JPH01233227A - 高インシュリン症の二次効果治療及び予防用医薬組成物 - Google Patents
高インシュリン症の二次効果治療及び予防用医薬組成物Info
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- JPH01233227A JPH01233227A JP1024105A JP2410589A JPH01233227A JP H01233227 A JPH01233227 A JP H01233227A JP 1024105 A JP1024105 A JP 1024105A JP 2410589 A JP2410589 A JP 2410589A JP H01233227 A JPH01233227 A JP H01233227A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の分野〕
本発明は、高インシュリン症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉ
ｎｅｓ＋ｉａ）の二次効果を治療又は予防するための、
インシュリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｊ）を含んで成る
組成物に関する。
ｎｅｓ＋ｉａ）の二次効果を治療又は予防するための、
インシュリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｊ）を含んで成る
組成物に関する。
インシュリンは、
ａ）肝臓からのグルコースの流出を減少せしめ；そして
ｂ）末梢組織、例えば筋肉及び脂肪組織でのグルコース
の取り込みを増加せしめる； ことにより血液グルコースを制御する。インシュリンは
、はとんどの細胞上に存在するインシュリン受容体との
相互作用によりその効果を発揮する。
の取り込みを増加せしめる； ことにより血液グルコースを制御する。インシュリンは
、はとんどの細胞上に存在するインシュリン受容体との
相互作用によりその効果を発揮する。
インシュリンに対する怒受性は個々の細胞のインシュリ
ン受容体の数の関数である。この数はインシュリンによ
り減少し、又は「下方側ｊＢＪ （ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕ
ｌａｔｅ）される。すなわち、高濃度のインシュリンは
二次的に相対的インシュリン耐性を導（。
ン受容体の数の関数である。この数はインシュリンによ
り減少し、又は「下方側ｊＢＪ （ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕ
ｌａｔｅ）される。すなわち、高濃度のインシュリンは
二次的に相対的インシュリン耐性を導（。
過剰の内因性インシュリン分泌により特徴付けられる状
態は肥満、二型糖尿病、及びフレトリクセン（Ｆｒｅｄ
ｒｉｃｋｓｅｎ）のＩＶ型高脂質血症である。−型糖尿
病（若年性真正糖尿病、インシュリン依存性）において
、インシュリン耐性は、インシュリンの末梢投与の結果
肝臓のグルコース平衡機能が損なわれそして末梢グルコ
ース取り込みが過剰となるためである。肥満、二型糖尿
病（インシュリン非依存性）及び高脂質血症の治療は主
として食事療法、すなわちカロリー抑制から成る。患者
の応諾は非常に悪く、そして新規な且つより良い療法が
必要である。インシュリンで治療された一型糖尿病にお
いて、高インシュリン症は、インシュリンが内的に輸送
されるのではなく皮下投与され、そして投与されたイン
シュリンが肝臓を介したあとではなくまず末梢組繊に達
することから生ずる。
態は肥満、二型糖尿病、及びフレトリクセン（Ｆｒｅｄ
ｒｉｃｋｓｅｎ）のＩＶ型高脂質血症である。−型糖尿
病（若年性真正糖尿病、インシュリン依存性）において
、インシュリン耐性は、インシュリンの末梢投与の結果
肝臓のグルコース平衡機能が損なわれそして末梢グルコ
ース取り込みが過剰となるためである。肥満、二型糖尿
病（インシュリン非依存性）及び高脂質血症の治療は主
として食事療法、すなわちカロリー抑制から成る。患者
の応諾は非常に悪く、そして新規な且つより良い療法が
必要である。インシュリンで治療された一型糖尿病にお
いて、高インシュリン症は、インシュリンが内的に輸送
されるのではなく皮下投与され、そして投与されたイン
シュリンが肝臓を介したあとではなくまず末梢組繊に達
することから生ずる。
過剰なインシュリン分泌及び高インシュリン症を克服す
る必要がある。
る必要がある。
インシュリン様成長因子１ （ＩＧＦ−１）は静脈内ポ
ルス（ｂｏｌｕｓ）注射の後ヒトにおいて血中グルコー
スを低下せしめることが示されている（文献１）。
ルス（ｂｏｌｕｓ）注射の後ヒトにおいて血中グルコー
スを低下せしめることが示されている（文献１）。
ＩＧＦ−Ｔの成長促進作用は、一般に例えば下垂体除去
されたラッ）（２）、糖尿病ラット（３）及び５ｎｅｌ
ｌ ｄｗａｒｆ ｖウス（４）において低いＩＧＦ−ル
ベルを有する幾つかの代謝条件において示されている。
されたラッ）（２）、糖尿病ラット（３）及び５ｎｅｌ
ｌ ｄｗａｒｆ ｖウス（４）において低いＩＧＦ−ル
ベルを有する幾つかの代謝条件において示されている。
今や、ＩＧＦ−１の長期にわたる注入が成長ホルモンの
分泌を阻害することが見出された。さらに、血液グルコ
ース及びインシュリンの末梢レベルが一定であったが、
Ｃ−ペプチドのレベルが顕著に低下し、内因性インシュ
リンの分泌が低下したことが示された。ＩＧＦ−１の注
入の間、コレステロール及びＬＤＬ−コレステロールは
低下する傾向があり、他方ＨＤ Ｌ−コレステロールは
増加した。
分泌を阻害することが見出された。さらに、血液グルコ
ース及びインシュリンの末梢レベルが一定であったが、
Ｃ−ペプチドのレベルが顕著に低下し、内因性インシュ
リンの分泌が低下したことが示された。ＩＧＦ−１の注
入の間、コレステロール及びＬＤＬ−コレステロールは
低下する傾向があり、他方ＨＤ Ｌ−コレステロールは
増加した。
これらの知見は、ＩＧＦ−１の注入の間にインシュリン
の分泌が減少し、そしてＩＧＦ−Ｉが非常に少いインシ
ュリンと共にグルコース平衡（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ
）を保持し、高インシュリン症の欠点を克服することを
助ける。ＩＧＦ−１の作用の少なくとも２つの機構が存
在する。すなわち、ポルス実験において示されるように
、ＩＧＦ−１は主として筋肉のグルコースの取り込みを
増加せしめることにより低血糖症を導く。ＩＧＦ−１注
入がまた筋肉によるグルコースの取り込みを促進しそし
てこの効果が量に関連することが予想される。第二に、
従来知られていない効果がインシュリンの分解に関連し
ているに違いない。
の分泌が減少し、そしてＩＧＦ−Ｉが非常に少いインシ
ュリンと共にグルコース平衡（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ
）を保持し、高インシュリン症の欠点を克服することを
助ける。ＩＧＦ−１の作用の少なくとも２つの機構が存
在する。すなわち、ポルス実験において示されるように
、ＩＧＦ−１は主として筋肉のグルコースの取り込みを
増加せしめることにより低血糖症を導く。ＩＧＦ−１注
入がまた筋肉によるグルコースの取り込みを促進しそし
てこの効果が量に関連することが予想される。第二に、
従来知られていない効果がインシュリンの分解に関連し
ているに違いない。
従来、ＩＧＦ−Ｔの投与の間のインシュリンの分泌の阻
害についての報告は存在しない。ＩＧＦ−１の投与がイ
ンシュリンの必要性を減少せしめ、それにより高インシ
ュリン症の二次効果を回避することが予想される。
害についての報告は存在しない。ＩＧＦ−１の投与がイ
ンシュリンの必要性を減少せしめ、それにより高インシ
ュリン症の二次効果を回避することが予想される。
本発明の目的は、糖尿病において投与されたインシュリ
ンの二次効果を防止すること、並びに肥満、二型糖尿病
及び高脂質血症における過剰な内因性インシュリンの効
果を最小にすることである。
ンの二次効果を防止すること、並びに肥満、二型糖尿病
及び高脂質血症における過剰な内因性インシュリンの効
果を最小にすることである。
本発明の他の目的は、ＩＧＦ〜■を単位投与形で且つ前
記の有利な効果を達成する量で含んで成る医薬組成物を
提供することである。
記の有利な効果を達成する量で含んで成る医薬組成物を
提供することである。
本発明は、インシュリンにより治療された糖尿病におけ
る高インシュリン症の二次効果を治療又は予防するため
の方法に関連し、この方法は有効量のＩＧＦ−１及び通
常の量より少ない量のインシュリンを投与することを特
徴とする。
る高インシュリン症の二次効果を治療又は予防するため
の方法に関連し、この方法は有効量のＩＧＦ−１及び通
常の量より少ない量のインシュリンを投与することを特
徴とする。
本発明はまた、二型糖尿病患者、肥満体者及び過脂質血
症の患者を治療する方法にも関連し、この方法は有効量
のＩＧＦ−Ｉのみを投与することを特徴とする。
症の患者を治療する方法にも関連し、この方法は有効量
のＩＧＦ−Ｉのみを投与することを特徴とする。
天然の又は合成的に製造された任意の由来のＩＧＦ−Ｉ
を使用することができる。例えばＥＰ１２３２２８に従
って製造された組換ヒトＩＧＦ−Ｉ （ｒｈＩＧＦ−
１）が好ましい。
を使用することができる。例えばＥＰ１２３２２８に従
って製造された組換ヒトＩＧＦ−Ｉ （ｒｈＩＧＦ−
１）が好ましい。
例えばブタ又はウシからの任意のタイプのインシュリン
を使用することができ、あるいはヒト組換インシュリン
が好ましい。
を使用することができ、あるいはヒト組換インシュリン
が好ましい。
有効量は、治療されるべき想定される状態に対して療法
効果を有する量として定義される。
効果を有する量として定義される。
ＩＧＦ−１は静脈内に、皮下に又は筋肉中に、約２４鱈
／ｋｇ／日〜約７２０ｊｔｇ／ｋｇ／日の投与量で、あ
るいは連続投与される場合は約１ｇ／ｋｇ／’Ｆｊ？〜
約３０μｇ ／ ｋｇ ／時の投与量で、それぞれ１日
２回の注射により又は皮下注入により例えばミニポンブ
を用いて投与される。５００！１ｇ／ｋｇの合計日用量
に相当する合計約３０００ ｎ ／ ｋｇを６日間投与
することができる。
／ｋｇ／日〜約７２０ｊｔｇ／ｋｇ／日の投与量で、あ
るいは連続投与される場合は約１ｇ／ｋｇ／’Ｆｊ？〜
約３０μｇ ／ ｋｇ ／時の投与量で、それぞれ１日
２回の注射により又は皮下注入により例えばミニポンブ
を用いて投与される。５００！１ｇ／ｋｇの合計日用量
に相当する合計約３０００ ｎ ／ ｋｇを６日間投与
することができる。
ＩＧＦ−Ｉをインシュリンと共に投与する場合、インシ
ュリンはそれを単独で使用する場合より少ない量〜血液
グルコースに対してそれ自体はほとんど作用しない量で
、すなわち０．１ ＩＵ／ｋｇ／ ２４時間〜約０．５
ＩＵ／ｋｇ／ ２４時間の量で使用される。
ュリンはそれを単独で使用する場合より少ない量〜血液
グルコースに対してそれ自体はほとんど作用しない量で
、すなわち０．１ ＩＵ／ｋｇ／ ２４時間〜約０．５
ＩＵ／ｋｇ／ ２４時間の量で使用される。
言うまでもなく、投与量は患者の特定の疾患、投与経路
、並びに治療されるべき患者の個体重量及び−船釣状態
に従って調整されなければならず、そして最後には医師
の断片に従う。血液グルコースをモニターし、そして低
血糖症を予防するように注意を払うべきである。
、並びに治療されるべき患者の個体重量及び−船釣状態
に従って調整されなければならず、そして最後には医師
の断片に従う。血液グルコースをモニターし、そして低
血糖症を予防するように注意を払うべきである。
糖尿病における二次効果を予防するための医薬組成物は
有効量の、すなわち約２０■〜約３００■の量のＩＧＦ
−１を含有すべきである。
有効量の、すなわち約２０■〜約３００■の量のＩＧＦ
−１を含有すべきである。
ＩＧＦ−Ｉとインシュリンとの組み合わせの相剰効果の
ため、インシュリンはこの様な組み合わせ中に０．２■
〜１０．０ｍｇの量で存在する。
ため、インシュリンはこの様な組み合わせ中に０．２■
〜１０．０ｍｇの量で存在する。
−Ｓに、医薬調製物は有効量の活性酸物を、無機又は有
機の固体又は液体の、好ましくは非経腸投与のために好
適な、医薬として許容されるキャリヤーと一緒に、又は
これらと混合して、含有する。
機の固体又は液体の、好ましくは非経腸投与のために好
適な、医薬として許容されるキャリヤーと一緒に、又は
これらと混合して、含有する。
本発明の活性化合物は、単独で又はインシュリンと組み
合わせて、医薬調製物、例えば、非経口的、例えば皮下
、筋肉中又は静脈内投与のための注入溶液の形で好適に
使用される。この様な溶液は、例えば活性成分を単独で
又は医薬として許容される単体と共に含有する凍結乾燥
された調製物から、使用前に調製することができる、好
ましくは等張性の水性溶液又は懸濁液である。医薬調製
物は無菌化することができ、そして／又は添加剤、例え
ば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤
、浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤を含有することができ
る。本発明の医薬調製物は、他の薬理学的に価値ある物
質を含有することができ、それ自体既知の方法により、
例えば常用の溶解法又は凍結乾燥法により製造され、そ
して約０．１％〜１００％、特に約１％〜約５０％、そ
して凍結乾燥物の場合には１００％までの活性成分を含
有する。
合わせて、医薬調製物、例えば、非経口的、例えば皮下
、筋肉中又は静脈内投与のための注入溶液の形で好適に
使用される。この様な溶液は、例えば活性成分を単独で
又は医薬として許容される単体と共に含有する凍結乾燥
された調製物から、使用前に調製することができる、好
ましくは等張性の水性溶液又は懸濁液である。医薬調製
物は無菌化することができ、そして／又は添加剤、例え
ば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤
、浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤を含有することができ
る。本発明の医薬調製物は、他の薬理学的に価値ある物
質を含有することができ、それ自体既知の方法により、
例えば常用の溶解法又は凍結乾燥法により製造され、そ
して約０．１％〜１００％、特に約１％〜約５０％、そ
して凍結乾燥物の場合には１００％までの活性成分を含
有する。
ＩＧＦ−Ｉ及びインシュリンの組み合わせが予想される
場合、これは固定形、すなわち所定量の再活性成分が１
つの単位投与形中に一緒にされていてもよく、又は別々
の単位投与形にされていてもよい。後者の形態は、各化
合物の投与量を個体ごとに一層調整することを可能にす
る。
場合、これは固定形、すなわち所定量の再活性成分が１
つの単位投与形中に一緒にされていてもよく、又は別々
の単位投与形にされていてもよい。後者の形態は、各化
合物の投与量を個体ごとに一層調整することを可能にす
る。
本発明はまた、ＩＧＦ−Ｉとインシュリンとを組み合わ
せて成る相剰性抗−糖尿病医薬に関し、さらに、ＩＧＦ
−Ｉ及び通常の量より少ない量のインシュリンを常法に
従って製薬処理することを特徴とする、インシュリンに
より治療された糖尿病における高インシュリン症の二次
効果を治療及び予防するための医薬調製物の製造方法に
関する。
せて成る相剰性抗−糖尿病医薬に関し、さらに、ＩＧＦ
−Ｉ及び通常の量より少ない量のインシュリンを常法に
従って製薬処理することを特徴とする、インシュリンに
より治療された糖尿病における高インシュリン症の二次
効果を治療及び予防するための医薬調製物の製造方法に
関する。
この発明はさらに、インシュリンにより治療された糖尿
病における高インシュリン症の二次効果の予防のための
医薬セットの使用に関する。
病における高インシュリン症の二次効果の予防のための
医薬セットの使用に関する。
本発明はまた、ＩＧＦ−１を常法に従って製薬処理する
ことを特徴とする、二型糖尿病患者、肥満者、又は高脂
質血症の患者を治療するための医薬調製物の製造方法に
関する。
ことを特徴とする、二型糖尿病患者、肥満者、又は高脂
質血症の患者を治療するための医薬調製物の製造方法に
関する。
本発明はまた、二型糖尿病の患者、肥満者及び高脂質血
症の患者における二次効果の予防のための医薬調製物で
あってその使用のための指示書を伴うものの製造のため
の、ＩＧＦ−１の単独での使用に関し、さらにＩＧＦ−
１及びインシュリンを含んで成る相剰的組み合わせの製
造のためのＩＧＦ−１の使用に関する。
症の患者における二次効果の予防のための医薬調製物で
あってその使用のための指示書を伴うものの製造のため
の、ＩＧＦ−１の単独での使用に関し、さらにＩＧＦ−
１及びインシュリンを含んで成る相剰的組み合わせの製
造のためのＩＧＦ−１の使用に関する。
本発明はまた、ＩＧＦ−Ｉを含んでなり、又はＩＧＦ−
■とインシュリンとの組み合わせを含んで成る医薬調製
物又は医薬パックに関し、これらは使用指示書を伴うこ
とができる。
■とインシュリンとの組み合わせを含んで成る医薬調製
物又は医薬パックに関し、これらは使用指示書を伴うこ
とができる。
次に、本発明の医薬１１製物の例を記載するが、これに
よって本発明の範囲を限定するものではない。これらの
例において、特にことわらない限り、ＩＧＦ−ＩはＥＰ
１２３２２８に従って調製された組換ヒトＩＧＦ−Ｉ
（ｒｈｌＧＦ−Ｉ ）を意味する。このものは化学的
及び生物学的に特徴付けられており、そして抽出され高
度に精製されたヒ） ＩＧＨ−１と同一であることが見
出されている。ヒトにおける今までの研究（１）におい
て同じ材料が使用されている。
よって本発明の範囲を限定するものではない。これらの
例において、特にことわらない限り、ＩＧＦ−ＩはＥＰ
１２３２２８に従って調製された組換ヒトＩＧＦ−Ｉ
（ｒｈｌＧＦ−Ｉ ）を意味する。このものは化学的
及び生物学的に特徴付けられており、そして抽出され高
度に精製されたヒ） ＩＧＨ−１と同一であることが見
出されている。ヒトにおける今までの研究（１）におい
て同じ材料が使用されている。
１、 １ＧＦ−１の ４ る 二５言
１１ の １５０■又は３００■のＩＧＦ−Ｉ
を含む乾燥アンプルニそれぞれ５Ｉｌｄｌ又は５０ｄの
容量のアンプルに、無菌濾過した１０％（ｗ／ｖ）のｒ
ＧＰ−Ｉ水溶液それぞれ５ｄ又は３０ｒＩ１１を充填し
、そして凍結乾燥する。対応する容！（５ｄ又は３０ｒ
ｄ）の無菌水、生理的食塩水又は０．１ Ｍ酢酸を添加
することにより注入溶液を調製する。
１１ の １５０■又は３００■のＩＧＦ−Ｉ
を含む乾燥アンプルニそれぞれ５Ｉｌｄｌ又は５０ｄの
容量のアンプルに、無菌濾過した１０％（ｗ／ｖ）のｒ
ＧＰ−Ｉ水溶液それぞれ５ｄ又は３０ｒＩ１１を充填し
、そして凍結乾燥する。対応する容！（５ｄ又は３０ｒ
ｄ）の無菌水、生理的食塩水又は０．１ Ｍ酢酸を添加
することにより注入溶液を調製する。
医用セットは１コースの、例えば６日間の治療のために
必要な所望数のアンプルを含み、そして場合によっては
、該医薬が注入されるべき時間を規定する使用指示書を
含む。
必要な所望数のアンプルを含み、そして場合によっては
、該医薬が注入されるべき時間を規定する使用指示書を
含む。
５０■又は３００■のＩＧＦ−Ｉを含有する乾燥アンプ
ル：それぞれ５戚又は５０ｄの容量のアンプルに、無菌
濾過された１０％（ｗ／ｖ）のＩＧＦ−１水溶液それぞ
れ５ｄ又は３０１Ｉ！ｌ！を充填する。インシュリン、
好ましくはヒト組換インシュリンを０．２■又は１０ｍ
ｇの量で加え、そしてバイアルを凍結乾燥する。対応す
る量（５ｄ又は３０ｍｆｆ１）の無菌水、生理的食塩水
又は０．１Ｍ酢酸を添加することにより注入溶液を調製
する。
ル：それぞれ５戚又は５０ｄの容量のアンプルに、無菌
濾過された１０％（ｗ／ｖ）のＩＧＦ−１水溶液それぞ
れ５ｄ又は３０１Ｉ！ｌ！を充填する。インシュリン、
好ましくはヒト組換インシュリンを０．２■又は１０ｍ
ｇの量で加え、そしてバイアルを凍結乾燥する。対応す
る量（５ｄ又は３０ｍｆｆ１）の無菌水、生理的食塩水
又は０．１Ｍ酢酸を添加することにより注入溶液を調製
する。
医薬セットは、■コースの、例えば６日間の治療のため
に必要な所望数のアンプルを含み、そして場合によって
は、該医薬が注入されるべき時間を規定する使用指示書
を含む。
に必要な所望数のアンプルを含み、そして場合によって
は、該医薬が注入されるべき時間を規定する使用指示書
を含む。
年齢／体重／身長が（１）３８／６５／１７２ 、及び
（２） ３４／６１／１７２ 、である２人の男性をこ
の臨床試験における正常対象者として使用した。彼らの
体重は理想的であり、そして彼らは病気の臨床的証拠を
有さずそしてなんらの治療も受けていなかった。−船釣
血液検査、血液化学及び内分泌パラメーターは正常の範
囲内であった。
（２） ３４／６１／１７２ 、である２人の男性をこ
の臨床試験における正常対象者として使用した。彼らの
体重は理想的であり、そして彼らは病気の臨床的証拠を
有さずそしてなんらの治療も受けていなかった。−船釣
血液検査、血液化学及び内分泌パラメーターは正常の範
囲内であった。
実里方法
最初の対照期間中に基礎値を得、その後ＩＧＦ−１を連
続皮下注入により６日間投与した。この方法及び投与期
間はＩＧＦ−１の一定血清レベルが達成されるように選
択した。この研究は第二の対象期間をもって終了した。
続皮下注入により６日間投与した。この方法及び投与期
間はＩＧＦ−１の一定血清レベルが達成されるように選
択した。この研究は第二の対象期間をもって終了した。
食事の摂、取は全研究期間にわたり厳格に制御し、１日
当り２５００ Ｋカロリー（２５％の蛋白質、すなわち
体重ｋｇ当り蛋白質１．９ｇ、２０％の脂肪、及び５０
％の炭水化物）とした。
当り２５００ Ｋカロリー（２５％の蛋白質、すなわち
体重ｋｇ当り蛋白質１．９ｇ、２０％の脂肪、及び５０
％の炭水化物）とした。
封！
両対照期間を３日間続けた。治療の第−白目に、ＩＧＦ
−Ｉをまず３２．０ｇ／ｋｇ体重／時の任意量で注入し
た。ＩＧＦ−Ｉのこの投与量が低血糖症を生じさせた（
結果の項を参照のこと）。次の５日間の２０．Ｏｎ／ｋ
ｇ体重／時は安全であることが見出され、血液グルコー
スは正常に維持された。６日間に注入されたＩＧＦ−１
の合計量は１８４■であった。
−Ｉをまず３２．０ｇ／ｋｇ体重／時の任意量で注入し
た。ＩＧＦ−Ｉのこの投与量が低血糖症を生じさせた（
結果の項を参照のこと）。次の５日間の２０．Ｏｎ／ｋ
ｇ体重／時は安全であることが見出され、血液グルコー
スは正常に維持された。６日間に注入されたＩＧＦ−１
の合計量は１８４■であった。
対１１ＬＣ〇−
両対照期間を５日間とした。ＩＧＦ−１を対象者（１）
と同じ投与量（２０，０１１ｇ／ｋｇ体ＴＩＬＺ時）で
合計６日間注入した。ＩＧＦ−１の投与量は１６７■と
なった。
と同じ投与量（２０，０１１ｇ／ｋｇ体ＴＩＬＺ時）で
合計６日間注入した。ＩＧＦ−１の投与量は１６７■と
なった。
牲フＪ装置
小型のインシュリン注入袋３ ［ＭＲＳ Ｉ Ｉｎ
ｆｕｓｏｒ（商標）、ディセトロニック（Ｄｉｓｅｔｒ
ｏｎｉｃ） Ａ Ｇ ｓＢｕｒｇｄｏｒｆ、アイス］を
使用した。ＩＧＦ−１を０．１Ｍ酢酸に溶解した。２５
μｌ／時を注入した。ＩＧＦ−Ｉを含存する注入器のカ
ートリッジを３日後に再充填した。マイクロ−カテーテ
ルを腹部の皮下に入れた。これを３日後に取り替え、そ
して最初のものから離れた位置に入れた。
ｆｕｓｏｒ（商標）、ディセトロニック（Ｄｉｓｅｔｒ
ｏｎｉｃ） Ａ Ｇ ｓＢｕｒｇｄｏｒｆ、アイス］を
使用した。ＩＧＦ−１を０．１Ｍ酢酸に溶解した。２５
μｌ／時を注入した。ＩＧＦ−Ｉを含存する注入器のカ
ートリッジを３日後に再充填した。マイクロ−カテーテ
ルを腹部の皮下に入れた。これを３日後に取り替え、そ
して最初のものから離れた位置に入れた。
インシュ１ン びＣ−ペプチドの ゛ルベルこれらを毎
朝、絶食血清サンプル中で測定し、そして対象者（２）
においてはさらにＩＧＦ−１注入の６日目の夜の間及び
注入後の数週間後の夜間に測定した。
朝、絶食血清サンプル中で測定し、そして対象者（２）
においてはさらにＩＧＦ−１注入の６日目の夜の間及び
注入後の数週間後の夜間に測定した。
静胤血
これは毎朝６〜７時の間に採取した。これをすぐに氷上
に置き、そして１時間後に遠心した。血清及び血漿を１
ｍｌずつにわけて一２０°Ｃに貯蔵した。すべてのア
ッセイは解凍されたことのないすンプルにおいて行った
。
に置き、そして１時間後に遠心した。血清及び血漿を１
ｍｌずつにわけて一２０°Ｃに貯蔵した。すべてのア
ッセイは解凍されたことのないすンプルにおいて行った
。
１土片町尿
これは研究期間中続けて（午前６時〜午前６時）採取し
た。幾つかのアリコートを一′２０°Ｃにて貯蔵した。
た。幾つかのアリコートを一′２０°Ｃにて貯蔵した。
１定
全ＩＧＦ−Ｉ及び遊離ＩＧＦ−Ｔはすでに記載されてい
るラジオイムノアッセイ（６，７）により測定した。血
中グルコースはＹＳＩ２３Ａグルコース分析機により決
定した。市販されているキットを使用して成長ホルモン
（ｈＧＨ−ＰＩ＾−Ｋｉｔ、Ｍｅｄｉｐｒｏ、Ｔｅｕｆ
ｅｎ、スイス）、インシュリン（ＲＩＡ−ＧＮＯＳＴ
Ｉｎ５ｕｌｉｎ＋Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ ＡＧ、Ｍ
ａｒｂｕｒｇ 、独）、及びＣ−ペプチド（ヒトＣ−ペ
プチド用ＲＩＡキット、Ｍｅｄｉ−ｇｅｎｉｘ＋ＦＩｅ
ｕｒｕｓ 、ベルギー）を測定した。他のすべての分析
は、チューリッヒ大学病院の臨床化学部において行われ
た。
るラジオイムノアッセイ（６，７）により測定した。血
中グルコースはＹＳＩ２３Ａグルコース分析機により決
定した。市販されているキットを使用して成長ホルモン
（ｈＧＨ−ＰＩ＾−Ｋｉｔ、Ｍｅｄｉｐｒｏ、Ｔｅｕｆ
ｅｎ、スイス）、インシュリン（ＲＩＡ−ＧＮＯＳＴ
Ｉｎ５ｕｌｉｎ＋Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ ＡＧ、Ｍ
ａｒｂｕｒｇ 、独）、及びＣ−ペプチド（ヒトＣ−ペ
プチド用ＲＩＡキット、Ｍｅｄｉ−ｇｅｎｉｘ＋ＦＩｅ
ｕｒｕｓ 、ベルギー）を測定した。他のすべての分析
は、チューリッヒ大学病院の臨床化学部において行われ
た。
猪来
・ １ にお昏るＩＧＦ−１’ 、１”３日間
の対照日（ホルモンを全く用いない）の後、ＩＧＦ−Ｉ
注入を午前６時３０分に３２．０趨／ｋｇ体重／Ｑ９の
速度で始めた。血液グルコースは４．４ｍｍｏｉ／１．
であり、全ＩＧＦ−１の血清レベルは１２０ｎ ｇ ／
ｍｌであり、そして遊離ＩＧＦ−１のそれは２０ｎｇ
／ ｒｕＱであった。１３．５時間後に、合計２８．１
ｍｇのＩＧＨ−■の注入の後及び最後の食事から８時間
後、低血糖症の臨床症状を全く伴わないで血液グルコー
スは２．６ｍｍｏｌ／１に低下した。この時点までに全
ＩＧＦ−Ｉの血清レベルは６８３ｎｇ／ｍに達し、そし
て遊離ＴＧＦ−１の血清レベルは１２３ｎｇ／ｍｌ！で
あった。
の対照日（ホルモンを全く用いない）の後、ＩＧＦ−Ｉ
注入を午前６時３０分に３２．０趨／ｋｇ体重／Ｑ９の
速度で始めた。血液グルコースは４．４ｍｍｏｉ／１．
であり、全ＩＧＦ−１の血清レベルは１２０ｎ ｇ ／
ｍｌであり、そして遊離ＩＧＦ−１のそれは２０ｎｇ
／ ｒｕＱであった。１３．５時間後に、合計２８．１
ｍｇのＩＧＨ−■の注入の後及び最後の食事から８時間
後、低血糖症の臨床症状を全く伴わないで血液グルコー
スは２．６ｍｍｏｌ／１に低下した。この時点までに全
ＩＧＦ−Ｉの血清レベルは６８３ｎｇ／ｍに達し、そし
て遊離ＴＧＦ−１の血清レベルは１２３ｎｇ／ｍｌ！で
あった。
注入を一夜中止し、そして次の朝６時３０分に２０、Ｏ
ｎ／ｋｇ体重／時の速度で再開した。この速度を対象者
（１）においてその後５日間一定に保ち、そしてさらに
対象者（２）においては６日間の全注入期間この速度を
用いた。
ｎ／ｋｇ体重／時の速度で再開した。この速度を対象者
（１）においてその後５日間一定に保ち、そしてさらに
対象者（２）においては６日間の全注入期間この速度を
用いた。
■床肌泉
ＩＧＦ−１注入の１白目における対象者（１）での低血
糖エピソードは別として、他のこの様な現象は記録され
なかった０両対象者は研究期間中正常のままであった。
糖エピソードは別として、他のこの様な現象は記録され
なかった０両対象者は研究期間中正常のままであった。
血圧、心拍数、体温、及び体重は安定したままであった
。
。
血丘久ルユニス
血液グルコースを一夜（１２時間以上）の絶食の後毎日
モニターした。研究期間中を通で３．７〜４、４ ｍｍ
ｏ １！、 ／ １であった。対象者（２）においては
、ＩＧＦ−１注入の一夜の間に毎時測定した血液グルコ
ースレベルは３．６〜４．４ ｍｍｏｊ！ ／ Ｉ！、
であった。
モニターした。研究期間中を通で３．７〜４、４ ｍｍ
ｏ １！、 ／ １であった。対象者（２）においては
、ＩＧＦ−１注入の一夜の間に毎時測定した血液グルコ
ースレベルは３．６〜４．４ ｍｍｏｊ！ ／ Ｉ！、
であった。
トリグリセライドの血？レベル
対象者（２）のトリグリセライドの血清レベルを、−夜
絶食した後の朝に採取した血液サンプルの日常的酵素発
色試験（ＧＰＯ−ＰＡｒ’）により、日立７３７マルチ
アナライザーを用いて決定した。
絶食した後の朝に採取した血液サンプルの日常的酵素発
色試験（ＧＰＯ−ＰＡｒ’）により、日立７３７マルチ
アナライザーを用いて決定した。
同様にして、３人の他の対象者を２０■／ｋｇ／時のＩ
ＧＦ−Ｉにより試験し、そしてトリグリセライドの血清
レベルを決定した。
ＧＦ−Ｉにより試験し、そしてトリグリセライドの血清
レベルを決定した。
結果を第１表に要約する。
１−」−一表
第１日から第６日まで連続注入、第１日の値は注入を開
始する前のもの。
始する前のもの。
ＩＧＦ−１の °゛ レベル 、２゛
注入を開始して２〜４時間後にＩＧＦ−Ｉのレベルは上
昇し、そして１３〜１４時間後７００ｎｇ／Ｉｎ１のレ
ベルに達した。２人の対象者のピークレベルはそれぞれ
９８０ｎｇ／ｍｆ及び９２０ｎｇ／ｍｆ！であった。注
入を停止した場合、ＩＧＰ−ルベルは１日以内に正常範
囲に低下した。
昇し、そして１３〜１４時間後７００ｎｇ／Ｉｎ１のレ
ベルに達した。２人の対象者のピークレベルはそれぞれ
９８０ｎｇ／ｍｆ及び９２０ｎｇ／ｍｆ！であった。注
入を停止した場合、ＩＧＰ−ルベルは１日以内に正常範
囲に低下した。
′■ＧＦ−■の ゛レベル
対照日の間遊離ＩＧＦ−１のレベルは１５〜２０ｎｇ／
ｒｎ１であり、そしてＩＧＦ川の連続注入の間５０〜８
０ｎｇ／ｄであった。
ｒｎ１であり、そしてＩＧＦ川の連続注入の間５０〜８
０ｎｇ／ｄであった。
インシュ１ンの ′ レベル ３゛注入の前、注
入中及び注入後のすべての絶食インシュリン値は１７〜
７７ ｐｍｏ ｌ ／ ｌの間であった。
入中及び注入後のすべての絶食インシュリン値は１７〜
７７ ｐｍｏ ｌ ／ ｌの間であった。
対象者（２）において、第６夜及び注入の５週間の間、
毎時採取された血液サンプル中に類似の値が見出された
。（引〜７７Ｐ＃ＩＯ４／又）Ｃ−ペプチドの パレベ
ル Ｕ び ４゛注入の前及び後に毎朝採取された
Ｃ−ペプチドの絶食血清レベルは４５０±８０ ｐｍｏ
ｌ ／ ＩＩであり、他方注入期間中では２つの値（
それぞれ９５ｐｍｏＡ／ｌ及び６９ｐｍｏｆ／４２）を
除くすべての値は測定の検出限界（５０ｐｍｏｆ／ ｌ
）より低かった（第３図）。Ｃ−ペプチドの血清レベル
をさらに、対象者（２）において注入の第６夜の量測定
した。
毎時採取された血液サンプル中に類似の値が見出された
。（引〜７７Ｐ＃ＩＯ４／又）Ｃ−ペプチドの パレベ
ル Ｕ び ４゛注入の前及び後に毎朝採取された
Ｃ−ペプチドの絶食血清レベルは４５０±８０ ｐｍｏ
ｌ ／ ＩＩであり、他方注入期間中では２つの値（
それぞれ９５ｐｍｏＡ／ｌ及び６９ｐｍｏｆ／４２）を
除くすべての値は測定の検出限界（５０ｐｍｏｆ／ ｌ
）より低かった（第３図）。Ｃ−ペプチドの血清レベル
をさらに、対象者（２）において注入の第６夜の量測定
した。
午後１０時における１つの値（９８ｐｉｏｊ！／ｊりを
除くすべてのが５０ｐｍｏｆ７１未満であった。
除くすべてのが５０ｐｍｏｆ７１未満であった。
注入の５週間後対照夜の間、Ｃ−ペプチドのレベルは６
５０±４４０ｐｍｏ ｌ ／ ｌであった（第４図）。
５０±４４０ｐｍｏ ｌ ／ ｌであった（第４図）。
拉果夏抜註
健康な成人への２０．Ｏｐｇ／ｋｇ体重／時でのＩＧＦ
−Ｉの皮下注入は安全であり、−船釣気分、血圧、心拍
数及び体温に影否を及ぼさず、そして低血糖症を導びか
ない。ＩＧＦ−Ｉ注入のもとで、トリグリセライドの血
清レベルが顕著に低下する。インシュリンの朝の絶食血
清レベルは正常な範囲のままであり、他方、Ｃ−ペプチ
ドレベルは５０ｐａ＋ｏｆ／１未満である（第３図）。
−Ｉの皮下注入は安全であり、−船釣気分、血圧、心拍
数及び体温に影否を及ぼさず、そして低血糖症を導びか
ない。ＩＧＦ−Ｉ注入のもとで、トリグリセライドの血
清レベルが顕著に低下する。インシュリンの朝の絶食血
清レベルは正常な範囲のままであり、他方、Ｃ−ペプチ
ドレベルは５０ｐａ＋ｏｆ／１未満である（第３図）。
この研究において観察されるように、低下したＣ−ペプ
チドレベルの存在下での正常なインシュリンレベルは、
インシュリンの分解の減少、及びその結果としてのその
半ＫＯＪＩの延長を示す。
チドレベルの存在下での正常なインシュリンレベルは、
インシュリンの分解の減少、及びその結果としてのその
半ＫＯＪＩの延長を示す。
ＩＧＦ−１は、生物体をインシュリンに対して一層感受
性にするようであり、そしてこの観点から、例えば二型
糖尿病、肥満、高脂質血症、及び言うまでもなくさらに
一型糖尿病における、インシュリン耐性の治療のための
潜在的に非常に興味ある療法的手段である。
性にするようであり、そしてこの観点から、例えば二型
糖尿病、肥満、高脂質血症、及び言うまでもなくさらに
一型糖尿病における、インシュリン耐性の治療のための
潜在的に非常に興味ある療法的手段である。
１皿文献
１、 Ｇｕｌｅｒ ＨＰ、Ｚａｐｆ ＪｔＦｒｏｅｓ
ｃｈ ＥＲ，、健全な成人における組換ヒトインシュリ
ン様成長因子Ｉの短期間代謝効果、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ
Ｍａｄ １９８７：３１７＝１３７：４０゜２、 Ｇ
ｕｌｅｒ ＨＰ、Ｚｅｎｏｂｉ Ｐ、Ｚａｐｆ Ｊｌ等
、ラット、ミニブタ及びヒトにおけるＩＧＦ−１及び■
並びに組換ヒトＩＧＦ−１の低血糖性、Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ １９８６；１１８：５ｕｐｐｌ：１２９
．ａｂｓｔｒａｃｔ。
ｃｈ ＥＲ，、健全な成人における組換ヒトインシュリ
ン様成長因子Ｉの短期間代謝効果、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ
Ｍａｄ １９８７：３１７＝１３７：４０゜２、 Ｇ
ｕｌｅｒ ＨＰ、Ｚｅｎｏｂｉ Ｐ、Ｚａｐｆ Ｊｌ等
、ラット、ミニブタ及びヒトにおけるＩＧＦ−１及び■
並びに組換ヒトＩＧＦ−１の低血糖性、Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ １９８６；１１８：５ｕｐｐｌ：１２９
．ａｂｓｔｒａｃｔ。
３、 Ｓｃｈｅｉｗｉｌｌｅｒ Ｅ、Ｇｕｌｅｒ Ｈ
Ｐ＋Ｍｅｒｒｙｗｅａｔｈｅｒ Ｊ。
Ｐ＋Ｍｅｒｒｙｗｅａｔｈｅｒ Ｊ。
５ｃａｎｄｅｌｌａ Ｃ，Ｍａｅｒｋｉ Ｗ、Ｚａｐｆ
Ｊ、ＦｒｏｅｓｃｈεＲ９１組換ヒトインシュリン様
成長因子Ｉによるインシュリン依存性糖尿病ラットの成
長の回復、Ｎａｔｕｒｅ １９８６；３２３：１６９−
７１゜ ４、 Ｖａｎ Ｂｕｕｌ−Ｏｆｆｅｒｓ Ｓ、Ｌ
ｌｅｄａ １．Ｖａｎ ｄｅｎ ＢｒａｎｄｌｅＪ
Ｌ、全合成ソマトメジンＣ（ＳＭ−Ｃ／ＩＧＦ−Ｉ ）
による５ｎｅｌｌ ｄｗａｒｆマウスの長さ及び体重の
増加、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ １９８６；２０：８２
５−７゜５、 Ｇｕｌｅｒ ＨＰ、Ｚａｐｆ Ｊ、Ｆ
ｒｏｅｓｃｈ ＥＲ，、組換ヒトインシュリン様成長因
子１ （ｒｈｌＧＦ−１）の皮下注入による１８日間
にわたる下垂体切除されたラットの成長の刺激、Ｐｒｏ
ｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １ｓｔ Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎＣｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏｇｙ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ １９８７；１０３；ａ
ｂｓｔｒａｃｔ １２−３９０゜６、 Ｚａｐｆ Ｊ
、Ｗａｉｔｅｒ ｔｌ、Ｆｒｏｅｓｃｈ ＥＲ，、正常
対象者並びに成長不全及びすい窓外腫瘍低血糖症を有す
る患者におけるインシュリン様成長因子■及び■のラジ
オイムノ分析、Ｊ Ｃ１１ｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９８１
；６８：１３２１−３０゜ ７、 Ｚａｐｆ Ｌ Ｈａｕｒｉ Ｃ，Ｗａｌｄｖｏ
ｇｅｌ Ｍ、Ｆｒｏｅｓｃｈ ＥＲ。
Ｊ、ＦｒｏｅｓｃｈεＲ９１組換ヒトインシュリン様
成長因子Ｉによるインシュリン依存性糖尿病ラットの成
長の回復、Ｎａｔｕｒｅ １９８６；３２３：１６９−
７１゜ ４、 Ｖａｎ Ｂｕｕｌ−Ｏｆｆｅｒｓ Ｓ、Ｌ
ｌｅｄａ １．Ｖａｎ ｄｅｎ ＢｒａｎｄｌｅＪ
Ｌ、全合成ソマトメジンＣ（ＳＭ−Ｃ／ＩＧＦ−Ｉ ）
による５ｎｅｌｌ ｄｗａｒｆマウスの長さ及び体重の
増加、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ １９８６；２０：８２
５−７゜５、 Ｇｕｌｅｒ ＨＰ、Ｚａｐｆ Ｊ、Ｆ
ｒｏｅｓｃｈ ＥＲ，、組換ヒトインシュリン様成長因
子１ （ｒｈｌＧＦ−１）の皮下注入による１８日間
にわたる下垂体切除されたラットの成長の刺激、Ｐｒｏ
ｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ １ｓｔ Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎＣｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏｇｙ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ １９８７；１０３；ａ
ｂｓｔｒａｃｔ １２−３９０゜６、 Ｚａｐｆ Ｊ
、Ｗａｉｔｅｒ ｔｌ、Ｆｒｏｅｓｃｈ ＥＲ，、正常
対象者並びに成長不全及びすい窓外腫瘍低血糖症を有す
る患者におけるインシュリン様成長因子■及び■のラジ
オイムノ分析、Ｊ Ｃ１１ｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９８１
；６８：１３２１−３０゜ ７、 Ｚａｐｆ Ｌ Ｈａｕｒｉ Ｃ，Ｗａｌｄｖｏ
ｇｅｌ Ｍ、Ｆｒｏｅｓｃｈ ＥＲ。
正常ラット及び下垂体切除ラットにおける静脈内投与さ
れたインシュリン様成長因子■及びＨの急性代謝効果及
び半減期、Ｊ、Ｃｌ１ｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９８６；７
７：１７６８−７５ 。
れたインシュリン様成長因子■及びＨの急性代謝効果及
び半減期、Ｊ、Ｃｌ１ｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９８６；７
７：１７６８−７５ 。
第１図は、対象者（１）における３２．０ｐｇ／ｋｇ体
重／時の速度での組換ＩＧＦ−［の連続皮下注入の第−
日日における血液グルコース及び遊離ＩＧＦ−１血清レ
ベルを示す。注入は午前６時３０分に開始し、そして血
液グルコースが２．６ｍｍｏｆ／１に低下した午後８時
に終了した。この時点までの遊離ＩＧＦ−■の血清レベ
ルは２０ｎｇ／Ｉｎ１の基礎値から１２３ｎｇ／ ｍｆ
ｌに上昇した。「Ｍ」は食事の時刻を示す。 第２図は、２０．０．ｑ／ｋｇ体重／時の投与量での組
換ＩＧＦ−１の定常的皮下注入のもとての６日間の前、
その間及びその後の２人の対象者における全ＩＧＦ−■
の血清レベルを示す。 第３図は、２０ｇ／ｋｇ体重／時の投与量での組換ＩＧ
Ｆ−１の定常的皮下注入のもとての６日間の前、その間
及びその後の２人の対象者におけるＣ−ペプチド及びイ
ンシュリンの血清レベルを示す。 第４図は、ＩＧＦ−１注入の６日目の夜の間（Δ）及び
５週間後の対照の夜の間（・）の、午後１０時から午前
６時までの、対象者（２）におけるＣ−ペプチドのレベ
ルを示す、血液グルコース及びインシュリンはいずれの
場合にも正常限界内にあった。点線は測定の検出限界を
示す。
重／時の速度での組換ＩＧＦ−［の連続皮下注入の第−
日日における血液グルコース及び遊離ＩＧＦ−１血清レ
ベルを示す。注入は午前６時３０分に開始し、そして血
液グルコースが２．６ｍｍｏｆ／１に低下した午後８時
に終了した。この時点までの遊離ＩＧＦ−■の血清レベ
ルは２０ｎｇ／Ｉｎ１の基礎値から１２３ｎｇ／ ｍｆ
ｌに上昇した。「Ｍ」は食事の時刻を示す。 第２図は、２０．０．ｑ／ｋｇ体重／時の投与量での組
換ＩＧＦ−１の定常的皮下注入のもとての６日間の前、
その間及びその後の２人の対象者における全ＩＧＦ−■
の血清レベルを示す。 第３図は、２０ｇ／ｋｇ体重／時の投与量での組換ＩＧ
Ｆ−１の定常的皮下注入のもとての６日間の前、その間
及びその後の２人の対象者におけるＣ−ペプチド及びイ
ンシュリンの血清レベルを示す。 第４図は、ＩＧＦ−１注入の６日目の夜の間（Δ）及び
５週間後の対照の夜の間（・）の、午後１０時から午前
６時までの、対象者（２）におけるＣ−ペプチドのレベ
ルを示す、血液グルコース及びインシュリンはいずれの
場合にも正常限界内にあった。点線は測定の検出限界を
示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、インシュリン様成長因子 I 及びインシュリンを含
んで成る、インシュリンにより治療された糖尿病におけ
る過インシュリン症の二次効果を予防又は治療するため
の医薬組成物。 ２、インシュリン様成長因子 I を含んで成る、２型糖
尿病患者、肥満体者又は過脂質血症患者の治療のための
医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP88810072.4 | 1988-02-05 | ||
| EP88810072 | 1988-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01233227A true JPH01233227A (ja) | 1989-09-19 |
| JP2831017B2 JP2831017B2 (ja) | 1998-12-02 |
Family
ID=8200571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1024105A Expired - Lifetime JP2831017B2 (ja) | 1988-02-05 | 1989-02-03 | 高インシュリン症の二次効果治療及び予防用医薬組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4988675A (ja) |
| EP (1) | EP0331630B1 (ja) |
| JP (1) | JP2831017B2 (ja) |
| KR (1) | KR0131087B1 (ja) |
| AU (1) | AU624595B2 (ja) |
| CA (1) | CA1336815C (ja) |
| DE (1) | DE68905205T2 (ja) |
| DK (1) | DK169233B1 (ja) |
| IE (1) | IE63163B1 (ja) |
| IL (1) | IL89166A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ227857A (ja) |
| PH (1) | PH26085A (ja) |
| ZA (1) | ZA89855B (ja) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6440928B1 (en) | 1988-12-06 | 2002-08-27 | Colorado State University Research Foundation | Method for treating diabetic neuropathy with NGF |
| GB8920381D0 (en) * | 1989-09-08 | 1989-10-25 | Greater Glasgow Health Board | Treatment of insulin-resistant diabetes |
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| US5126324A (en) * | 1990-06-07 | 1992-06-30 | Genentech, Inc. | Method of enhancing growth in patients using combination therapy |
| US5681814A (en) * | 1990-06-07 | 1997-10-28 | Genentech, Inc. | Formulated IGF-I Composition |
| SE9100099D0 (sv) * | 1991-01-11 | 1991-01-11 | Kabi Pharmacia Ab | Use of growth factor |
| SE9201573D0 (sv) * | 1992-05-19 | 1992-05-19 | Kabi Pharmacia Ab | Use of igf-1 |
| JPH06510065A (ja) * | 1992-06-08 | 1994-11-10 | カイロン コーポレーション | 成長因子ｉｇｆ−ｉおよび／またはｉｇｆ−ｉｉの用法 |
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