JPH0123457B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 一般式 （式中、R¹は水素あるいはメチルより選ばれ、
R²はピバロイル、である）を有するカテコール
アミン、又は薬理学的に許容しうるその酸付加
塩。 ２ 薬理学的に許容しうる酸付加塩の酸は、塩
酸、具化水素酸、リン酸、酢酸、乳酸、サリチル
酸、グリコール酸、アスコルビン酸、コハク酸、
酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモイン酸
（Pamoic acid）およびクエン酸よりなる群から
選ばれる、請求の範囲第１項に記載のカテコール
アミン。 ３ ３，４−ジピバロイルα−メチルエピネフリ
ンおよび薬理学的に許容しうるその酸付加塩より
なる群より選ばれた、請求の範囲第１項に記載の
カテコールアミン。 ４ 付加塩の酸は塩酸、マレイン酸、およびアス
コルビン酸からなる群より選ばれる、請求の範囲
第３項に記載のカテコールアミン。 ５ ３，４−ジピバロイルα−メチルノルエピネ
フリンおよび薬理学的に許容しうるその酸付加塩
よりなる群より選ばれる、請求の範囲第１項に記
載のカテコールアミン。 ６ 付加塩の酸は塩酸、マレイン酸、およびアス
コルビン酸からなる群より選ばれる、請求の範囲
第５項に記載のカテコールアミン。 ７ 一般式 （式中、R¹は水素あるいはメチルより選ばれ、
R²はピバロイルである）を有するカテコールア
ミンおよび相当する薬理学的に許容しうる酸付加
塩を、眼内圧を下げるのに有効であるが強い散瞳
を起こさない量だけ含有し、眼用賦形剤と共に含
有する、哺乳類の眼高血圧治療剤。 ８ 薬理学的に許容できる酸付加塩の酸が、塩
酸、具化水素酸、リン酸、酢酸、乳酸、サリチル
酸、グリコール酸、アスコルビン酸、コハク酸、
酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモイン酸
（Pamoic acid）、およびクエン酸よりなる群から
選ばれる、請求の範囲第７項に記載の眼高血圧治
療剤。 ９ カテコールアミンの組成物として１日１回か
ら約４回まで投与した場合、カテコールアミンが
１日約0.01ミリグラムから約５ミリグラムを供す
る量で存在する、請求の範囲第７項に記載の眼高
血圧治療剤。 １０ カテコールアミンが１日約0.02ミリグラム
から約２ミリグラムを供する量で存在する、請求
の範囲第９項に記載の眼高血圧治療剤。 １１ R¹が水素である、請求の範囲第８項に記
載の眼高血圧治療剤。 １２ R¹がメチルである、請求の範囲第８項に
記載の眼高血圧治療剤。 １３ カテコールアミンの眼用賦形剤中の濃度
が、約0.001から約0.5重量％／容量である、請求
の範囲第７項に記載の眼高血圧治療剤。 １４ カテコールアミンの眼用賦形剤中の濃度
が、約0.001から約0.15重量％／容量である、請
求の範囲第７項に記載の眼高血圧治療剤。 関連出願への相互参照 これは1979年３月９日に出願された米国特許出
願第019037号の一部継続出願である。 技術分野 本発明は緑内障や他の目の疾病を持つ患者にみ
られる眼高血圧の治療に関する。さらに詳しく
は、本発明は哺乳類の眼内圧を有効に下げる化合
物および組成物に関する。 背景技術 哺乳動物の眼圧を調節する正常な機構がくずれ
ることにより眼内の圧力が上昇する。この機構に
対する知識が近年大はばに増加している。眼房液
はふるいのような障壁を通りぬけて眼から流れ出
て、複雑な毛細血管網の中にはいつていくことは
よく知られている。眼高血圧は眼房液の眼の中へ
の分泌速度と排液経路の流出抵抗に直接関係して
いるが、これらの現象の機構はまだ解明されてい
ない。 眼内圧増加を特徴とする哺乳動物の病気のひと
つは緑内障である。緑内障の症状には眼球の硬
化、視神経乳頭の腔窩、視野の狭窄などにある。
緑内障は失明を招き、事実西洋人では失明の主因
のひとつである。 現在緑内障の治療法としては縮瞳剤、アドレナ
リン性薬剤であるエピネフリン、炭酸脱水素酵素
阻害剤の投与および／あるいは手術がある。手術
はふつう、頻度の低い急性うつ血性緑内障や薬物
で治療できない慢性の広隅角緑内障に対して行な
われる。炭酸脱水素酵素は単独では有効な治療法
となることは少なく、慢性緑内障の治療で縮瞳剤
と共に使用したり、手術の前に眼内圧を下げる予
備的な方法として用いられる。 現在、緑内障治療の主力は縮瞳剤の局所投与で
ある。最もよく用いられる縮瞳剤はピロカルピン
である。ピロカルピンには欠点がいくつかある。
まず頻繁に投与しなければならないこと、ふつう
24時間連続の点眼注入が必要である。さらにピロ
カルピンは視野の狭窄に関連した瞳孔縮小（pin
point pupil）をひきおこす。ついでながら縮瞳
剤を使用したときにおきる、「針先」瞳孔に示さ
れる虹彩の運動性の欠如は、現在緑内障に使用さ
れているすべての薬剤の持つ大きな欠点である。
さらに過耐性すなわち薬剤に対する寛容もめずら
しくなく、だんだん強い薬剤を用いて治療を続け
ていかなければならない。最高の投与許容濃度ま
で寛容が生じることもしばしばおきる。 近年、縮瞳剤の有用な代替品としてアドレナリ
ン性薬剤のエピネフリンが用いられている。これ
は、縮瞳剤治療によりひきおこされる毛様体筋の
強直が特に重症となる、若い緑内障患者に特に有
効である。エピネフリンは他の薬剤と共にあるい
は単独で、ふつう１日に２回使用する。残念なが
らこの薬剤は比較高濃度で使用しなければなら
ず、散瞳作用があり、眼組織のエピネフリンに対
する寛容はふつう約２年である。またエピネフリ
ンは、主にβ−アドレノセプター働筋活性による
結膜血管のうつ血性充血という好ましくない副作
用をひきおこす。フセイン（Hussain）らの米国
特許第3809714号明細書は緑内障の治療における
ジピバリルエピネフリンの活性を明らかにしてい
る。しかしこの化合物もα−アドレナリンリセプ
ターの刺激による散瞳（瞳孔拡張）反応をひきお
こす。エピネフリン、ノルエピネフリン、ジピバ
リルエピネフリンなどの既知の散瞳剤は虹彩−角
膜角の閉鎖をひきおこし、その結果水の流れに対
する抵抗が増し、またそのあと水の流れの減少に
もかかわらず眼圧を上昇させるため、狭隅角緑内
障の治療に、散瞳は特に好ましくない。 したがつて、従来の方法のような欠点を持たな
い（特に緑内障における）眼高血圧の治療用の薬
剤および新しい方法が切望されている。本発明は
エピネフリンとノルエピネフリンのα−メチル誘
導体を用いる眼高血圧の新しい薬物学的方法を与
える。該誘導体は、眼高血圧の低下に効果的な濃
度において好ましくない瞳孔反応や調節反応をひ
きおこすことなく、予想しなかつた程高い活性で
哺乳動物の眼内高血圧を下げること、および該誘
導体はモノアミンオキシダーゼの基質でないため
投与後急速に分解されることがないことが明らか
になつた。 J.Pharmacul.Exp.Therap.160：279−295
（1968）、およびJ.Pharm.Pharmac.，1969，21，
Suppl.，１−9S−205S、およびJADA，92：748
−750（1976）などの文献における、このようなα
−メチル誘導体はエピネフリンやノルエピネフリ
ンに比較して、他の組織中では比較的不活性であ
るという報告により、本発明の予期せぬ性質がさ
らに強調されている。Annals of
Ophthalmology，３，No.３，282（1971）では、
このエピネフリンとノルエピネフリンのα−メチ
ル誘導体（それぞれジオキシエフエドリンとノル
デフリン（（Nordefrin）））は眼内高血圧を下げ
る作用はないと報告されている。 発明の概要 本発明は哺乳動物の眼内高血圧を低下させ、活
性成分として２つの特異的活性成分自身と共に、
α−メチルエピネフリン、あるいはα−メチルノ
ルエピネフリン、あるいはこれらの脂肪族エステ
ル、あるいは生理学的に許容（薬理学的に認容）
される酸とのこれらの付加塩を含む眼用組成物を
意図している。 特に単一投与型の本組成物は活性成分として、
一般式 （R¹は水素又はメチルでよく、R²は水素又は
１個から８個の炭素原子を含むアシル部分でもよ
い。）で表わされる化合物より構成される群の構
成物であるカテコールアミンを約0.01から約５ミ
リグラムまで、好ましくは約0.02から約２ミリグ
ラムまで含有する。前記の化合物は遊離塩基型か
あるいは薬理学的に認容される酸付加塩として用
いることができる。本組成物はまた、希釈量の眼
用賦形剤を含有する。 本発明はまたR¹がメチルあるいは水素でかつ
R²がピバロイルである上記の式の特定の化合物
も意図している。 上記活性成分は単独に、あるいは他の抗緑内障
剤と共に適切な投与型で投与した時、哺乳動物の
眼内圧を低下させるのに有効である。比較的低濃
度の前記のα−メチル誘導体は、瞳孔の大きな拡
張をひきおこすことなく、哺乳動物の眼の眼内圧
力を長期間にわたつて低下させる作用を示す。さ
らにエピネフリンとノルエピネフリンの該誘導体
は、エピネフリンやノルエピネフリンよりもはる
かに低い濃度で眼内圧力を低下させることができ
る。 【図面の簡単な説明】 本明細書の一部を成す図面において： 第１図はジピバロイルα−メチルノルエピネフ
リン、α−メチルノルエピネフリン、エピネフリ
ン、ノルエピネフリン、およびジピバロイルα−
メチルエピネフリンの用量反応曲線を示し、 第２図は処理時間がゼロ時間（Ｔ＝0hr）にお
いて被験者の片目（処理された）に0.1重量／容
量パーセントのジピバロイルα−メチルエピネフ
リンを投与し、もう片方の眼（未処理）を対照と
したときの両眼の眼内圧力の圧力計の測定記録を
示す。 【発明の詳細な説明】 本発明の組成物は活性成分として、有効な単一
投与型の希釈物になる通常の眼用賦形剤における
α−メチルノルエピネフリン、α−メチルエピネ
フリン、あるいはこれらの化合物のアシル化誘導
体（エステル）、あるいはこれらの薬理学的に認
容される酸付加塩を含有する。これら活性成分の
いくつかは新規化合物であるがその他は既知の化
合物であり、そのうちいくつかはコベフリン
（Cobefrin）、ノルデフリン（Nordefrin）、コル
バシル（Corbasil）、およびカルボカイン
（Carbocaine）という商品名で市販されている。
本発明のために活性成分として考えられている化
合物の製造法は米国特許第3904671号明細書（ミ
ナトヤなど）に開示されている。新規化合物と考
えられる活性成分の製造は、例１と２の代表的合
成法により説明してある。 α−メチルエピネフリンとα−メチルノルエピ
ネフリンのアシル化誘導体は加水分解されて、α
−メチルエピネフリンとα−メチルノルエピネフ
リン、あるいは対応するモノエステルの一方ある
いは両方になる。一方哺乳動物の眼の中では、該
アシル化誘導体にエステル基（１個あるいは２個
以上）が存在すると化学安定性とおよびこれらの
化合物のリポイド溶解性が上昇し、したがつてこ
れらの化合物の眼の中への移動が促進される。 存在するアシル部分の例としてはホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、カプ
ロイル、カプリロイルなどがある。 前記の式で示された化合物のアシル化誘導体を
製造するには、適当なアルカン酸の無水物、混合
無水物、あるいは塩化物などのアシル化剤による
通常のアシル化条件を用いて、該化合物あるいは
それらの前駆体の３−OHおよび４−OH基をエ
ステル化する。 ここで活性成分として意図された化合物は２個
の不斉炭素を持つている。したがつて個々の化合
物は４つのエピマー型、すなわち（−）エリトロ
型、（＋）エリトロ型、（−）トレオ形、（＋）ト
レオ形立体異性体として存在する。本発明の目的
のためには特定の立体異性体を個々にあるいは混
合物として使用する。 前記の化合物はまわりの環境のPHによつて、プ
ロトン化された形すなわち酸付加塩としても存在
できると共に、プロトン化されてない形すなわち
遊離塩基の形としても存在できる。 前記の化合物の生理学的に許容される酸付加塩
は、その遊離塩基型を適当な有機酸かあるいは無
機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢
酸、乳酸、サリチル酸、グリコール酸、アスコル
ビン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ
酸、パモイン酸（Pamoic acid）、クエン酸など）
で中和することにより製造される。本発明のため
の好ましい酸付加塩は塩酸塩、アスコルビン酸
塩、マレイン酸塩より選ばれ、それぞれ塩酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸より調製される。 この中和はアミン酸付加塩の調製に一般的に有
効であると当業者に既知の種々の方法で実施され
る。最適の方法は、操作の簡便さ、経済的な面、
そして特に特定の遊離塩基、酸、酸付加塩の溶解
度特性などの種々の要因を考慮して選ばれる。 たとえば酸が水に溶ける場合は、その遊離塩基
を等量の該酸を含む水に溶解させ、しかる後に蒸
発により水分を除去する。いくつかの例では、特
に冷却すると、この水溶液より塩が沈澱するため
蒸発させる必要はない。もし酸が比較的非極性の
溶媒（たとえばジエチルエーテルあるいはジイソ
プロピルエーテル）に溶ける場合は、そのような
溶媒中の酸と遊離塩基の別々の溶液を等量混合す
ると、その酸付加塩は非極性溶媒中の溶解度が比
較的低いためふつう沈澱してくる。逆に、中程度
の極性を持つ溶媒（たとえば低級アルカノール、
低級アルカノン、あるいは低級アルカン酸の低級
アルキルエステル）の存在下で同量の酸に遊離塩
基を溶かしてもよい。これらの溶媒の例としては
それぞれエタノール、アセトン、酢酸エチルがあ
る。生成する酸付加塩の溶液をつぎに比較的極性
の低い溶媒（たとえばジエチルエーテルあるいは
ヘキサン）と混合すると、ふつうその酸付加塩は
沈澱してくる。酸付加塩の形成は、必要ならば製
剤化の前に遊離塩基の質を高めるために用いるこ
ともできる。 本発明の組成物は単一投与型で眼用液（生理食
塩水を含む）、あるいは眼用軟膏剤、クリーム、
ゲル、あるいは分散液として眼に局所投与するこ
とができる。本目的に適した典型的局所用軟膏剤
としては白色ワセリンおよび鉱物油あるいは流動
パラフインがある。必要であればエピネフリンお
よび／あるいはノルエピネフリンの好ましいα−
メチル誘導体を取りこんでいる低速放出型高分子
を用いることもできる。 ここで使われる「単一投与型」とはヒトおよび
動物に１回投与するのに適した物理的に別々の単
位で、各単位が必要な希釈剤すなわち担体あるい
は賦形剤と共に所期の治療効果を示すことが計算
された、所定量の活性物質を含むものをいう。本
発明の新規単一投与型の規格は(a)活性物質の特性
およびその特別な治療効果、および(b)本明細書に
詳細に開示された、ヒトおよび動物の治療用の活
性物質を調合する技術（これらが本発明の特徴で
ある）に固有の限界により指示されかつ直接に依
存する。単一投与型は用手法で点眼してもよい
し、あるいは適当な微滴装置または噴霧装置で量
のわかつた投与を行なつてもよい。 投与すべき活性成分の量は患者の年令、体重、
治療すべき特殊な状態、投与の頻度などに依存す
る。ヒトへの投与量は、１回の投与かあるいは
３，４回に分けて投与した場合、１日約0.01ミリ
グラムから約５ミリグラムの範囲である。成人の
１日の投与量は約0.02から約２ミリグラムが好ま
しい。動物への投与量はヒトへの投与量に一致す
る。 溶液中の活性成分の濃度は0.001から0.5重量／
容量％の範囲内が適当である。この範囲は好まし
くは約0.001から約0.15重量／容量％である。外
来性の交感神経興奮性アミンや縮瞳剤と共に使用
したエピネフリンやノルエピネフリンの本α−メ
チル誘導体の最終溶液濃度が、眼内圧の低下に有
効であり非刺激性であれば、たとえば約0.2から
約0.5重量／容量％の高濃度溶液も低濃度溶液と
同じように（たとえば、ピロカルピンのような縮
瞳剤か、あるいは交感神経刺激性アミンと共に溶
液として）使用することもできる。 ヒトの緑内障の治療に際しては、本発明の抗緑
内障組成物を当初、１日３回単一投与式に（すな
わち滴下して）投与される。眼内圧の持続的低下
や緑内障症状の大はばな緩和で確認されるように
患者が反応してから、効果を持続させるための維
持投与量として、毎日の投与を１日１回あるいは
１日おきに１回かあるいはそれ以下に減少させて
もよい。 前述したように本組成物の活性成分の濃度は変
化させることができる。しかし患者に対して適切
な投与量が与えられるような量で活性成分が存在
することが必要である。ほとんど同じような時間
に数種類の投与型が与えられるが、所期の効果を
得るために適切な一定間隔で投与することが好ま
しい。活性は単一投与量中の活性成分の濃度と共
に上昇し、また一般的に、存在するα−メチル誘
導体のために起きる全身作用が観察される濃度以
下に単一投与濃度を維持することが好ましいこと
がわかつた。そのような濃度は一般的に上記範囲
以内にある。しかし、この一般的な範囲はいくつ
かの例においては各々の患者の必要性や応答に適
応するように変更させることができると理解され
るべきである。したがつて刺激を起こすことなく
所期の効果を及ぼすもの、毒性投与量以下のも
の、多くの場合は存在する特別なα−メチル誘導
体のLD₅₀投与量以下のものはどのような投与量
を用いてもよい。 本発明の目的のためには無菌の生理食塩水が適
切なビヒクルである。その他の適切な眼用ビヒク
ルは本技術分野でよく知られておりRemington′s
Pharmaceutical Sciences，Martin and Cook，
Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，13th
edition（1965）のような標準的参考書に詳述して
ある。以下に適切な例を掲げる。（次の例におい
てパーセントは重量／容量を示す。） 無菌賦形剤 成 分 パーセントｗ／ｖ 硫酸オキシン 0.01 亜硫酸水素ナトリウム 0.3 酢酸フエニル第二水銀 0.002 水酸化ナトリウムか塩酸でPH3.5−６に 水、充分量 上記の組成物において硫酸オキシン（硫酸８−
ヒドロキシ−キノリン）と亜硫酸水素ナトリウム
は抗酸化剤として作用し、その濃度は10倍変化さ
せ得る（前者は約0.1％まで上げることができ、
後者は約0.03％まで下げることができる）。これ
らの特定の抗酸化剤以外に、いかなる眼用抗酸化
剤を用いてもよい。これもRemington（上記）に
さらに詳細に説明されている。 酢酸フエニル第二水銀は保存剤として用いられ
ている。Remington（上記）に記載されているよ
うな眼用製剤に適したどのような保存剤を用いて
もよい。PHは約3.5−８の範囲を用いることがで
きるが、生理的範囲のPHが好ましい。緩衝液系を
使用するときは、PH約6.0から約８が好ましい。
緩衝液系ではPH値は従来通り、濃度の調節を行な
い同時に等張液を維持するために緩衝液の張性の
比率を変えることにより、調整する。緩衝液はい
ろいろなPH値において用いることができるが、PH
が6.0より小さいときは水酸化ナトリウムかある
いは塩酸を用いてPHを調整すると便利である。緩
衝液系を用いるときはPHを生理的PHの範囲である
約６から7.5かまたは８に調整するのが好ましい。
リーゲルマン（Riegelman）に対する米国特許第
3149035号明細書には、本発明の組成物の製剤化
に用いられる特定の適切な無菌賦形剤がさらにい
くつか記載されている。 前記の特定賦形剤のPHは塩基かまたは酸を用い
て調整する。またRemington（上記）やメルクイ
ンデツクス（Merck Index），9th ed.，page
Misc.97、（1976）に記載してある標準緩衝剤も
眼用製剤に適切な限り使用することができる。 哺乳動物の眼内圧を下げるのに有効な代表的製
剤を下記に示す。 製剤 成 分 ％ ｗ／ｖ （−）エリトロ−α−メチルエピネフリン
0.05 硫酸オキシン 0.01 亜硫酸水素ナトリウム 0.3 ホウ酸 0.8 ホウ酸ナトリウム 0.6 酢酸フエニル第二水銀 0.002 水、充分量 製剤 成 分 ％ ｗ／ｖ （−）エリトロ−α−メチルノルエピネフリン
0.20 硫酸オキシン 0.01 亜硫酸水素ナトリウム 0.3 ホウ酸 0.8 ホウ酸ナトリウム 0.6 酢酸フエニル第二水銀 0.002 水、充分量 上記したように、本発明の組成物は眼用軟膏剤
としてたとえば微粉末の成分を少量の白色ワセリ
ンと混合し、均一な分布が得られるまで配合した
りして製剤化される。残りの白色ワセリンは所期
の投与型が得られるまで等比数的に添加される。 本発明の組成物に用いられる２つの新しいカテ
コールアミンの塩酸塩誘導体について、融点を測
定し元素分析を行なつた。そのデータを下記に示
す。 塩酸３，４−ジピバロイルα−メチルノルエピネ
フリン 融点は200−202℃であつた。元素分析により次
の値が得られた。単位は重量％である。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（C₁₉H₃₀NO₅Cl） 58.83 7.74 3.61 実測値 58.74 7.85 3.61 塩酸3.4−ジピバロイルα−メチルエピネフリン 融点は194−196℃であつた。元素分析により次
の値が得られた。単位は重量％である。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（C₂₀H₃₂NO₅Cl） 59.78 7.97 3.49 実測値 59.73 8.01 3.51 本発明の組成物を標準実験動物で検査し、強い
散瞳を起こすことなく哺乳動物の眼内圧を低下さ
せる能力のあることがわかつた。0.9％（ｗ／ｖ）
の生理食塩水中の異なる濃度の塩酸α−メチルノ
ルエピネフリンのラセミ体を正気のウサギの片眼
に投与した効果を次の表に要約する。 【表】 【表】 圧力と瞳孔の反応の報告値は、個々のウサギの両
眼の反応の経時変化にもとずく反応の最大値
の平均である。カツコ( )内の数は実験動物の数を
示す。
0.9％（ｗ／ｖ）の生理食塩水中のα−メチル
ノルエピネフリンのラセミ体の0.5％（ｗ／ｖ）
溶液を正気のウサギの片眼に投与したときの眼の
反応の平均経時変化を下の表に示す。 【表】 薬は片方の眼にのみ投与した（治療した眼）。
第３列目に個々のウサギの両眼の平均圧力差を記
載してある。カツコ（ ）内の数字は実験動物の
数を示す。 0.9％（ｗ／ｖ）の生理食塩水中のα−メチル
エピネフリンのラセミ体、α−メチルエピネフリ
ンのジエステル、およびα−メチルノルエピネフ
リンのジエステルを用いて得た実験の結果を、表
Ａ，Ｂ，およびに要約する（下記）。こ
れらの結果は、眼内圧力を低下させても瞳孔の拡
張は見られないという予期しなかつた結果をはつ
きり示している。この瞳孔の反応が見られなかつ
たという結果は、米国特許第3809714号明細書に
おいてフセイン（Hussain）らが報告したエピネ
フリンのジピバロイルエステルに対する眼の反応
とは、はつきり異なる。 【表】 薬はＴ＝0hrにおいて片方の眼（被験眼）にの
み投与した。第３列目に個々のウサギの平均圧力
差を記載してある。 【表】 活性成分はＴ＝0hrにおいて片方の眼（被験眼）
にのみ投与した。第３列目に両眼の平均直径差を
記載してある。このデータは上の表Ａに示した
のと同じ動物について同じ日に得られた。 【表】 活性成分はＴ＝0hrにおいて片方の眼（被験眼）
にのみ投与した。第３列目に個々のウサギの両側
の平均圧力差を記載してある。 【表】 活性成分は片方の眼（被験眼）にのみ投与し
た。第３列目に個々のウサギの平均の圧力差を記
載してある。 本発明の予期しなかつた性格はさらに第１図に
おいて、ノルエピネフリンとエピネフリンのα−
メチル誘導体の投与量反応曲線と、エピネフリン
とノルエピネフリンの用量反応曲線を比較して示
してある。前記の曲線のデータは0.9％（ｗ／ｖ）
生理食塩水の該化合物溶液を個々のウサギの眼に
投与することにより得られた。 アルコンニユーマトノグラフ（The Alcon
pneumatonograph）と命名された機械を用いて、
正常人有志について圧力測定を行なつた。この機
械はテキサス州、フオートワース（Fort Worth）
市のアルコンラボラトリーズ社（Alcon
Laboratories）より入手した。眼圧計を読む前に
プロパラカイン（proparacaine）（0.5％ｗ／ｖ）
１滴を眼に投与した。この研究を始める前に眼圧
計は検圧標準物質により較正し、毎日の使用の時
に空気標準器（air standardizer）により確認し
た。第２図に処理した眼と処理してない眼の典型
的な眼圧測定記録を示してある。瞳孔径は正常な
実験室灯のもとで測定した。 以後述べる薬物はすべて無菌の生理食塩水に溶
かしてある。 ７人の対象者に0.1％（ｗ／ｖ）ジピバロイル
α−メチルエピネフリン塩酸塩を１滴投与したと
きの、投与時（Ｔ＝0hours）より24時間後（Ｔ
＝24hours）までの眼内圧と瞳孔反応の経時変化
を表に要約してある。この７番目の被験者は緑
内障性視力障害や視神経乳頭の病的陥凹の証拠の
ない眼高血圧患者であつた。処理した眼の眼内圧
は１時間と５時間において有意に低下しており、
24時間までに回復していた。 同様の条件下で正常人対象者にマレイン酸チモ
ール溶液を与えたとき、0.1％（ｗ／ｖ）濃度の
チモールでは圧力反応がみられなかつたが、0.5
％（ｗ／ｖ）濃度では圧力反応がみられた（表
）。 0.1％（ｗ／ｖ）の塩酸ジピバロイルα−メチ
ルエピネフリンを与えた正常人対象者において瞳
孔の反応がまつたく認められなかつたことは表
にも要約してある。この瞳孔の反応がないことは
チモールの場合に似ていた。しかしこれは同様の
条件におけるジピバロイルエピネフリンにより誘
発される散瞳反応とは異なる。この点で0.1％
（ｗ／ｖ）のジピバロイルエピネフリンは正常人
対象者の眼内圧に影響を及ぼさないこと、および
0.5％（ｗ／ｖ）ジピバロイルエピネフリンは、
顕著な散瞳に関連した眼内圧の有意な低下を誘発
することがわかつた。ジピバロイルエピネフリン
は１時間後に有意な圧力反応を示さなかつた点
で、この薬物に対する眼内圧反応の経時変化は、
塩酸ジピバロイルα−メチルエピネフリンに対す
る眼内圧反応の経時変化とは異なつていた。 これらの対象者に対しておこなつた眼内圧実験
のデータは、塩酸ジピバロイルα−メチルエピネ
フリンに対する眼低血圧反応は流出能の上昇と房
水産生速度の低下に関係していることを示してい
る。チモールを用いた実験では、流出能に対する
効果はまつたくみられなかつた（表）。 【表】 【表】 報告値は各被験者の両眼の反応の経時変化に基
づく最大反応値の平均である。カツコ（ ）内の
数は被験者の数を示す。Po（mmHg）は座位の被
験者の眼圧、Ｃ（μl min^-1mmHg^-1）は流出率、Ｆ
（μl min^-1）は房水（仰臥）産生速度である。 ２人の正常人対象者について0.5％（ｗ／ｖ）
のα−メチルエピネフリン塩酸塩に対する眼の反
応を調べた。その結果を表に示す。１時間以内
に両対象者の処理した眼で眼圧が有意に低下し、
これが５時間以上24時間以下の間持続した。この
眼低血圧反応は散瞳反応に関係はなかつた。 【表】 ３人の正常人対象者に対し0.05％（ｗ／ｖ）の
ジピバロイルα−メチルエピネフリンを１滴投与
したときの眼圧反応を表に示す。各対象者の処
理した眼の眼圧が処理（Ｔ＝0hr）後１時間目と
３時間目（それぞれＴ＝1hr、およびＴ＝3hrs）
に低下していることが注目される。 【表】 た。
ジピバロイルα−メチルエピネフリンを投与し
たすべての対象者につき投与前後の血圧と心拍数
を測定した。血圧および心拍数の低下はまつたく
認められなかつた。また全ての対象者について他
に異常は認められなかつた。 ジピバロイルα−メチルエピネフリンとその塩
酸塩は強力な眼圧低下剤であることが示されてい
る。これらは質量あたりあるいは分子あたりでは
正常人対象者において、チモロールよりもかなり
活性が強い。これらの反応の持続時間は投与量の
関数である。これらが活性を表わすのは房水産生
速度を低下させることとおよび流出率を増加させ
ることにもよるかもしれない。 例 １ 塩酸ジピバロイルα−メチルノルエピネフリン
の典型的合成法 塩酸ジピバロイルα−メチルノルエピネフリン
の典型的合成法を図示すると次のようになる。 【表】 【表】 第１段階、化合物１ 650mlの乾燥クロルベンゼン中の1.5モルの市販
のカテコールを1.9モルの塩化プロピオニルに加
え、この混合物を50℃で30分間加熱する。この混
合物を冷却し3.2モルの無水塩化アルミニウムを
少しずつ加える。生成する混合物の温度をゆつく
り上げて110℃にして、３時間この温度を維持す
る。この混合物を氷と塩酸中で加水分解し、その
後水蒸気蒸留によりクロルベンゼンを除去する。
水蒸気蒸留のためにまだ暖かいときに、75mlの濃
塩酸と125mlのトルエンを加える。完全に冷却後
生成物（化合物１）を過し、水とトルエンで充
分洗う。 化合物１は水からの再結晶により融点が146℃
であることがJ.Pharm.Soc.Japan，74，548−550
（1954）〔Chemical Abstracts，49：8174ｇ
（1955）〕にイワオとサメジマにより報告されてい
る。 第２段階、化合物２ 上記のイワオとサメジマの方法に従い、５グラ
ムの化合物１を35mlの氷酢酸に溶解させ、その溶
液を4.8グラムの臭素（あらかじめ５ミリリツト
ルの酢酸に溶かしてある）の存在下で20分間還流
しながら加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮
し、ジエチルエーテルで抽出する。つぎに減圧下
でエーテルを除き、残渣をベンゼンで抽出し化合
物２を得る。 イワオとサメジマ（同上）は希釈エタノールか
らの再蒸留により、化合物２の融点は151−152℃
であると報告している。 第３段階、化合物３ 0.3モルの化合物２を200mlのメタノールに加熱
しながら溶解させる。つぎにこの混合物を過剰の
アンモニアガスの存在下で50−55℃において２時
間撹拌し、ひきつづいて過剰のアンモニアガスの
存在下で室温においてさらに24時間撹拌する。最
小量の濃塩酸を加えて反応生成物を塩酸塩に変え
て酸性溶液を得る。冷却して500mlのアセトンを
加えて、生成した塩を沈澱させ、過により化合
物３が回収される。 第４段階、化合物４ 0.25モルの化合物３を500mlの酢酸エチルに溶
解し、0.5モルの過塩素酸を70％水溶液として連
続的に撹拌しながらゆつくり添加する。過剰の塩
化ピバロイルを加え、生成する混合物を還流温度
までゆつくり加熱する。この反応混合液を還流し
ながら約５時間加熱し、ゆつくり撹拌しながら室
温まで冷やす。1000mlのエーテルを添加して、生
成物（化合物４）を過塩素酸として沈澱させる。
できるだけ少量の沸騰アセトンに溶解させ、初め
の濁度になるまでヘキサンを添加し、冷却と過
により再沈澱させることによつて、沈澱した生成
物（化合物４）を精製、回収する。 第５段階、化合物５ 1.5グラムのアダムズ酸化白金触媒のはいつた
パー反応器の中で、200mlの95％エチルアルコー
ルの中へ20グラムの化合物４を溶解させ、この混
合物を50p.s.i.の水素の下で室温において１時間
かく拌する。混合物を過し、標準的ロータリー
エバポレーターを用いて減圧下でアルコールを除
去する。残渣を200mlの水に溶かし、水酸化アン
モニウムで塩基性としてクロロホルムで何回も抽
出する。クロロホルム抽出物をあわせて塩化カル
シウムで乾燥させ、過し溶媒を蒸発させる。残
渣を200mlのエーテルに溶解し、ここに塩化水素
を通して生成物（化合物５）を塩酸塩として沈澱
させる。沈澱生成物は、できるだけ少量の沸騰ア
セトンへの溶解、ヘキサンの初期の濁度までの添
加、冷却、過により精製、回収される。塩酸
３，４−ジピバロイルα−メチルノルエピネフリ
ン〔塩酸４−（２−アミノ−１−ヒドロキシプロ
ピル）−１，２−ジピバロイルオキシベンゼン〕
（化合物５）は白色の結晶性固体で水に自由に溶
解する。 例 ２ 塩酸ジピバロイルα−メチルエピネフリンの典
型的合成法 塩酸ジピバロイルα−メチルエピネフリンの典
型的合成法を図示すると次のようになる。 【表】 段１段階、化合物６ 0.3モルの化合物２（前述）を暖めながら200ml
のメタノールに溶解させる。そこへ120mlの40％
メチルアミン水溶液をゆつくり添加し、混合物を
50−55℃において２時間撹拌する。次に反応混合
液を室温においてさらに24時間撹拌する。 反応液より粗生成物が固体として分離され、
過により回収する。つぎにこれをエーテルで洗
い、400mlの１規定塩酸に溶解する。そしてロー
タリーエバポレーターを用いて減圧下で約300ml
の該水性溶媒を除去する。残渣を150mlのメタノ
ールとあわせ、木炭で過する。このメタノール
溶液に７部のアセトンを添加することにより塩酸
塩として沈澱してくる生成物（化合物６）を取
し、40℃で乾燥する。 第２段階、化合物７ 0.25モルの化合物６を500mlの酢酸エチルに溶
解し、第４段階の化合物４（上記）のように処理
する。 第５段階、化合物８ 20グラムの化合物７を第５段階の化合物５（上
記）のように処理する。 塩酸３，４−ジピバロイルα−メチルエピネフ
リン〔塩酸４−（２−Ｎ−メチルアミノ−１−ヒ
ドロキシプロピル）−１，２−ジピバロイルオキ
シベンゼン〕（化合物８）は、本発明の新規化合
物のひとつである。 本発明を一般的にしかも好ましい実施態様に関
して記述してきた。開示した組成物の変更物およ
び／あるいは変形物を作つてもここに示した本発
明の範囲より離れることがないことは、当業者に
は明らかであろう。請求の範囲により本発明を定
義する。