JPH01230527A - 虚血性心疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、下記一般式（Ｉ） ｃ式中Ｒはアルキル基を意味する。） で示されるグルタチオン　モノアルキルエステル又はそ
の塩を有効成分とする虚血性心疾患治療剤に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題） 近年、循環器系疾患においては、狭心症ある（・は心筋
梗塞等の虚血性心疾患４者が急速に増加している。中で
も、心筋梗塞は重篤度が高く。

これまでに種々治療法が研究されてきた。最近。

この心筋梗塞の治療法として、閉塞した冠動脈を積極的
に開く治療法、すなわち、冠動脈形成術（ＰＴＣＡ　）
および冠動脈内血栓溶解療法（ＰＴＣＲ）が臨床におい
て広く使用される様になり、その有効性が認められる様
になってきた。これらの治療法は虚血障害から心筋を回
復させるための必須の治療法ではあるが、閉塞冠動脈再
潅流に伴ない心室細動などの危険な心室性不整脈、出血
性梗塞あるいはｎｏ−ｒｅｆｌｏｗ　　（再潅流不良）
現象等の新しい障害が不可避的に発現することが報告さ
れている（　Ｂｒａｕｎｗａｌｄ　ａｎｄＫｌｏｎｅｒ
、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、、　７６、１７
１３−１７１９．１９８５）。

しかしながら、このような新しい障害に有効な薬剤は十
分とは言えず、その開発が切望されていた。

（課題を解決するための手段） 本発明者等は、虚血性心疾患の治療剤、殊に閉塞冠動脈
再晶流にともなう障害除去に有効に作用する薬物の開発
を目的として研究を重ねた結果、グルタチオン　モノア
ルキルエステルが極めて顕著な効果を有することを見出
し２本発明を完成した。

なお２本出願人は、グルタチオン　モノアルキルエステ
ルが抗貧血剤および脳虚血予防剤として有用であること
に着目して特許出願（特願昭６１−１３１３１３号およ
び特願昭６１−１９６００６号）を行っているが９本発
明の虚血性心疾患治療剤としての用途とこれら出願に係
る用途とは、疾患の種類、用途としての適用範囲におい
て明確に区別しうるものである。

（発明の詳細な説明） 前記一般式（１）で示されるグルタチオン　モノアルキ
ルエステルにおいて、アルキル基は炭素数１乃至１０個
の直鎖又は分校状のものが挙げられる。具体的には９例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イングロビル基
、ブチル基。

イソブチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基。

インペンチル基、ネオペンチル基ｒ　　ｔｅｒｔ　−ヘ
ンチル基、１−メチルブチル基、ヘキシル基。

イソヘキシル基、２−メチルペンチル基、Ｘ−エチルブ
チル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基
等である。

この化合物（Ｉ）またはその塩は、たとえば。

以下の方法により製造することができる。

Ｈ，ＮＣＨＣＨ，ＣＨ２Ｃｏ　−ＮＨＣＨＣＯ−ＮＨＣ
Ｈ２Ｃ０ＯＨ（ＴＩ）Ｈ２ＮＣＨＣＨ，ＣＨ２Ｃｏ−Ｎ
ＨＣＨＣＯ−ＮＨＣＨ２Ｃ０ＯＨ（Ｉ）ＣＯＯＨＣＨ，
５Ｈ （Ｒは前記の意味を有する。） すなわち１本製造法は、グルタチオン（ＴＩ）と。

アルコール０１］）を酸（たとえば硫酸）存在下で反応
させ、グルタチオン　モノアルキルエステルの塩を得た
のち、所望により更に脱塩あるいは造塩処理することに
より行われる。

本発明の化合物（Ｉ）は、好ましくは、遊離の形で投与
される。また、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機塩との
塩、あるいは、シーウ酸塩。

ｐ−１−ルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸
との塩等の形で投与することもできる。

塩の形で投与するときは、必要により脱塩処理するか、
あるいは炭酸水素ナトリウムの如き生体に害を及ぼさな
い塩基を添加したのち投与される。

本発明のグルタチオン　モノアルキルエステル（Ｉ）又
はその塩は１通常用いられる製剤用担体、賦形剤その他
の添加剤を用いて９錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプ
セル剤、丸剤、液剤。

注射剤等に調製され、経口的または非経口的に投与され
る。投与量は、投与ルート、患者の体重１年令、症状等
により適宜調整される。投与方法および投与量は１通常
心筋梗塞発症による緊急入院直後より、閉塞冠動脈再開
通術の術前。

術中および術後１〜２時間にわたり、連続的に静脈内に
持続注入し、緊急度に応じて頻回の単回投与を組合せる
ことが好ましい。単回投与は。

成人１回当り５００〜５，０００　ｍｇ、　　好ましく
は１，０００〜３，０００ｍｇが、持続投与は、毎分３
０〜１００　ｍｇの割合で行う。

なお９本発明の化合物（１）またはその塩の急性毒性（
ＬＤ５Ｇ　）は、たとえばイングロビルエステルの場合
、マウス腹腔内注射で、　　５．３ｇ／ｋｇ程度である
。

（発明の効果） 本発明の一般式（Ｔ）で示される化合物又はその塩を有
効成分とする薬剤は虚血性心疾患における閉塞冠動脈再
潅流に伴う障害除却作用を有しており、虚血性心疾患治
療剤として有用である。

（実施例） つぎに、実施例を挙げて本発明の治療剤の製剤処方およ
び虚血性心疾患治療効果についてさらに説明する。なお
、参考例として、実施例で使用したグルタチオン　モノ
イソプロピルエステルの製造例を示す。

実施例　１゜ （注射剤の処方例） グルタチオン　モノイソプロピルエステル硫酸塩を４５
　ｍｇ　／　ｍｌの濃度で精製水に懸濁させ、５℃以下
に冷却する。該エステル硫酸塩に対し。

約２倍モルの炭酸水素ナトリウムを加えて、該エステル
硫酸塩を溶解し、溶液をｐＨ４に調整したのち、ａ度を
４０　ｆｆ１ｇ　／　ｍｌとし、無菌ｆ過する。

バイアル瓶に各２５　ｍｌの溶液を入れ凍結乾燥する。

実施例２゜ （虚血性心疾患治療作用） イヌにお（・て閉塞冠動脈を再潅流した時に発生する心
室性期外収縮に対するグルタチオンモノイソプロピルエ
ステルの抑制作用を以下の方法で調べた。

測定方法： 測定はＧｉｂｓｏｎらの方法（Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａ
ｓｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　５．５１７−５２４．１９８
３　）を一部修正して行った。ベンドパルビタールで麻
酔したイヌ（雑種、雌雄、９−１８ｋｇ）を人工呼吸下
に開胸し、左冠動脈前下行枝を６０分間閉塞した後に２
０分間の再潅流を行い、血圧および心拍数とともに６表
面心電図を測定した。グルタチオン　モノイソプロピル
エステル（以下ＧＥと略称する）は冠動脈閉塞３０分後
に３００１ＴＩｇ　／　ｋｇ　ｉ　、ｖ。

の単回投与を行い、更に、冠動脈閉塞４０分後から実験
終了まで、　１０ｆｌ１ｇ／ｋｇ／ｍｉｎ　ｉ、ｖ、　
の持続注入を行った。薬効は再潅流期間中に発生した１
分間当たりの心室性期外収縮の数で評価した。

結果： 麻酔開胸イヌの冠動脈閉塞／再潅流時に発生する心室性
期外収縮数に対するＧＥの作用は２つぎの通りであった
。

無処理群（生理食塩水投与群）　　　１３　　　３５．
９±１０．２表中の値は平均埴土標準誤差を示す。

＊：　ｐ＜ｏ、ｏ５で無処置群との有意差を示す（５ｔ
ｕｄｅｎｔ’５ｔ−ｔｅｓｔ）。

参考例　１゜ （グルタチオン　モノイソプロピルエステルの製造例） （１）　　イソプロピル　アルコール８００　ｍｌにグ
ルタチオン１２４ｇを加え、攪拌下９５％硫酸４２　ｍ
ｌを滴下する。発熱するが特に冷却の必要はない。約１
時間後に均一な溶液となり、はぼ２４時間後にグルタチ
オン　モノイソプロピルエステル（イソプロピル　γ−
Ｌ−グルタミルーＬ−システイニルグリシネート）の硫
酸塩の結晶が析出し始めるが、さらに−夜攪拌を続ける
。結晶を１取し、イングロビルアルコール２００　ｍｌ
で洗浄し、減圧乾燥すると、硫酸塩８８．５ｇを得る。

このものの一部を水−イソプロビルアルコール混液（混
合比ｌ：５）で再結晶して精製し。

分析用試料とした。

融点　１４５〜１５０℃ 元素分析値（Ｃ＋５ＨｚｓＮ、０ａＳ−３４Ｈ，Ｓｏ、
・イＨ，Ｏとして）Ｃ（６Ａ　　　Ｈ（＠　　　Ｎ（ｔ
ｆＡ　　　Ｓ（−計算値　　３８．３２　６．１８　１
０．３１　１１．８０実測値　３８．１１　６．３４　
１０．３２　１２．１０＋２１　　＋１１で得た未精製
の硫酸塩５０．０ｇを水１．２ｔに溶解し、　　ＨＰ−
２０１，５乙にチャージし、水で流出し。

次いでメタノール−水混液（混合比１：１）で流出し、
目的物質を含む７ラクシヨン２．５ｔを得る。このフラ
クションを濃縮後、凍結乾燥を行いグルタチオン　モノ
イソグロビルエステル３３．８ｇを得る。

（１）融点　１８４〜１８６℃ （１１）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、　ｃｍ−１）１
７３０、１６３５．１５２５．１４００．１３７０．１
２０５゜（ｉｉｉ’）　　比旋光度（［α］２ｒ））−
３１，０（ｅ　−＝　１．０．水） （ｉＶ）　　核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６．
δｐｐｍ　）１．２０　（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝６Ｈｚ
　）。

１．７２〜２．１６　（２Ｈ，ｍ　）。

２．２０〜２．４０　（２Ｈ，ｍ　） ２．６４〜２．８６　（２Ｈ，ｍ　）。

３．２０〜３．５６　（ＩＨ，ｍ　）。

３．８０　　　　　（２Ｈ，ｍ　）。

４．２０〜４．６０　（ＩＨ，ｍ　）。

４．６８　５．０８　（ＩＨ，ｍ　） 特許出願人　山之内製薬株式会社 代理人　弁理士　藤　野　清　也

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはアルキル基を意味する。） で示されるグルタチオンモノアルキルエス テル又はその塩を有効成分とする虚血性心疾患治療剤
2. （２）Ｒが低級アルキル基である特許請求の範囲第（１
   ）項記載の虚血性心疾患治療剤
3. （３）Ｒがイソプロピル基である特許請求の範囲第（２
   ）項記載の虚血性心疾患治療剤