JPH0717852A - 虚血−再灌流障害予防又は治療剤 - Google Patents
虚血−再灌流障害予防又は治療剤Info
- Publication number
- JPH0717852A JPH0717852A JP5029248A JP2924893A JPH0717852A JP H0717852 A JPH0717852 A JP H0717852A JP 5029248 A JP5029248 A JP 5029248A JP 2924893 A JP2924893 A JP 2924893A JP H0717852 A JPH0717852 A JP H0717852A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trimethyl
- reperfusion injury
- ischemia
- therapeutic agent
- cyclohepten
- Prior art date
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記一般式
【化１】
で示されるサイシンＮ誘導体を有効成分とする。
【効果】 この化合物は虚血−再灌流モデルにおいて強
い活性を示すことから、虚血−再灌流障害予防又は治療
剤として有用である。
い活性を示すことから、虚血−再灌流障害予防又は治療
剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な虚血−再灌流障害
の予防又は治療剤に関する。詳しくは、下記一般式で示
されるサイシンＮ誘導体を有効成分とする虚血−再灌流
障害の予防又は治療剤に関する。
の予防又は治療剤に関する。詳しくは、下記一般式で示
されるサイシンＮ誘導体を有効成分とする虚血−再灌流
障害の予防又は治療剤に関する。
【０００２】
【化２】
【０００３】
【従来の技術】虚血−再灌流障害とは、虚血に陥った臓
器組織の血行再開後に生ずる障害の総称であり、心臓、
脳ばかりでなく腎臓、肝臓、肺臓、膵臓、消化管等多く
の臓器で起こることが知られている。
器組織の血行再開後に生ずる障害の総称であり、心臓、
脳ばかりでなく腎臓、肝臓、肺臓、膵臓、消化管等多く
の臓器で起こることが知られている。
【０００４】この虚血−再灌流障害は、活性酸素に代表
されるフリーラジカルが原因であるといわれている。虚
血−再灌流障害に対して、活性酸素を除去する作用を有
するスーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）は、極
めて効果的であることが知られているが、高分子量の蛋
白質であるため経口投与では効果が得られない。
されるフリーラジカルが原因であるといわれている。虚
血−再灌流障害に対して、活性酸素を除去する作用を有
するスーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）は、極
めて効果的であることが知られているが、高分子量の蛋
白質であるため経口投与では効果が得られない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、酸素フリー
ラジカルによる障害を防止することによる虚血−再灌流
障害予防又は治療剤を提供することを目的とする。
ラジカルによる障害を防止することによる虚血−再灌流
障害予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】先に、本発明者らはサイ
シンＮ誘導体が抗潰瘍作用を有することを発見し、特願
平４−２２１４４１号として特許出願した。
シンＮ誘導体が抗潰瘍作用を有することを発見し、特願
平４−２２１４４１号として特許出願した。
【０００７】本発明者らは、サイシンＮ誘導体のもつ薬
理作用につき鋭意研究したところ、サイシンＮ誘導体が
虚血−再灌流胃粘膜障害モデル（Itoh, M. and Guth,
P. H.，Gastroenterology, 第８８巻第１１６２−１１
６７頁, １９８５年）において、極めて強力な酸素フリ
ーラジカル障害防止作用を有することを知り、本発明を
完成した。
理作用につき鋭意研究したところ、サイシンＮ誘導体が
虚血−再灌流胃粘膜障害モデル（Itoh, M. and Guth,
P. H.，Gastroenterology, 第８８巻第１１６２−１１
６７頁, １９８５年）において、極めて強力な酸素フリ
ーラジカル障害防止作用を有することを知り、本発明を
完成した。
【０００８】本発明における代表的化合物としては、例
えば４−ベンゾイルオキシ−５−ヒドロキシ−２，６，
６−トリメチル−２−シクロヘプテン−１−オン（化合
物１）、５−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンゾイル
オキシ）−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘプテ
ン−１−オン（化合物２）、４−（４−アミノベンゾイ
ルオキシ）−５−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル
−２−シクロヘプテン−１−オン（化合物３）、５−
（４−アミノベンゾイルオキシ）−４−メトキシ−２，
６，６−トリメチル−２−シクロヘプテン−１−オン
（化合物４）、５−（２，４−ジアミノベンゾイルオキ
シ）−４−メトキシ−２，６，６−トリメチル−２−シ
クロヘプテン−１−オン（化合物５）、５−（３，４−
ジアミノベンゾイルオキシ）−４−メトキシ−２，６，
６−トリメチル−２−シクロヘプテン−１−オン（化合
物６）、４−（１−メチル−２−ピロリルカルボニルオ
キシ）−５−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２
−シクロヘプテン−１−オン（化合物７）、２，４−シ
ス−１−メトキシ−２，６，６−トリメチル−８−オキ
サビシクロ［３．２．１］オクタン−４−オール（化合
物８）、４−（４−アミノベンゾイルオキシ）−１−メ
トキシ−２，６，６−トリメチル−８−オキサビシクロ
［３．２．１］オクタ−２−エン（化合物９）及び４−
ベンゾイルオキシ−１−ジエチルアミノカルボニルメト
キシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘプテン−
５−オール（化合物１０）が挙げられる。
えば４−ベンゾイルオキシ−５−ヒドロキシ−２，６，
６−トリメチル−２−シクロヘプテン−１−オン（化合
物１）、５−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンゾイル
オキシ）−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘプテ
ン−１−オン（化合物２）、４−（４−アミノベンゾイ
ルオキシ）−５−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル
−２−シクロヘプテン−１−オン（化合物３）、５−
（４−アミノベンゾイルオキシ）−４−メトキシ−２，
６，６−トリメチル−２−シクロヘプテン−１−オン
（化合物４）、５−（２，４−ジアミノベンゾイルオキ
シ）−４−メトキシ−２，６，６−トリメチル−２−シ
クロヘプテン−１−オン（化合物５）、５−（３，４−
ジアミノベンゾイルオキシ）−４−メトキシ−２，６，
６−トリメチル−２−シクロヘプテン−１−オン（化合
物６）、４−（１−メチル−２−ピロリルカルボニルオ
キシ）−５−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２
−シクロヘプテン−１−オン（化合物７）、２，４−シ
ス−１−メトキシ−２，６，６−トリメチル−８−オキ
サビシクロ［３．２．１］オクタン−４−オール（化合
物８）、４−（４−アミノベンゾイルオキシ）−１−メ
トキシ−２，６，６−トリメチル−８−オキサビシクロ
［３．２．１］オクタ−２−エン（化合物９）及び４−
ベンゾイルオキシ−１−ジエチルアミノカルボニルメト
キシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘプテン−
５−オール（化合物１０）が挙げられる。
【０００９】本発明虚血−再灌流障害予防又は治療剤
は、酸素フリーラジカルが深く関与する心疾患、脳血管
障害、腎疾患、肝疾患、肺疾患、消化管疾患、慢性関節
リュウマチ、関節炎等に対して使用することができる。
は、酸素フリーラジカルが深く関与する心疾患、脳血管
障害、腎疾患、肝疾患、肺疾患、消化管疾患、慢性関節
リュウマチ、関節炎等に対して使用することができる。
【００１０】より詳細には、本発明虚血−再灌流障害予
防又は治療剤は、心疾患については心筋梗塞に対する冠
動脈血行再建直後にしばしば生ずる心筋の壊死拡大及び
致死的な不整脈に対して有効である。
防又は治療剤は、心疾患については心筋梗塞に対する冠
動脈血行再建直後にしばしば生ずる心筋の壊死拡大及び
致死的な不整脈に対して有効である。
【００１１】脳虚血障害発症後の血流再開により、微小
循環障害に起因する脳浮腫や脳障害の増悪をもたらすこ
とが知られていることから、脳血管障害に対しても有効
である。
循環障害に起因する脳浮腫や脳障害の増悪をもたらすこ
とが知られていることから、脳血管障害に対しても有効
である。
【００１２】腎臓は他の臓器と比べて酸素消費量が大き
いため循環不全、血圧低下及びショック時の酸素ストレ
スが大きく虚血−再灌流障害を受けやすいこと、病態成
立に酸素フリーラジカルが関与することから、本発明虚
血−再灌流障害予防又は治療剤は、腎障害に対しても有
効である。
いため循環不全、血圧低下及びショック時の酸素ストレ
スが大きく虚血−再灌流障害を受けやすいこと、病態成
立に酸素フリーラジカルが関与することから、本発明虚
血−再灌流障害予防又は治療剤は、腎障害に対しても有
効である。
【００１３】関節リュウマチ患者では、好中球由来の酸
素フリーラジカルが関節腔内においてヒアルロン酸の長
鎖を分解し粘度を減少させるといわれており、関節リュ
ウマチに対しても有効性を発揮すると考えられる。
素フリーラジカルが関節腔内においてヒアルロン酸の長
鎖を分解し粘度を減少させるといわれており、関節リュ
ウマチに対しても有効性を発揮すると考えられる。
【００１４】また、臓器移植の際、摘出臓器は摘出に伴
い虚血状態となることから、血行途絶と再灌流を避ける
ことができない。従って、本発明虚血−再灌流障害予防
又は治療剤は、移植後の再灌流時に、免疫抑制剤ととも
に使用することにより臓器の生着率を向上させることが
できる。
い虚血状態となることから、血行途絶と再灌流を避ける
ことができない。従って、本発明虚血−再灌流障害予防
又は治療剤は、移植後の再灌流時に、免疫抑制剤ととも
に使用することにより臓器の生着率を向上させることが
できる。
【００１５】
【実施例】本発明におけるサイシンＮ誘導体の製造方法
及び毒性値は、特願平４−２２１４４１号に記載の通り
である。
及び毒性値は、特願平４−２２１４４１号に記載の通り
である。
【００１６】本発明に使用されるサイシンＮ誘導体は、
治療を必要とする患者に対し、毒性を示さない用量であ
れば任意の用量を投与することができる。年齢、症状等
により異なるが、一般に成人に対し、１日当たり１ｍｇ
〜１０ｇを１回〜３回に分けて投与することが好まし
い。
治療を必要とする患者に対し、毒性を示さない用量であ
れば任意の用量を投与することができる。年齢、症状等
により異なるが、一般に成人に対し、１日当たり１ｍｇ
〜１０ｇを１回〜３回に分けて投与することが好まし
い。
【００１７】本発明虚血−再灌流障害予防又は治療剤
は、上述の１日用量が保持できる範囲内において、有効
成分であるサイシンＮ誘導体に生理的に無害な固体又は
液体の製剤担体を配合した種々の薬剤組成物として使用
される。
は、上述の１日用量が保持できる範囲内において、有効
成分であるサイシンＮ誘導体に生理的に無害な固体又は
液体の製剤担体を配合した種々の薬剤組成物として使用
される。
【００１８】この薬剤組成物は、投与方法に応じた各種
の製剤形態に調製され使用される。製剤形態としては、
錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、シロップ剤、
懸濁剤、乳濁剤又は注射剤が挙げられる。製剤担体とし
て、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤又は
溶剤を使用することができる。
の製剤形態に調製され使用される。製剤形態としては、
錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、水剤、シロップ剤、
懸濁剤、乳濁剤又は注射剤が挙げられる。製剤担体とし
て、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤又は
溶剤を使用することができる。
【００１９】
［虚血−再灌流モデル］２４時間絶食させたラットをネ
ンブタールの腹腔内投与で麻酔し、恒温パッド上に背位
に固定した。気道を確保し、右頸動脈に挿入したカニュ
ーレから血圧用トランスデューサーを介して血圧を測定
した。腹壁を切開して胃の噴門部を結紮し、幽門部から
生理食塩水を注入して洗浄し、胃内部に０．１規定塩酸
を体重１００ｇ当たり１mlを注入後、幽門部を結紮し
た。血圧が安定した時点で左頸動脈に挿入したカニュー
レからヘパリン加生理食塩水の入ったシリンジに体重の
２％（ｗ／ｗ）の血液を脱血し、２０分後脱血した血液
を再輸血し、更に２０分間放置後、各ラットを屠殺し
た。効果はコントロール群の障害指数に対する比験物群
の障害指数の減少を抑制率（％）で表示した。胃体部に
発生したびらんの面積を測定し、それを基に障害指数を
算出した。被験物は４０mg／kg当たりをジメチルスルホ
キシドに溶解して脱血開始の３０分前に尾静脈から投与
した。
ンブタールの腹腔内投与で麻酔し、恒温パッド上に背位
に固定した。気道を確保し、右頸動脈に挿入したカニュ
ーレから血圧用トランスデューサーを介して血圧を測定
した。腹壁を切開して胃の噴門部を結紮し、幽門部から
生理食塩水を注入して洗浄し、胃内部に０．１規定塩酸
を体重１００ｇ当たり１mlを注入後、幽門部を結紮し
た。血圧が安定した時点で左頸動脈に挿入したカニュー
レからヘパリン加生理食塩水の入ったシリンジに体重の
２％（ｗ／ｗ）の血液を脱血し、２０分後脱血した血液
を再輸血し、更に２０分間放置後、各ラットを屠殺し
た。効果はコントロール群の障害指数に対する比験物群
の障害指数の減少を抑制率（％）で表示した。胃体部に
発生したびらんの面積を測定し、それを基に障害指数を
算出した。被験物は４０mg／kg当たりをジメチルスルホ
キシドに溶解して脱血開始の３０分前に尾静脈から投与
した。
【００２０】結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】サイシンＮ誘導体は、虚血−再灌流モデル
により顕著な効果を示したことから、有効な虚血−再灌
流障害予防又は治療剤である。
により顕著な効果を示したことから、有効な虚血−再灌
流障害予防又は治療剤である。
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式で示されるサイシンＮ誘
導体を有効成分とする虚血−再灌流障害の予防又は治療
剤。 【化１】 - 【請求項２】 サイシンＮ誘導体が、４−ベンゾイ
ルオキシ−５−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−
２−シクロヘプテン−１−オン、５−ヒドロキシ−４−
（４−ニトロベンゾイルオキシ）−２，６，６−トリメ
チル−２−シクロヘプテン−１−オン、４−（４−アミ
ノベンゾイルオキシ）−５−ヒドロキシ−２，６，６−
トリメチル−２−シクロヘプテン−１−オン、５−（４
−アミノベンゾイルオキシ）−４−メトキシ−２，６，
６−トリメチル−２−シクロヘプテン−１−オン、５−
（２，４−ジアミノベンゾイルオキシ）−４−メトキシ
−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘプテン−１−
オン、５−（３，４−ジアミノベンゾイルオキシ）−４
−メトキシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘプ
テン−１−オン、４−（１−メチル−２−ピロリルカル
ボニルオキシ）−５−ヒドロキシ−２，６，６−トリメ
チル−２−シクロヘプテン−１−オン、２，４−シス−
１−メトキシ−２，６，６−トリメチル−８−オキサビ
シクロ［３．２．１］オクタン−４−オール、４−（４
−アミノベンゾイルオキシ）−１−メトキシ−２，６，
６−トリメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オ
クタ−２−エン又は４−ベンゾイルオキシ−１−ジエチ
ルアミノカルボニルメトキシ−２，６，６−トリメチル
−２−シクロヘプテン−５−オールである請求項１記載
の虚血−再灌流障害の予防又は治療剤。 - 【請求項３】 虚血−再灌流障害が、心疾患、脳血
管障害、腎疾患、肝疾患、肺疾患、消化管疾患、慢性関
節リュウマチ、関節炎のいずれかである請求項１記載の
虚血−再灌流障害予防又は治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5029248A JPH0717852A (ja) | 1993-02-18 | 1993-02-18 | 虚血−再灌流障害予防又は治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5029248A JPH0717852A (ja) | 1993-02-18 | 1993-02-18 | 虚血−再灌流障害予防又は治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0717852A true JPH0717852A (ja) | 1995-01-20 |
Family
ID=12270964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5029248A Pending JPH0717852A (ja) | 1993-02-18 | 1993-02-18 | 虚血−再灌流障害予防又は治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0717852A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849801A (en) * | 1995-04-12 | 1998-12-15 | Tokyo Tanabe Company Limited | 4-amino-5-oxy-2,6,6-trimethyl-2-cycloheptene compounds |
-
1993
- 1993-02-18 JP JP5029248A patent/JPH0717852A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849801A (en) * | 1995-04-12 | 1998-12-15 | Tokyo Tanabe Company Limited | 4-amino-5-oxy-2,6,6-trimethyl-2-cycloheptene compounds |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050114 |