JPH0124128B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0124128B2 JPH0124128B2 JP15758281A JP15758281A JPH0124128B2 JP H0124128 B2 JPH0124128 B2 JP H0124128B2 JP 15758281 A JP15758281 A JP 15758281A JP 15758281 A JP15758281 A JP 15758281A JP H0124128 B2 JPH0124128 B2 JP H0124128B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mouse
- administered
- cells
- ability
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は次の構造式
で表わされる化合物（以化本化合物という）を有
効成分とする生体防禦能賦活剤の発明である。 本化合物は本発明者らによつて、Nocardia
sp.No.２−200株（微工研菌寄第4171号）の生産物
より見出された抗生物質である（特開昭54−
46774号公報参照）。 本発明者らのその後の検討によつて、本化合物
は抗菌作用のみならず、マクロフアージの貧食能
を高めたり、抗菌力を示さないCandida albica
−nsマウス感染を防禦したり、腫瘍細胞に攻撃的
に作用して宿主の延命に寄与する等の生体防禦反
応を賦活する作用を有することが知見された。 本発明はこの新知見に基づいて完成されたもの
である。 本化合物は極めて低毒性で、例えばマウスに対
するLD50値は、 静脈注射：705mg／Kg 腹腔内投与：810mg／Kg であつて、遅延性の毒性は全く認められない。 本化合物は、そのまま又はナトリウム塩等の無
毒性塩類として人又は動物に投与されるが、一般
には種類の担体と組合せて、錠剤、顆粒剤、カプ
セル剤、トローチ剤、丸剤、シロツプ剤、散剤、
軟膏剤、坐剤、注射剤等の所望の剤型に製剤化し
て用いられる。製剤化は慣用される製剤技術によ
り行なわれ、必要に応じ安定化剤、着色剤、芳香
剤等の補助剤が添加される。 本化合物は人又は動物に対し、１〜200mg／
Kg／日を１〜数回に投与されるのでそれに応じた
単位量の製剤が望まれる。 本化合物は経口投与の場合の吸収がよく、かな
り高い血中濃度、臓器内濃度を示し、排泄も早
く、大半が尿路系から排泄されるので医薬品とし
て好ましい性質を備えている。 実施例 １ １群11匹のマウスに本化合物を１日１匹当り
0.25mg、１mg、４mgずつ４日間皮下投与した後、
白血病患者由来のCandida albicans Ｕ−50−１
株を２×106cell／マウス静脈内攻撃した。菌攻
撃８日後のマウスの生存数を調べた結果は第１表
のとおりである。
効成分とする生体防禦能賦活剤の発明である。 本化合物は本発明者らによつて、Nocardia
sp.No.２−200株（微工研菌寄第4171号）の生産物
より見出された抗生物質である（特開昭54−
46774号公報参照）。 本発明者らのその後の検討によつて、本化合物
は抗菌作用のみならず、マクロフアージの貧食能
を高めたり、抗菌力を示さないCandida albica
−nsマウス感染を防禦したり、腫瘍細胞に攻撃的
に作用して宿主の延命に寄与する等の生体防禦反
応を賦活する作用を有することが知見された。 本発明はこの新知見に基づいて完成されたもの
である。 本化合物は極めて低毒性で、例えばマウスに対
するLD50値は、 静脈注射：705mg／Kg 腹腔内投与：810mg／Kg であつて、遅延性の毒性は全く認められない。 本化合物は、そのまま又はナトリウム塩等の無
毒性塩類として人又は動物に投与されるが、一般
には種類の担体と組合せて、錠剤、顆粒剤、カプ
セル剤、トローチ剤、丸剤、シロツプ剤、散剤、
軟膏剤、坐剤、注射剤等の所望の剤型に製剤化し
て用いられる。製剤化は慣用される製剤技術によ
り行なわれ、必要に応じ安定化剤、着色剤、芳香
剤等の補助剤が添加される。 本化合物は人又は動物に対し、１〜200mg／
Kg／日を１〜数回に投与されるのでそれに応じた
単位量の製剤が望まれる。 本化合物は経口投与の場合の吸収がよく、かな
り高い血中濃度、臓器内濃度を示し、排泄も早
く、大半が尿路系から排泄されるので医薬品とし
て好ましい性質を備えている。 実施例 １ １群11匹のマウスに本化合物を１日１匹当り
0.25mg、１mg、４mgずつ４日間皮下投与した後、
白血病患者由来のCandida albicans Ｕ−50−１
株を２×106cell／マウス静脈内攻撃した。菌攻
撃８日後のマウスの生存数を調べた結果は第１表
のとおりである。
【表】
この表から、本化合物に感受性を持たないCa
−ndida albicansの感染症に対して、本化合物４
mg／マウス感染前投与で延命効果が認められたこ
とにより、本化合物が宿主の生体防禦作用を高め
たことが理解される。 実施例 ２ １群10匹のマウスに本化合物を１日１匹当りそ
れぞれ１mg、４mgずつ４日間経口及び腹腔内投与
した後実施例１と同じ菌を2.8×105cell／マウス
静脈内攻撃した。菌攻撃後14日間の生存数の推移
は第１図のとおりである。 実施例 ３ 0.1％グリコーゲン−10U／mlヘパリン加生理
食塩水1.5mlをマウス腹腔内に注入し、４時間後
に腹水より好中球を採取した。好中球２×
106cell／ml、セラチア・マルセツセンス101株１
×106cell／ml及び本化合物10μｇ／ml〜6.25μｇ／
mlの反応液をチユーブにつめ、37℃４時間振とう
後遠沈し、沈査をHank's液で洗滌し、蒸留水で
希釈して生菌数を測定した。結果は第２図のとお
りである。図から明らかなように、本化合物は、
好中球の貧食能を濃度依存性に高め、セラチア・
マルセツセンスに対するMICの1/8量である12.5μ
ｇ／mlでも90％以上の生菌数の減少が認められ
た。 実施例 ４ マウス好中球（8.57×106cell／ml）と0.2％ア
ガロース液の１：３混合液をホールスライドグラ
スのホール内に滴下（6μ）して凝固させた後、
本化合物を各濃度含有させたイーグルMEM液を
満し、37℃24時間CO2−インキユベーター中で培
養し、好中球の遊走を観察した。判定はミクロメ
ーター装置の顕微鏡下で行なつた。結果は第３図
のとおりである。図から明らかなように好中球の
遊走能は本化合物に依存して昂進される。 また、マクロフアージにおいても弱いながら遊
走能の昂進（図示せず）が認められた。 実施例 ５ Baehner法を改良し、ラテツクスの代りにセラ
チア・マルセツセンス101株の加熱死菌を用いて、
マウス由来の好中球及びマクロフアージのNBT
還元能に及ぼす影響を調べた。 反応条件は、 好中球…３×105cell／ml マクロフアージ…３×105cell／ml 本化合物…6.25〜100μｇ／ml 反応時間…30分 である。 結果は第４図のとおりで、好中球、マクロフア
ージのNBT還元能は本化合物の濃度に依存して
変化し、両者の細胞内殺菌能を活性化することが
明らかである。 実施例 ６ 酢酸ハイドロコーチゾンを0.5mg／マウス／日、
７日間１群10匹の５週令、ddY系雄性マウスの腹
腔内に投与し、感染防禦能を低下させた後本化合
物を0.25〜4.0mg／マウス／日、７日間投与する。
次いで、Candida albicans Ｕ−50−１株を静脈
内攻撃し、感染８日目の生存数を調査し、本化合
物の宿主に対する感染防禦能の増強効果を調べ
た。結果は第２表のとおりである。
−ndida albicansの感染症に対して、本化合物４
mg／マウス感染前投与で延命効果が認められたこ
とにより、本化合物が宿主の生体防禦作用を高め
たことが理解される。 実施例 ２ １群10匹のマウスに本化合物を１日１匹当りそ
れぞれ１mg、４mgずつ４日間経口及び腹腔内投与
した後実施例１と同じ菌を2.8×105cell／マウス
静脈内攻撃した。菌攻撃後14日間の生存数の推移
は第１図のとおりである。 実施例 ３ 0.1％グリコーゲン−10U／mlヘパリン加生理
食塩水1.5mlをマウス腹腔内に注入し、４時間後
に腹水より好中球を採取した。好中球２×
106cell／ml、セラチア・マルセツセンス101株１
×106cell／ml及び本化合物10μｇ／ml〜6.25μｇ／
mlの反応液をチユーブにつめ、37℃４時間振とう
後遠沈し、沈査をHank's液で洗滌し、蒸留水で
希釈して生菌数を測定した。結果は第２図のとお
りである。図から明らかなように、本化合物は、
好中球の貧食能を濃度依存性に高め、セラチア・
マルセツセンスに対するMICの1/8量である12.5μ
ｇ／mlでも90％以上の生菌数の減少が認められ
た。 実施例 ４ マウス好中球（8.57×106cell／ml）と0.2％ア
ガロース液の１：３混合液をホールスライドグラ
スのホール内に滴下（6μ）して凝固させた後、
本化合物を各濃度含有させたイーグルMEM液を
満し、37℃24時間CO2−インキユベーター中で培
養し、好中球の遊走を観察した。判定はミクロメ
ーター装置の顕微鏡下で行なつた。結果は第３図
のとおりである。図から明らかなように好中球の
遊走能は本化合物に依存して昂進される。 また、マクロフアージにおいても弱いながら遊
走能の昂進（図示せず）が認められた。 実施例 ５ Baehner法を改良し、ラテツクスの代りにセラ
チア・マルセツセンス101株の加熱死菌を用いて、
マウス由来の好中球及びマクロフアージのNBT
還元能に及ぼす影響を調べた。 反応条件は、 好中球…３×105cell／ml マクロフアージ…３×105cell／ml 本化合物…6.25〜100μｇ／ml 反応時間…30分 である。 結果は第４図のとおりで、好中球、マクロフア
ージのNBT還元能は本化合物の濃度に依存して
変化し、両者の細胞内殺菌能を活性化することが
明らかである。 実施例 ６ 酢酸ハイドロコーチゾンを0.5mg／マウス／日、
７日間１群10匹の５週令、ddY系雄性マウスの腹
腔内に投与し、感染防禦能を低下させた後本化合
物を0.25〜4.0mg／マウス／日、７日間投与する。
次いで、Candida albicans Ｕ−50−１株を静脈
内攻撃し、感染８日目の生存数を調査し、本化合
物の宿主に対する感染防禦能の増強効果を調べ
た。結果は第２表のとおりである。
【表】
実施例 ７
１群の10匹のBALB／Ｃマウスに−匹当り１
×105個のMethA腫瘍細胞を腹腔内に移植した。
移植前後に本化合物を腹腔内に投与したときのマ
ウスの平均生存日数を調べ、本化合物の宿主介在
性抗腫瘍作用を調べた。結果は第３表のとおりで
ある。
×105個のMethA腫瘍細胞を腹腔内に移植した。
移植前後に本化合物を腹腔内に投与したときのマ
ウスの平均生存日数を調べ、本化合物の宿主介在
性抗腫瘍作用を調べた。結果は第３表のとおりで
ある。
【表】
実施例 ８
本化合物の血管網内系賦活作用を明らかにする
べく、１群50匹のddY系雄性マウス（38日令）に
本化合物をそれぞれ2.5mg、５mg、10mgずつ10日
間投与した後、ペリカンインク（16mg／ml）を
〔体重（ｇ）／100〕mlずつ静脈内投与し、０、
４、８、12、15分後各マウスの眼窩後の静脈より
採血し生理食塩水で希釈後541nｍにて吸光度を
測定し、Carbon clearance率の変化を調べた。
結果は第５図のとおりである。 図中線は対照、は本化合物10mg／マウス、
経口、は本化合物５mg／マウス、経口、は本
化合物５mg／マウス、皮下、Ｖは本化合物2.5
mg／マウス、皮下投与の場合を示している。 実施例 ９ Platts−Mills and Ishizakaの方法に準じて、
以下のようにして本化合物の補体活性化作用を確
認した。 新鮮マウス血清0.1mlにGVB++で溶解した本化
合物の所定濃度液0.1mlを加え、37℃で15分、30
分、45分及び60分反応させた後、各溶液を
0.03MGV++で希釈し、その0.5mlにウサギ血球
（３×103cell／ml）0.2mlを加えて37℃で反応させ
た。２時間後に0.01MEDTA−GVB++4mlを加え
て反応を止め、遠心上清の吸光度を414nｍにて
測定した。結果は第６図のとおりである。37℃60
分反応液について本化合物の濃度変動に伴う補体
活性化作用の変化を対照を1.0として表すと第７
図のとおりである。
べく、１群50匹のddY系雄性マウス（38日令）に
本化合物をそれぞれ2.5mg、５mg、10mgずつ10日
間投与した後、ペリカンインク（16mg／ml）を
〔体重（ｇ）／100〕mlずつ静脈内投与し、０、
４、８、12、15分後各マウスの眼窩後の静脈より
採血し生理食塩水で希釈後541nｍにて吸光度を
測定し、Carbon clearance率の変化を調べた。
結果は第５図のとおりである。 図中線は対照、は本化合物10mg／マウス、
経口、は本化合物５mg／マウス、経口、は本
化合物５mg／マウス、皮下、Ｖは本化合物2.5
mg／マウス、皮下投与の場合を示している。 実施例 ９ Platts−Mills and Ishizakaの方法に準じて、
以下のようにして本化合物の補体活性化作用を確
認した。 新鮮マウス血清0.1mlにGVB++で溶解した本化
合物の所定濃度液0.1mlを加え、37℃で15分、30
分、45分及び60分反応させた後、各溶液を
0.03MGV++で希釈し、その0.5mlにウサギ血球
（３×103cell／ml）0.2mlを加えて37℃で反応させ
た。２時間後に0.01MEDTA−GVB++4mlを加え
て反応を止め、遠心上清の吸光度を414nｍにて
測定した。結果は第６図のとおりである。37℃60
分反応液について本化合物の濃度変動に伴う補体
活性化作用の変化を対照を1.0として表すと第７
図のとおりである。
第１図は実施例２におけるマウスの延命効果を
示すグラフである。第２図は実施例３における好
中球の活性増強効果を示すグラフである。第３図
は実施例４における好中球の遊走能昂進効果を示
すグラフである。第５図は実施例８における血管
網内系賦活作用を示すグラフである。第６図及び
第７図は実施例９における補体活性化作用を示す
グラフである。第４図は実施例５における好中球
およびマクロフアージ（MΦ）のNBT還元能を
示すグラフである。
示すグラフである。第２図は実施例３における好
中球の活性増強効果を示すグラフである。第３図
は実施例４における好中球の遊走能昂進効果を示
すグラフである。第５図は実施例８における血管
網内系賦活作用を示すグラフである。第６図及び
第７図は実施例９における補体活性化作用を示す
グラフである。第４図は実施例５における好中球
およびマクロフアージ（MΦ）のNBT還元能を
示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表される化合物を有効成分とする免疫賦活剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15758281A JPS5859920A (ja) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | 生体防禦能賦活剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15758281A JPS5859920A (ja) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | 生体防禦能賦活剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5859920A JPS5859920A (ja) | 1983-04-09 |
| JPH0124128B2 true JPH0124128B2 (ja) | 1989-05-10 |
Family
ID=15652842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15758281A Granted JPS5859920A (ja) | 1981-10-05 | 1981-10-05 | 生体防禦能賦活剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5859920A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013371B1 (ru) | 2002-07-09 | 2010-04-30 | Фасджен, Ллс. | Новые соединения, содержащие их фармацевтические композиции и способы их применения |
-
1981
- 1981-10-05 JP JP15758281A patent/JPS5859920A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5859920A (ja) | 1983-04-09 |
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