JPH0124160B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 下記一般式： 〔上式中、 Ｒは−CO（CH₂）_oC₆H₄N（CH₂CH₂Cl）₂であり、
ｎ＝１、３である〕で表わされる11−デスオキシ
−17α−ヒドロキシコルチコステロン誘導体。

２ 下記式： を有する請求の範囲第１項記載の11−デスオキシ
−17α−ヒドロキシコルチコステロン誘導体。

発明の分野 本発明は生物有機化学に、さらにとりわけ抗腫
瘍活性およびホルモン活性の双方を示す癌治療剤
および免疫抑制薬として医薬において有用である
新規な11−デスオキシ−17α−ヒドロキシコルチ
コステロン誘導体（ホルモン性制細胞剤）に関す
る。

発明の背景 コルチコイド、その生合成の中間生成物および
異なる構造の細胞毒性の酸のエステルは当業者に
知られている。

これらはプレグネノロンとｐ−ジ−（２−クロ
ロエチル）アミノフエニル酢酸（クロロフエナシ
ル）とのエステル： 3α−ヒドロキシ−５−プレグネン−20−オン
−3α−ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフエ
ニルアセテート およびデスオキシコルチコステロンとクロロフエ
ナシルとのエステル： 21−ヒドロキシ−４−プレグネン−３，20−ジ
オン−21−〔ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノ
フエニルアセテート〕 によつて例示することができる。

これらの化合物の抗腫瘍特性は研究されてきた
がその研究は不十分なものである。ウオーカー癌
肉腫Ｗ−256、ラツトの慢性白血病およびホルモ
ン依存組織由来の所定の腫瘍子宮頚癌CC−５、
乳癌Ｒ−13762に対する前記化合物の抗腫瘍活性
が確証されている。しかしながら、これらの化合
物はリンパ球性白血病L1210に関して何ら活性を
示さなかつた〔ズイー・ピー・ソフイナ（Z.P.
Sof′ina）、エヌ・デイー・ラゴヴア（N.D.
Lagova）、アイ・エム・ヴアルエヴア（I.M.
Valueva）、ズイー・ヴイー・クズミナ（Z.V.
Kuz′mina）、イー・エヌ・スコデインスカヤ（E.
N.Shkodinskaya）、エイ・エム・カレトスキ
（A.M.Khaletsky）。プロシーデイングス・オ
ヴ・Ｉオール−ユニオン・コンフアレンス・オ
ン・ケミオテラピー・オヴ・マリグナント・テユ
ーモアズ（Proceedings of Ｉ All−Union
Conference on Chemiotherapy of Malignant
Tumors）、リガ（Riga）、1968年、441〜443頁；
エム・ウオール（M.Wall）、ジー、アベルネテイ
（G.Abernethy）、エフ・カロル（F.Carrol）、デ
イー・テイラー（D.Taylor）、ジエイ・メド・ケ
ム・（J.Med.Chem.）、1969年、12、No.５、810〜
818頁；エヌ・デイー・ラゴヴア。エクスペリメ
ンタル・オンコロジー（Experimental
Oncology）1982年、vol.4、No.５、38〜42頁参
照〕。

コルチコイドのエステル、さらにとりわけヒド
ロコルチゾンとβ−クロロエチルカルバミン酸と
のエステル： 9αF，11β，16α，17α，26−テトラキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン−21−〔ビ
ス−（２−クロロエチル）カルバメート〕、16，17
−アセトニド およびトリアムシノロン−アセトニドとβ−クロ
ロエチルカルバミン酸とのエステル： 11β，17α，21−トリヒドロキシ−プレグネン
−４−３，20−ジオン−21−〔ビス（２−クロロ
エチル）カルバメート〕 が知られている。これらの化合物は生物学的に活
性であり、マウス線維芽細胞Ｌ−929の培養の増
殖を阻止し細胞レセプタと反応する。しかしなが
ら、これらの生物学的効果は可逆的である〔エ
イ・マスリー（A.Masry）、ヴイー・ブラウン
（V.Braun）、シー・ニールセン（C.Nielsen）、ダ
ブリユー・プラツト（W.Pratt）、ジエイ・メ
ド・ケム・（J.Med.Chem.）、1977年、vol.20、No.
９、1134〜1139頁参照〕。

合成コルチコイド−プレドニゾロンとｐ−ジ−
（２−クロロエチル）アミノフエニル酪酸（クロ
ラムブシル）とのエステル：下記式 で表わされるプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン−11β，17，21−トリヒドロキシ−21−
〔ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフエニルブ
チレートが当業者に知られており、この化合物に
は「プレドニムスチン（Prednimustine）」の商
品名が与えられている〔デイー・アルフトチユー
（D.Alftchew）、アイ・ラツシユ・アン・チア・
ジネコル・フエンウ・（I.Rush.Ann.Chir.
Gynaecol.Fenw.）、1969年、vol.56、234頁；ジ
エイ・カウフマン（J.Kaufmann）、ジー・ハン
ジユラ（G.Hunjura）、エイ・ミツテルマン（A.
Mittelmann）、シー・アレングスタ（C.
Arengsta）、ジー・マーフイー（G.Murphy）、キ
ヤンサー・トリート・レプ・（Cancer.Treat.
Rep.）1976年、vol.60、No.３、277〜279頁〕。

製剤「プレドニムスチン」は全身性の血液病お
よび少ない程度ではあるが乳癌の処理に対して腫
瘍学的診療所において有用である。「プレドニム
スチン」の副作用は主に血液毒性に関係してい
る。

発明の開示 本発明は広範囲の制癌作用およびホルモン活性
を示す新規な11−デスオキシ−17α−オキシコル
チコステロン誘導体を提供しようとするものであ
る。

この11−デスオキシ−17α−オキシコルチコス
テロン誘導体は新規であり文献から今まで知られ
ていない。

本発明の目的は11−デスオキシ−17α−ヒドロ
キシコルチコステロン誘導体が下記一般式： 〔上式中、Ｒは−CO（CH₂）_oC₆H₄N
（CH₂CH₂Cl）₂であり、ｎ＝１、３である〕で表
わされる化合物を含むことによつて達成される。

本発明に係る化合物において、ステロイドとし
て、ミネラルコルチコイドおよびグルココルチコ
イドの生合成におけるホルモン−メデイエイタで
ありエストロゲンタイプに従つて代謝可能な11−
デスオキシ−17α−オキシコルチコステロンを用
いる。

本発明に係る化合物は11−デスオキシ−17α−
ヒドロキシコルチコステロンとｐ−ジ（２−クロ
ロエチル）アミノフエニルアルカン酸とのエステ
ルを含んでいる。

本発明に係る化合物の例は、11−デスオキシ−
17α−ヒドロキシ−21−〔ｐ−ジ（２−クロロエ
チル）アミノフエニルアセテート〕コルチコステ
ロンおよび11−デスオキシ−17α−ヒドロキシ−
21−〔ｐ−ジ−（２−クロロエチル）アミノフエニ
ルブチレート〕コルチコステロンである。

本発明に係る化合物は、実質的に水に不溶性で
あり有機溶剤（クロロホルム、ベンゼン、エチル
アセテート）に可溶性である非吸湿性の白色また
は黄色がかつた白色の微細結晶を含み、光中で長
時間貯蔵した後黄色を得る。本化合物は５〜０℃
の範囲内の温度において暗中で貯蔵した場合に長
時間安定である。

下記式： で表わされる11−デスオキシ−17α−ヒドロキシ
コルチコステロンの誘導体を用いるのが好まし
い。

発明を実施するための最良の態様 本発明に係る化合物は再移植白血症について証
明された高い抗腫瘍活性を示す。この抗腫瘍効果
は動物の寿命の延命および一部の動物の回復に示
される。

本発明に係る化合物はそれを構成する高毒性ア
ルキル化剤、すなわちクロロフエナシルおよびク
ロラムブシルと比較して低毒性であるということ
に存する好都合を有している。従つて、本発明に
係る化合物の薬用量に含まれる等モル量クロロフ
エナシルおよびクロラムブシルはそれら自体の薬
用量より５〜10倍多い。

本発明に係る化合物の抗腫瘍活性の研究のため
に、マウスおよびラツトの誘発されたおよび自発
性の腫瘍、再移植造血器増殖症（regrated
hemoblastoses）および移植充実性腫瘍を用い
た。以下の型を用いた：L1210、Ｐ−388、ヘモ
サイトブラストシス（hemocytoblastosis）La、
MOPC−406、ウイルス性リンパ白血症
（lympholeukosis）マズレンコ（Mazurenko）
LMC−１、Ca−755、肺に転移する乳癌KML、
胞状（alveolar）乳癌PMK−１、小腸腺癌
AKATON、大腸腺癌AKATOL、ルイス肺癌
LL、肺腺癌RL−67、肝癌Ｇ−22c、Ｇ−60、Ｇ
−61、肉腫Ｓ−37およびＳ−180、DMBA（ジメ
チルベンズアントラセン）誘発および自発性乳
癌、および大腸のDMN（ジメチルヒドラジン）
誘発腫瘍。

研究は血統（line）マウスおよびその第１代雑
種ならびに雑種マウスおよびラツトについて行な
つた。

本化合物はカーネルオイル中で皮下的に動物に
投与した。投与条件は以下の表中に示す通りであ
る。比較の目的で、公知のホルモン性制細胞剤エ
ストラサイト（estracyte）（エストラ−１，３，
５−(10)トレイン−３，17β−ジオール−3N−〔ビ
ス−（２−クロロエチル）カルバメート−17−ナ
トリウムホスフエート〕を用い0.9％NaClの溶液
中で皮下的に投与し、クロロフエナシルおよびク
ロラムブシルをエタノールの10％溶液中で腹腔内
的に投与し、サルコリシン（β−〔ｐ−ジ（２−
クロロエチル）アミノフエニル〕−α−アラニン
ヒドロクロリド）をNaClの0.9％溶液中で腹腔内
的に投与し、そしてプレドニゾロン（プレグナジ
エン−１，４−トリオール−11β，17α，21−ジ
オン−３，20）をデンプン糊中で経口的に投与し
た。

本発明に係る化合物の抗腫瘍活性の判定基準は
次の通りである：動物の寿命の延び（ELA、％）
および腫瘍増殖阻止（TGI、％）。

ELA、％＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100 上式中、Ｔは処理動物の平均寿命であり、Ｃは
対照動物の平均寿命である。

TGI、％＝Ｋ−Ｏ／Ｋ×100 上式中、Ｏは処理動物の群における平均腫瘍容
量であり、Ｋは対照動物の群におけける平均腫瘍
容量である。

発癌性の物質によつて誘発された腫瘍または自
発性の腫瘍の場合、抗腫瘍効果の判定基準は次の
通りである：その最初の値と比較したTGI、％ま
たは腫瘍サイズにおける減少、％。自発性および
誘発された腫瘍の処理は、これらの腫瘍による自
発的後退（regression）の可能性を排除する特定
のサイズが達成された後に開始した。

本発明に係る化合物の抗白血症活性についての
データを第１表に示す。

【表】 ムブシル