌ−プロリン１２．４．ｐ（０，０４７モル）を
ジオキサン−エーテル中、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ンサエテイ（Ｊ。

Ａ、Ｃ，Ｓ、）第７９巻１９１頁（１９５７年９の記載
に従い、ジアゾメタンでエステル化する。この間、ジオ
キサンの凍結を避けるため、最初１０℃、最終的に０〜
２℃として処理を行なう。はとんど無色の粘稠な油状物
としてＮ−カルボベンジルオキシ−ｔｒａｎｓ　−４−
ヒドロキシ−し−プロリン・メチルエステル生成物１４
．６．ｐ（１００％）を得た。〔α］−−６２°（クロ
ロホルム中、濃度Ｃ一１％）。

ｃ、　ｔｒａｎｓ　−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−
〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕オキシ）−Ｌ−プロ
リン・メチルエステルの製造ニー Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｔｒａｎＳ−４−ヒドロキ
シ−し−プロリン・メチルエステル（ｍｌ記Ｊ。

Ａ、Ｃ，Ｓ、第７９巻参照）　６．Ｏ，Ｆ　（ｏ、０２
１モル）のベンゼン１２０ｍ（！溶液を撹拌しながら、
これにイソシアン酸メチル６ｍｆｌ（０，１０モル）を
加え、混合物を一夜室温に保持する。更に１時間還流し
た後、ロータリーエバポレータ上、最終的に０．２ｍｙ
ｘＨｆｉｌの下ｔこ５０℃で溶媒を除く。粘性を有する
残留物をエーテル１５０ｍＱに溶解し、水５０ｍｆｆ１
で３回（５０ｍｌｊＸ３）洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、エーテルを蒸発させ、シロップ状のｔｒａｎｓ
−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−４［（メチルアミン
）カルボニル〕オキシ）−Ｌ−プロリン・メチルエステ
ル生成物６．５．ｐ（９０％）を得た。

ｄ、　ｔｒａｎｓ　−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−
〔〔（メチルアミン）カルボニル〕オキシーＬ−プロリ
ンの製造ニー 上記Ｃで得られた粗エステル体７．６．９　（０，０２
３モル）をメタノール６０ｍｆｆ１に溶解シ、−１〜４
℃で２Ｎ水酸化ナトリウム１４ｍＱ、（００２８モル）
を流加し、０℃で１時間、室温で一夜保持する。ロータ
リーエバポレータ上で溶媒約半量を除いた後、溶液を水
１６０ｍＱで希釈してエーテルで洗浄しく洗液は捨てる
。）、冷やしながら塩酸（１：１）５．５−でｐＨ２に
調節し、酢酸エチル７５ｍ［で４回抽出する。抽出物を
合して飽和塩化す）　ＩＪウム５０ｍ１２で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発させて非常に粘い
シロップ状の物質７．２ｇを得る。これをエタノール３
０ｍＱに溶解し、シクロヘキシルアミン２．３．７とエ
タノール５ｍ１ｊの混合物で処理し、エーテル６００ｍ
ｆｆ１で希釈する。種結晶を加えて撹拌し、結晶性シク
ロヘキシルアミン塩を形成させる。−夜冷やした後、塩
生成物８５ｇを得る。融点１７２〜１７４℃。〔α〕ゎ
ｍ−２０°（エタノール中、濃度ｃ＝１％）。イソプロ
パツール２５ｍ１！から結晶化し、はとんど無色の固体
としてｔｒａｎｓ　−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−
Ｃ〔（メチルアミン）カルボニル〕オキシ：１−Ｌ−フ
ロリン・シクロヘキシルアミン塩７．８ｙを得た。融点
１７４〜１７６℃。〔α〕−−１８゜（エタノール中、
濃度ｃ＝１％〕。

このシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチル６０社に懸濁
し、撹拌してＮ塩酸４０ｍＱで処理する。

清澄な２層が得られたとき、各層を分離し、水層を更に
酢酸エチル６０ｍ１！で３回抽出し、有機層を合して硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発させてガラス様の
遊離酸生成物５．５．９（８１％）を得た。

ｅ、　ｔｒａｎｓ　−４−ＣＣ（メチルアミノ）カルボ
ニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの製造：−パ／ｌ／　（
Ｐａｒｒ　）水素化装置上、ｔｒａｎｓ　−Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ）−４−４［（メチルアミン〕カルボニ
ル〕オキシ］−Ｌ−プロリン２．７　、ｐ　（０゜００
８４モル）のメタノール−水（２：１）１００ｍｕ溶液
を、５％パラジウム−炭素１ｇと水素４５１ｂで６時間
振盪処理する。窒素雰囲気下に触媒を濾去し、メタノー
ルで洗浄し、濾液と洗液を合し、最終的に０１〜０．２
　ｍＭ　Ｈｐで蒸発させて残渣１．５．７（９６％）を
得る。このものは徐々に結晶化する。灰色の固体として
ｔｒａｎｓ　−４−〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕
オキン〕−Ｌ−プロリンを得た。加熱により徐々に暗色
となり焼結、溶融する。融点２１３〜２１５℃（分解〕
。〔α〕行−−１２°（エタノール−メタノール（１：
３）中、濃度ｃ＝０．２５％）。

ｆ、ｔｒａｎｓ−１−ＣＤ　　（３−アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル）−４−［（メチルア
ミン）カルボニル〕オキシ：１−Ｌ−プロリンの製造゛
− ｔｒａｎｓ　−４−ＣＣ（メチルアミン）カルボニル〕
オキシ］−Ｌ−プロリン２．９．７（０，０１５４モル
）の水４５ｍｆｆ１溶液を撹拌しながら５℃に冷やし、
固体炭酸す）　ＩＪウムを少量づつ加え（計約０．４ｇ
を要す。）、ｐＨ８，５に調節する。これに２５％（Ｗ
／Ｖ）炭酸ナトリウムを滴加してｐＨ７，０〜８゜０に
保持して撹拌、冷却しながらＤ−３−アセチルチオ−２
−メチルプロパノイルクロリド３．１ｇ（０，Ｏｌ、７
モル）のエーテル４ｍｇ溶液ヲヒヘットで少量づつ滴加
する。約１０分後、ｐＨ８，１〜８３で安定となる（あ
らかじめ炭酸ナトリウム約１４−を加えて安定にする。

）。合計１２５時間撹拌し冷却を続けた後、溶液を酢酸
エチル５０ｍ１ｊで洗浄し、酢酸エチル５０ｍｃｌを加
えて酢酸エチル層を形成せしめ、撹拌、冷却し、塩酸（
１：１）で注意しながらｐＨ２，０に調節し、塩化ナト
リウムで飽和させた後、−各層を分離する。水層を更に
酢酸エチル５０ｍＱで３回抽出し、有機層を合して硫酸
マグネシウムで乾燥し、最終的に０．２ｆｆｆｆＨ７に
減圧して溶媒を蒸発させ、ガラス様の残渣５．３ｇを得
る。これを酢酸エチル４０ｍＱに溶解し、ジシクロへキ
シルアミン２．８ｇの酢酸エチル１５耐溶液を加える。

種結晶を加えて撹拌し、結晶性ｔｒａｎｓ　−１−ＣＤ
−（３−アセチルチオ）−２−メチル−１−オキソプロ
ピル）−４−［（メチルアミン）カルボニル〕オキシ）
−Ｌ−プロリン・ジシクロヘキシルアミン塩が析出する
。−夜冷やした後、無色生成物５，８ｇを得た。融点１
８７〜１８９℃（焼結点１８３℃つ。〔α：］−−６４
°（メタノ−ル中、濃度ｃ＝１％）。メタノール１５ｍ
Ｑ−エーテル１００　ｍＱから再結晶して無色固体生成
物４．５ｇを得た。融点１９０〜１９２℃。〔α〕っ−
−６７°（メタノール中、濃度ｃ＝１％）。

コ（７１）ジシクロヘキシルアミン塩を酢酸−［−ｆ−
ル５０ｍＱに懸局し、１０％硫酸水素カリウム５０ｍＱ
を加え、２層の清澄な液が得られるまで撹拌する。

各層を分離し、水層を酢酸エチル５０ｍＱ、で３回抽出
し、有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥することに
より上記ジシクロヘキシルアミン塩をその遊離酸に変換
する。溶媒を蒸発させ、吸湿性の泡状残渣としてｔｒａ
ｎｓ　−１−ＣＤ　−（３−アセチルチオ）−２−メチ
ル−１−オキソプロピル〕−４−［（メチルアミン）カ
ルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン２．８．７（５５％
）を得た。

実施例２ ｔｒａｎｓ−１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチル−
１−オキソプロピル）−４−［（メチルアミノ）カルボ
ニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの製造ニー 濃水酸化アンモニウム６ｍＱの水４ｍＱｍ温冷にアルゴ
ンを１０分間通す。アルゴン雰囲気下、冷やしながらこ
れを実施例１の生成物に加え、混合物が淡黄色溶液とな
るまで（約３分間）水浴上で撹拌する。アルゴン雰囲気
下、室温で２時間撹拌を続けた後、溶液を酢酸エチル２
０ｍＡで抽出する（この操作および以後の操作もてきる
だけアルゴン雰囲気下で行なう。）。水層を冷却、撹拌
し、酢酸エチル２０ｍＱで抽出し、塩酸（１：１）約１
３ｍＱを少量づつ加えて酸性にする。各層を分離し、水
層を更に酢酸エチル２０ｍ（！で３回抽出し、酢酸エチ
ル層を合して硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発さ
せ、粘い泡状残渣としてｔｒａｎｓ　−１−（Ｄ−３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−
［［（メチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロ
リンを得る。これをエーテルと共に撹拌し、最終的に０
．１〜０．２ｍｆｆＨ７に減圧して蒸発させ、無色で幾
らか吸湿性のある無定形固体として生成物２．２ｐ（９
０％）を得た。融点５４〜５７℃（焼結点４５℃つ。〔
α）、−一５３°（エタノール中、濃度ｃ＝１％）。

以上の実施例１および２におけるＬ−型アミノ酸の代り
にり、Ｌ−型アミノ酸を用い、同様の操作を行なってそ
れぞれの実施例の生成物のラセミ体を得た。

同様に実施例１および２におけるＬ−型アミノ酸の代り
にＤ−型アミノ酸を用い、それぞれＤ−型生成物を得た
。

実施例３ ｃｉｓ−１−［Ｄ−（３−アセチルチオ）−２−メチル
−１−オキソプロピル］−４−［［（メチルアミン）カ
ルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリンの製造ニー ａ、Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｃｉｓ　−４−ヒドロ
キシ−し−プロリン・メチルエステルの製造ニーＮ−カ
ルボベンジルオキシ−ｃｉｓ　−４−ヒドロキシ−Ｌ−
プロリン［Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、第７９巻１８９頁（１９５
７年）参照）６．５．ｐ（０，０２４モル）をメタノー
ル６５ｍｆｆ１に溶解して撹拌し、濃硫酸０゜６５ｍｄ
！を加える。これを室温で３０分間撹拌した後、溶液を
一夜放置する。ロータリーエバポレータで溶媒の大部分
を蒸発させ、油状残留物１３．７をエーテル７０ｍＱに
溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム３５ｍ１！で洗浄す
る。洗液をエーテル３５ｍ１！で逆抽出する。有機層を
合して硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを蒸発させ
、粘い淡黄色油状物として生成物ａｓｙ（９６％）を得
た。〔α〕０−−２４°（クロロホルム中、濃度ｃ＝１
　％　）。

ｂ、ｃｉｓ−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−〔〔（メ
チルアミン）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン・メ
チルエステルの製造ニー Ｎ−カルボベンジルオキシ−ｃｉｓ−４−ヒドロ＋’／
−Ｌ−ｊロリン・メチルエステル５．４．＠（０゜０１
９モル）のアセトニトリル１２０ｍ１！溶液を撹拌しな
がら、これにトリエチルアミン５．４ｍ（！、次いでイ
ソシアン酸メチル５．４　ｍＱを添加する。室温で一夜
放置し、２時間還流した後、反応混合物を実施例１ｃと
同様に処理して粘い淡黄色油状生成物５．６ｇ（８６％
）を得た。

ｃ、　ｃｉｓ　−Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−〔〔
（メチルアミン）カルボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン
の製造ニー 上記すて得られた粗エステル体５．６　ｇ（０，０１７
モル）を実施例１ｄと同様にメタノール４５ｍ＋！中、
２Ｎ水酸化ナトリウム１１ｍＱ（０，０２２モル）で鹸
化し、泡状残留物５１ｇを得る。これをエタノール２５
＋ｒ＋Ｌ！：エーテル４００ｍ１１４’ｌ、シクロヘキ
シルアミン１．７ｙて処理して無色のシクロヘキシルア
ミン塩４．８ｇを得る。融点１７１〜１７３℃。［α］
−−１６°（エタノール中、濃度ｃ＝Ｌ％）。エタノー
ル−エーテルから再結晶して融点および比旋光度に変化
がなく上記同様の値の塩を得る。このシクロヘキシルア
ミン塩から無色泡状残渣として所望の遊離酸３．５．ｐ
（６５％）を得た。

ｄ、　ｃｉｓ　−４−Ｃ〔（メチルアミン）カルボニル
〕オキシ］−Ｌ−プロリンの製造ニー メタノール−水（２：１）１３０ｍＭ中、ｃｉｓ　−Ｎ
−カルボベンジルオキシ−４−［（メチルアミン）カル
ボニル〕オキシ〕−Ｌ−プロリン３．５．９（０，０１
１モル）を実施例１ｅと同様に５％パラジウム−炭素１
．３．９で水素化し、灰色固体として生成物１．９，９
（９５％）を得た。加熱して徐々に暗色となり焼結。融
点２３２〜２３４℃（分解中、濃度ｃ　＝　０．５％〕
。

ｅ、ｃｉｓ−１−ＣＤ−（３−アセチルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル）−４−［（メチルアミン）
カルボニル］オキシ）−Ｌ−プロリンの製造ニー ｃｉｓ−４［：［（メチルアミノ）カルボニル〕オキシ
）−Ｌ−プロリン１．８５．７（０，００９８モル）と
Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイルクロリ
ド２、Ｏ，ｐ（０，０１１モル）を、水３０ｍＲ中、炭
酸ナトリウムの存在下に実施例１ｆと同様に反応させて
ガム状生成物３３５ｇを得る。

これを酢酸エチル３５ｍ１！中、ジシクロヘキシルアミ
ン１．８！ｙで処理してそのシンクロヘキシルアミン塩
４．０，９を得る。融点１７７〜１７９℃。

〔α〕２５−−５４°（メタノール中、濃度ｃ＝１％）
。アセトニトリル２０ｍＱで処理して冷やし、無色固体
３．６．＠を得る。融点１７９〜１８１℃。

〔α〕２５−−５４°（メタノール中、濃度ｃ＝１％）
。この塩を１０％硫酸水素カリウムで処理し、酢酸エチ
ルで抽出し、無色泡状残渣として所望の遊離酸２．５．
１７（７６％）を得た。

特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿０は水素およびＲ＿１は低級アルキルであ
   る〕 で示される化合物もしくはその立体異性体またはそれら
   の塩類。