JPH0124145B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、抗潰瘍作用を有する、新規なα−
アリール−α−ピリジル脂肪酸誘導体に関するも
のである。さらに詳しくは、この発明は一般式 （式中、R²は水素またはハロゲン、R³は水素ま
たは低級アルキル基、R⁴およびR⁵はいずれか一
方が水素で、他方が低級アルキル基、R⁶は低級
アルキル基、R⁷は低級アルキル基をそれぞれ意
味する） で表わされるα−アリール−α−ピリジル脂肪酸
誘導体およびその塩ならびにそれらの製法に関す
るものである。 上記の一般式［］においてR²で表わされる
ハロゲンとしては、例えば塩素、臭素、よう素、
フツ素などが挙げられる。 R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷で表わされる低級ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３
級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ
る。 目的化合物［］の塩としては、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩、および酢
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩などの有機酸との塩が挙げられる。 この発明の目的化合物［］およびその塩は、
次の方法により製造される。 （式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は前と同
じ意味である。） 目的化合物［］およびその塩は、化合物
［］またはその塩を加水分解することにより得
られる。 この反応は通常、酸または塩基の存在下に行わ
れる。酸としては、例えば硫酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸などが挙げられ、塩基としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミ
ン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［5.4.0］
−７−ウンデセンなどが挙げられる。 この反応は通常、水または含水溶媒中で行わ
れ、含水溶媒としては、例えば含水メタノール、
含水エタノール、含水ジオキサン、含水テトラヒ
ドロフラン、含水ジメチルホルムアミドなどが挙
げられる。また、使用される酸または塩基が液体
の場合には、溶媒を兼ねて用いることができる。 反応温度は特に限定されないが、通常、室温な
いし加熱下に反応が行われる。 目的化合物［］には、分子中の不整炭素原子
に基づく異性体が存在する。これらは、カラムク
ロマトグラフイ、光学分割法など慣用の手段で単
離、精製することができる。 このようにして得られる目的化合物［］は、
所望により前記のような塩に導いてもよい。 原料化合物［］およびその塩は、次の方法に
より製造される。 （式中、R⁸は低級アルキル基、Ｙは脱離基、R²、
R³、R⁶およびR⁷は前と同じ意味である） 上記の反応式中、R⁸で表わされる低級アルキ
ル基としては、目的化合物［］において例示さ
れた低級アルキル基と同様なものが挙げられ、Ｙ
で表わされる脱離基としては、例えば前記のよう
なハロゲン、トシルオキシ基、メシルオキシ基な
どが挙げられる。 次に、原料化合物［］の製法を具体的に説明
する。 製法Ａ 目的化合物［ａ］および［ｂ］ならびにそ
れらの塩は、化合物［］またはその塩に化合物
［］またはその塩を塩基の存在下に反応させる
ことにより得られる。 化合物［］および［］の塩としては、目的
化合物［］の塩として例示されたような塩が挙
げられる。 この反応で用いられる塩基としては、例えばナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム第３級ブトキシドなどの金属アルコキシ
ド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピル
アミドなどの金属アミド、ナトリウムハイドライ
ド、カルシウムハイドライドなどの金属水素化
物、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フエ
ニルナトリウムなどの有機金属化合物、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物等が挙げられる。 この反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、第３級ブチ
ルアルコールなどのアルコール、ベンゼン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン
などの脂肪族炭化水素、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランなどのエーテル、ジメチルホルム
アミド、水などが挙げられる。これらの溶媒は、
使用される原料化合物および塩基の種類によつて
適宜選択される。 反応温度は特に限定されないが、通常、室温な
いし加熱下に反応が行われる。 なお、この反応は使用される塩基の種類によつ
ては窒素ガス気流下のような不活性雰囲気下で行
うのが好ましい場合もある。 この反応において、化合物［］は反応中間体
としてエチレンインモニウムイオンを経るため、
化合物［ａ］および［ｂ］が反応生成物とし
て得られる。また、化合物［ａ］および［
ｂ］には、分子中の不整炭素に基づく異性体が存
在する。これらの異性体は、カラムクロマトグラ
フイ、再結晶、蒸留、光学分割法などの慣用の手
段により単離、精製することができる。 この発明の目的化合物［］および原料化合物
［］には、その分子中の不整炭素原子に基づく
異性体およびそれらの混合物も包含される。 この発明の目的化合物［］は、後記の試験結
果から明らかなように抗潰瘍作用を示す。 消化性潰瘍は種々の原因によつて発生するが、
主に胃液などの攻撃因子と消化管粘膜の防禦力な
どの防禦因子のバランスの喪失により発生すると
考えられる。従来、攻撃因子を減弱させるものと
して、制酸、抗コリンあるいは抗ガストロンなど
の作用を有する薬剤が用いられ、防禦因子を増強
させるものとして、粘膜組織修復、粘膜組織賦活
などの作用を有する薬剤が用いられてきた。 消化性潰瘍の治療においては、攻撃・防禦の二
大因子に同時に作用する薬剤が望ましいが、この
発明の目的化合物［］は一つの薬剤で攻撃因子
を減弱されるとともに防禦因子を増強させる作用
を有し、新しい抗潰瘍剤として有用である。 この発明の目的化合物［］およびその塩は、
カプセル剤、錠剤、顆粒剤、坐剤、懸濁液剤もし
くは乳剤、注射剤などの剤形で投与される。これ
らの各種製剤は常法により製造される。 有効成分の投与量は患者の年令、体重、症状な
どに応じて適宜定められるが、通常、１日投与量
１mgないし約1000mgの範囲で投与される。 次に、目的化合物［］の代表例について胃酸
分泌抑制作用および抗潰瘍作用に関する試験デー
タを示す。 試験方法 (1) 試験Ａ ハイデンハイン犬における胃酸分泌抑制試験 体重８〜13Kgのビーグル犬を用いた。動物に
除神経した胃嚢を作り管を外部に出す手術を施
した、いわゆるハイデンハイン犬を作製した。
手術後１ケ月以上経過して、テトラガストリン
（10μｇ／Kg／hr）を静脈内へ持続注入し、胃
酸分泌を刺激した。15分毎に胃液を採取し、胃
液量が一定に達した後、所定量の被検薬物を
0.1％メチルセルロース液に懸濁された液を0.2
ml／Kgの用量で静脈内に投与した。投与後、胃
液量およびその酸度を測定した。酸度は自動滴
定測定装置（平沼製、RAT−11型）を用い、
0.1N−水酸化ナトリウムでPH7.0まで滴定して
測定した。胃液量に酸度を乗じて総酸量を算出
し、被検薬物の投与前値と比較して抑制率を求
めた。 (2) 試験Ｂ ストレス潰瘍抑制試験 一群５匹のＳ・Ｄ（スプラグ−ドウリイ、
Sprague−Dawley）系雄性ラツト（７週令、
体重約200ｇ）を24時間絶食して用いた。所定
量の被検薬物を0.1％メチルセルロース液に懸
濁させ、５ml／Kgの用量を経口投与した。投与
直後に金網ストレスケージに入れ不動化し、22
℃の水槽内に剣状骨の深さまで浸し、ストレス
を負荷した。７時間後、ラツトを殺し全胃を摘
出し胃内に２％ホルマリンを注入後、２％ホル
マリン中に浸して固定化した。固定化後、大彎
に沿つて胃を開き、生じた潰瘍の面積をmm²単位
で測定した。対照群には、0.1％メチルセルロ
ース液を投与し、その潰瘍面積を被検薬物投与
群と比較し、被検薬物の抑制率を算出した。 (3) 試験Ｃ エタノール性潰瘍抑制試験 一群５匹のＳ・Ｄ系雄性ラツト（７週令、体
重約200ｇ）を24時間絶食して用いた。所定量
の被検薬物を0.1％メチルセルロース液に懸濁
させ、５ml／Kgの用量を経口投与した。薬物投
与30分後、無水エタノールを５ml／Kg投与し
た。 エタノール投与１時間後にラツトを殺し、全
胃を摘出して大彎に沿つて開け、胃内を水洗し
た。胃体部に生じた潰瘍の面積をmm²単位で測定
した。 対照群には0.1％メチルセルロース液を投与
し、その潰瘍面積を被検薬物投与群と比較し、
被検薬物の抑制率を算出した。 試験結果

【表】 (4) 試験Ｄ 急性毒性試験 10匹の雄ラツトおよび10匹の雌ラツト（JCL
−SD系）を一群とした。試験化合物を下記の
方法により各濃度に調整し、ラツトに静脈内投
与、腹腔内投与、皮下投与または経口投与した
後、14日間観察した。プロビツト（Probit）法
によりLD₅₀値を算出した。 （試験化合物の調整） 試験化合物は塩酸に溶解し、炭酸水素ナトリウ
ムでPH６〜７に調整した後、生理食塩水で各濃度
に希釈して用いた。 試験結果 試験化合物 ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−フエニル
−２−（２−ピリジル）バレルアミド （実施例１の化合物）

【表】

【表】 次に、この発明の目的化合物［］の製造方法
を参考例、製造例および実施例により説明する。 参考例 (1) α−フエニル−α−（２−ピリジル）アセト
ニトリル（10.2ｇ）をｔ−ブチルアルコール
（100ml）とキシレン（５ml）の混合溶媒に溶解
し、これにカリウム−ｔ−ブトキシド（6.18
ｇ）を窒素雰囲気中、室温下に加える。50分間
撹拌後、これに１−（２−クロロプロピル）−４
−メチルピペラジン（10.2ｇ）のｔ−ブチルア
ルコール（30ml）溶液を撹拌しながら室温下に
滴下する。滴下後2.5時間還流し、次いで減圧
下に溶媒を留去する。残渣を水に注ぎ、酢酸エ
チル（50ml）で３回抽出する。抽出液を合わ
せ、飽和食塩水（50ml）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲル（320ｇ）のカラムクロ
マトグラフイに付し、クロロホルム−メタノー
ル（95：５）の混合溶媒で溶出させると、油状
物質と結晶性物質を得る。 油状物質をジエチルエーテルに溶解し、エタ
ノール性塩化水素で処理すると粗結晶を得る。
これをエタノールから再結晶すると、３−メチ
ル−４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−２
−フエニル−２−（２−ピリジル）ブチロニト
リルの２塩酸塩（6.4ｇ）を得る。mp203〜205
℃。 IR（ヌジヨール）：3350、2300、1590、1460cm
^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.2〜1.3（3H、ｍ）、
2.73（3H、ｓ）、2.9〜4.16（11H、ｍ）、7.2〜
7.9（8H、ｍ）、8.5〜8.8（1H、ｍ） 元素分析：（C₂₁H₂₆N₄・2HCl） 計算値：C61.92、H6.93、N13.75 実測値：C61.68、H7.22、N13.35 (2) また、前記の結晶性物質をジイソプロピルエ
ーテルから再結晶すると、４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−２−フエニル−２−（２−
ピリジル）バレロニトリル（1.25ｇ）を得る。
mp89〜90℃。 IR（ヌジヨール）：2230、1585、1570、1495cm
^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.95（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、2.20（3H、ｓ）、2.0〜3.35（11H、ｍ）、
7.0〜7.7（8H、ｍ）、8.4〜8.7（1H、ｍ） 元素分析：（C₂₁H₂₆N₄） 計算値：C75.41、H7.84、N16.75 実測値：C75.69、H7.98、N16.76 製造例 参考例(1)、(2)と同様な方法でそれぞれ対応する
原料化合物から次の化合物を得た。 (1) ２−（４−クロロフエニル）−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−３−メチル−２−（６−メチ
ルピリジン−２−イル）ブチロニトリルの１塩
酸塩・１水和物。mp125〜132℃。 IR（ヌジヨール）：3400、2600、2450、1595、
1575、1490cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.19〜1.29（3H、
ｍ）、2.55（3H、ｓ）、2.76（3H、ｓ）、2.80
（3H、ｓ）、2.6〜3.4（2H、ｍ）、3.48〜3.83
（1H、ｍ）、7.18〜7.82（7H、ｍ）、10.86（1H、
ｍ） 元素分析：（C₁₉H₂₂ClN₃・HCl・H₂O 計算値：C59.69、H6.59、N10.99 実測値：C60.79、H6.33、N11.27 (2) ２−（４−クロロフエニル）−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−２−（６−メチルピリジン−
２−イル）バレロニトリルの１塩酸塩1/2水和
物。mp92〜98℃。 IR（ヌジヨール）：3350、2600、2400、1590、
1570cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.12〜1.3（3H、ｍ）、
2.52（3H、ｓ）、2.67（6H、ブロード ｓ）、
2.40〜2.92（1H、ｍ）、3.00〜3.44（2H、ｍ）、
7.20〜7.88（7H、ｍ）、11.44（1H、ｍ） 元素分析：（C₁₉H₂₂ClN₃・HCl・1/2H₂O） 計算値：C61.13、H6.48、N11.26 実測値：C60.12、H6.52、N11.23 実施例 １ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−フエニル
−２−（２−ピリジル）バレロニトリル（6.3ｇ）
に０℃で濃硫酸（11ml）を加え、次いで水（１
ml）を加える。90℃で３時間撹拌後、反応液を氷
水中に注ぎ、10％水酸化ナトリウム水溶液でPH10
に調整し、酢酸エチル（50ml）で３回抽出する。
抽出液を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた粗
結晶をジエチルエーテルから再結晶すると、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−フエニル−２−
（２−ピリジル）バレルアミド（1.89ｇ）を得る。
mp132〜134℃。 IR（ヌジヨール）：3200、1675、1635、1585、
1490cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.72（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz）、
2.13（6H、ｓ）、2.0〜3.46（3H、ｍ）、5.87（1H、
ｍ）、6.87〜7.63（8H、ｍ）、8.37〜8.63（1H、
ｍ）、10.63（1H、ｍ） 元素分析：（C₁₈H₂₃N₃O） 計算値：C72.69、H7.80、N14.13 実測値：C72.47、H7.83、N14.17 実施例 ２ 実施例１と同様な方法でそれぞれ対応する原料
化合物から以下の化合物を得た。 (1) ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチル
−２−フエニル−２−（２−ピリジル）ブチル
アミドの２塩酸塩1/2水和物。mp135〜145℃。 IR（ヌジヨール）：3370、2700、1675、1610、
1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆、δ）：1.03（3H、ｄ、Ｊ＝
６Hz）、2.0〜3.53（8H、ｍ）、3.53〜4.13（1H、
ｍ）、6.30〜6.90（3H、ｍ）、6.90〜8.30（8H、
ｍ）、8.47〜8.77（1H、ｍ）、10.37（1H、ｍ） 元素分析：（C₁₈H₂₃N₃O・2HCl・1/2H₂O 計算値：C57.00、H6.91、N11.08 実測値：C56.87、H7.08、N10.37 (2) ２−（４−クロロフエニル）−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−３−メチル−２−（６−メチ
ルピリジン−２−イル）ブチルアミド。 IR（ヌジヨール）：3440、3350、3140、1675、
1645cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.98（3H、ｄ、Ｊ＝6.5
Hz）、1.30〜2.20（2H、ｍ）、2.22（6H、ｓ）、
2.53（3H、ｓ）、2.92〜3.48（1H、ｍ）、6.70〜
7.60（7H、ｍ） 元素分析：（C₁₉H₂₄ClN₃O） 計算値：C65.98、H6.99、N12.15 実測値：C65.56、H6.90、N11.70 (3) ２−（４−クロロフエニル）−４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−２−（６−メチルピリジン−
２−イル）バレルアミド。mp162〜167℃。 IR（ヌジヨール）：3220、1660、1590、1575、
1490cm^-1 NMR（CDCl₃、δ）：0.75（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、2.12（6H、ｓ）、1.90〜2.90（3H、ｍ）、
2.50（3H、ｓ）、5.90（1H、ｍ）、6.90〜7.65
（7H、ｍ）、10.70（1H、ｍ） 元素分析：（C₁₉H₂₄ClN₃O） 計算値：C65.98、H6.99、N12.15 実測値：C66.06、H7.12、N12.06

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R²は水素またはハロゲン、R³は水素ま
   たは低級アルキル基、R⁴およびR⁵はいずれか一
   方が水素で、他方が低級アルキル基、R⁶は低級
   アルキル基、R⁷は低級アルキル基をそれぞれ意
   味する） で表わされるα−アリール−α−ピリジル脂肪酸
   誘導体およびその塩。 ２ R²およびR³がそれぞれ水素である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３ R⁴が水素、R⁵が低級アルキル基である特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−フエニ
   ル−２−（２−ピリジル）バレルアミドである特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ 一般式 （式中、R²は水素またはハロゲン、R³は水素ま
   たは低級アルキル基、R⁴およびR⁵はいずれか一
   方が水素で、他方が低級アルキル基、R⁶は低級
   アルキル基、R⁷は低級アルキル基をそれぞれ意
   味する） で表わされるα−アリール−α−ピリジルアセト
   ニトリル誘導体またはその塩を加水分解して一般
   式 （式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷はそれぞ
   れ前と同じ意味） で表わされるα−アリール−α−ピリジル脂肪酸
   誘導体またはその塩を得ることを特徴とするα−
   アリール−α−ピリジル脂肪酸誘導体の製法。 ６ 一般式 （式中、R²は水素またはハロゲン、R³は水素ま
   たは低級アルキル基、R⁴およびR⁵はいずれか一
   方が水素で、他方が低級アルキル基、R⁶は低級
   アルキル基、R⁷は低級アルキル基をそれぞれ意
   味する） で表わされるα−アリール−α−ピリジル脂肪酸
   誘導体またはその塩を有効成分とする抗潰瘍剤。