JPH01500111A

JPH01500111A - １１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロン誘導体

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Publication number: JPH01500111A
Application number: JP59503853A
Authority: JP
Inventors: クルドユモバ　キラ　ニコラエフナ; シコディンスカヤ　エリザベタ　ニコラエフナ; スシニナ　リュドミラ　パフロフナ; ヤグジンスカヤ　バレンティナ　ペトロフナ; ラゴバ　ニナ　ドミトリエフナ; ソフィーナ　ゾヤ　ペトロフナ; バルエバ　イリナ　ミハイロフナ; ロパティン　ペトル　ウヤチェスラボビチ; クラスノバ　マルガリタ　アンドレーフナ; シルキン　アナトリー　ボリソビチ; ミハイロバ　リュドミラ　ミハイロフナ
Original assignee: フセソユズニ　オンコロギチエスキ　ナウチニ　ツエントル　アカデミイ　メデイツインスキフ　ナウク　エスエスエスエ−ル
Priority date: 1984-07-31
Filing date: 1984-07-31
Publication date: 1989-01-19
Also published as: GB2176189B; FI861325L; WO1986000908A1; JPH0124160B2; GB2176189A; FI80048B; SE448166B; CH666044A5; SE8601344D0; US4810701A; FI80048C; GB8606415D0; DE3490749T1; DE3490749C2; SE8601344L; FI861325A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロン誘導体発明の分野本発明は生物有機化学に、さらにとりわけ抗腫瘍活性およびホルモン活性の双方を示し癌治療剤および免疫抑制薬として医薬において有用である新規な１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロン誘導体（ホルモン性制細胞剤）に関する。

発明の背景コルチコイド、その生合成の中間生成物および異なる構造の細胞毒性の酸のエステルは当業者に知られている。

これらはプレグネノロンとｐ−ジー（２−りｏ。

エチル）アミノフェニル酢酸（クロロフェナシル）とのエステル：３α−ヒドロキシ−５−プレグネン−２０−オン−３α−ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテートおよびデスオキシコルチコステロンとクロロフェナシルとのエステル：２１−ヒドロキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン−２１−〔ｐ−ジ（２− クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕によって例示することができる。

これらの化合物の抗腫瘍特性は研究されてきたがその研究は不十分なものである。ウォーカー癌肉腫Ｗ−２５６、ラットの慢性白血病およびホルモン依存組織由来の所定の腫瘍子宮頚癌ＣＣ−５、乳癌Ｒ−１３７６２に対する前記化合物の抗腫瘍活性が確証されている。しかしながら、これらの化合物はリンパ球性白血病Ｌ１２１０に関して何ら活性を示さなかった〔ダイ−。ピー、ンフィナ（Ｚ、Ｐ、Ｓｏｆ’ｉｎａ　）、エフ。

ディー、ラゴヴ−ｒ　（Ｎ、Ｄ、Ｌａｇｏｖａ　）、アイ、エム、グアルエヴ７　（１０Ｍ、Ｖａｌｕｅｖａ　）、ズイー、ヴイー、クズミナ（Ｚ、Ｖ、Ｋｕｚ ’ｍ１ｎａ　）、イー、エフ、スコディンスカヤ（Ｅ、Ｎ、５ｈｋｏｄｉｎｓｋａｙａ　）、エイ、エム、カレトスキ（Ａ、Ｍ、Ｋｈａｌｅｔｓｋｙ　）　ｏプロシーデインダス・オヴ・ニオ−ルーユニオン拳コ／ファレンス・オン・ケミオテラピー・オグ・マリグナント・テユーモアズ（Ｐｒｏｃｅｅｄｔｎｇｓ　ｏｆ　Ｉ　Ａ１１−Ｕｎｉｏｎ　Ｃ□ｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎＣｈｅｍｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　Ｍａｌｉｇｎａｎｔ　Ｔｕｍｏｒｓ　）　Ｓ　リガ（Ｒｉｇａ）、１９６８年、４４．１〜４４３頁；エム。

ウオール（Ｍ、Ｗａ　ｌ　ｌ　）、ジー、アベルネテイＣＧ。

Ａｂｅｒｎｅｔｈｙ　）　、エフ、カロル（Ｆ、Ｃａｒｒｏｌ　）、ディー。

ティラー（Ｄ、Ｔａｙｌｏｒ　）、ジエイ、メト、ケム、（Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、１９６９年、１２、Ａ３−１８１０〜８１８頁；エフ。

ディー、ラコウア。エクスイリメンタＡ／Ｉｌオンコロジー（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　）１９８２年、ｖｏｌ、４、屋５．３８〜４２頁参照〕。

コルチコイドのエステル、さらにとりわけヒドロコルチゾンとβ−クロロエチルカル／Ｊミン酸トのエステル：９αＦ、１１β、１６α、１７α、２６−チトラオキシプレグナー１．４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−〔ビス−（２−クロロエチル）カル・ぐメート）　、１６．１７−７セ）ニドおよびトリアムシノロンーアセトニドとβ−クロロエチルカルバミン酸トのエステルニ１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ−プレグネン−４−３，２０−ジオン− ２１−〔ビス（２−クロロエチル）カルバメート〕が知られている。これらの化合物は生物学的に活性であり、マウス線維芽細胞Ｌ　−９２９の培養の増殖を阻止し細胞レセプタと反応する。しかしながら、これらの生物学的効果は可逆的である〔エイ、マスリ−（Ａ、Ｍａｓｒｙ　）、グイ −。ブラウン（Ｖ、Ｂｒａｕｎ　）、シ、４−ルセン（Ｃ，Ｎ１ｅｌｓｅｎ　）、ダブリュー、プラット（Ｗ、Ｐｒａｔｔ　）、ゾエイ、メト、ケム、　（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）、１９７７年、ｖｏｌ、２０、屋９．１１３４〜１１３９頁参照〕。

合成コルチコイド−プレドニゾロンとｐ−ジー（２−クロロエチル）アミノフェニル酪酸（クロラムプシル）とのエステル：下記式％式％）で表わされるプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１１β、１７．２１−トリヒドロキシ−２１−（ｐ−−ジＣ２−クロロエチル）アミノフェニルブチレートが当業者に知られており、この化合物には［グレドニムスチン（Ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｓ　）　Ｊの商品名が与えられている〔ディー、アルフトチ、　−（Ｄ、Ａｌ　ｆ　ｔｃｈｅｗ　）、アイ、ラッシュ、アン、チア、シネコル、フェンウ。

（Ｉ、Ｒｕ５ｈ、Ａｎｎ、Ｃｈｉｒ、Ｇｙｎａｅｃｏｌ、Ｆｅｎｗ、　）　ｓ　１９６９年１ｖｏｌ、５６．２３４頁；ジェイ、カウフマン（Ｊ。

Ｋａｕｆｍａｎｎ）、ジー、ハンジュラ（Ｇ、Ｈｕｎｊｕｒａ　）　％エイ、ミツチルマン（Ａ、Ｍｉｔｔｅｌｍａｎｎ　）、シー、アレングスタ（Ｃ，Ａｒｅｎｇｓｔａ　）、ジー、マー７４−ＣＧ。

Ｍｕｒｐｈｙ）、キャンサー、トリート、レプ、　（Ｃａｎｃｅｒ。

Ｔｒｅａｔ、Ｒｅｐ、）　１９７６年、ｖｏｌ、６０、Ａ３．２７７〜２７９頁〕。

製剤「プレドニゾロン」は全身性の血液病および少ない程度ではあるが乳癌の処理に対して腫瘍学的診療所において有用である。「プレドニムスチン」の副作用は主に血液毒性に関係している。

発明の開示本発明は広範囲の制癌作用およびホルモン活性を示す新規な１１−デスオキシ− １７α−オキシコルチコステロン誘導体を提供しようとするものである。

この１１−７”スオキシー１７α−オキシコルチコステロン誘導体は新規であり文献から今まで知られていない。

本発明の目的は１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロンの誘導体が下記一般式：〔上式中、Ｒは−Ｃｏ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｔ）２であり、ｎ＝１．３である〕で表わされる化合物を含むことによって達成される。

本発明に係る化合物において、ステロイドとして、ミネラルコルチコイドおよびグルココルチコイドの生合成におけるホルモン−メゾイエイタでありエストロゲンタイプに従って代謝可能な１１−７′スオキシ−１７α−オキシコルチコステロンを用いる。

本発明に係る化合物は１１−７’スオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロンとｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアルカン酸トのエステルを含んでいる。

本発明に係る化合物の例は、１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−ＣＰ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンおよび１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−［ｐ−ジー（２−クロロエチル）アミノフェニルブチレート〕コルチコステロンである。

本発明に係る化合物は、実質的に水に不溶性であす有機溶剤（クロロホルム、ベンゼン、エチルアセテート）に可溶性である非吸湿性の白色または黄色がかった白色の微細結晶を含み、光中で長時間貯蔵した後黄色を得る。本化合物は５〜０ ℃の範囲内の温度において暗中で貯蔵した場合に長時間安定である。

下記式：で表わされる１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキ本発明に係る化合物は再移植白血症について証明された高い抗腫瘍活性を示す。この抗腫瘍効果は動物の寿命の延命および一部の動物の回復に示される。

本発明に係る化合物はそれを構成する高毒性アルキル化剤、すなわちクロロフェナシルおよびクロラムブシルと比較して低毒性であるということに存する好都合を有している。従って、本発明に係る化合物の薬用量に含まれる等モル量クロロフェナシルおよびクロラムブシルはそれら自体の薬用量より５〜１０倍多い。

本発明に係る化合物の抗腫瘍活性の研究のために、マウスおよびラットの誘発されたおよび自発性の腫瘍１再移植造血器増殖症（ｒｅｇｒａｔｅｄ　ｈｅｍｏｂｌａｓｔｏｓｅｓ）および移植充実性腫瘍を用いた。以下の型を用いた：Ｌ　１２１０、Ｐ　−３８８、ヘモサイトブラストシス（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｏｓｔｓ）　Ｌａ、　ＭＯＰＣ−４０６％　ウィルス性すンノ４白血症（ｌｙｍｐｈｏｌｅｕｋｏｓｉｓ）　マズレンコ（Ｍａｚｕｒｅｎｋｏ）ＬＭＣ−１、Ｃａ−７５５、肺に転移する乳癌肌、胞状（ａｌｖｅｏｌａｒ）乳癌ＰＭＫ−１、小腸腺癌ＡＫＡＴＯＮ、大腸腺癌ＡＫＡＴＯＬ、ルイス肺癌ＬＬ、肺腺癌ＲＬ− ６７、肝癌Ｇ−２２ｃ　＃　Ｇ　−６０−Ｇ　−６１、肉腫５−３７およびＳ　 −１８０、ＤＭＢＡ　（ジメチルベンズアントラセン）誘発および自発性乳癌、および大腸のＤＭＮ　（ジメチルヒドラジン）誘発腫瘍。

研究は血統（ｌｉｎｅ）マウスおよびその第１伏線種ならびに雑種マウスおよびラットについて行なった。

本化合物はカーネルオイル中で皮下的に動物に投与した。投与条件は以下の表中に示す通りである。

比較の目的で、公知のホルモン性制細胞剤エストラサイト（ｅｓｔｒａｃｙｔｅ）　（エストラ−１，３，５−（１０）　トレイン−３，１７β−ジオール−３Ｎ−〔ビス−（２−クロロエチル）カルバメー）−１７−ナドリウムホスフエート〕を用い０．９　％ＮａＣ１の溶液中で皮下的に投与シ、クロロフェナシルおよびクロラムブシルをエタノールの１０％溶液中で腹腔内的に投与し、サルコリシン（β−〔ｐ−ジ（２−１０ロエチル）アミノフェニル〕−α−アラニンヒドロクロリド）ヲＮａＣＬの０．９％溶液中で腹腔内的に投与し、そしてプレドニゾロン（プレグナジェン−１，４−トリオ−ルー１１β、１７α、２１−ジオン −３，２０）をデンゾン糊中で経口的に投与した。

本発明に係る化合物の抗腫瘍活性の判定基準は次の通りである：動物の寿命の延び（ＥＬＡＳ％）および腫瘍増殖阻止（ＴＧＩ　、チ）。

上式中、Ｔは処理動物の平均寿命であり、Ｃは対照動物の平均寿命である。

上式中、０は処理動物の群における平均腫瘍容量であり、Ｋは対照動物の群における平均腫瘍容量である。

発癌性の物質によって誘発された腫瘍または自発性の腫瘍の場合、抗腫瘍効果の判定基準は次の通りである：その最初の値と比較したＴＧＩ、チまたは腫瘍サイズにおける減少、チ。自発性および誘発され成された後に開始した。

本発明に係る化合物の抗日血症活性についてのデータを第１表に示す。

第　１　表１、　１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−（ｐ−ジ（２−クロロエチル）−アミノフェニルアセｆ−ト）コルチコステロン　１０〜２５／２４Ｘ５２、　１１−デスオキシ− １７α−ヒドロキシ−２１−［：Ｐ−ジ（２−クロロエチル）−アミノフェニルブチレート〕コルチコステロン　１５〜３５／２４Ｘ５３、クロロフェナシル　１．５〜３／２４Ｘ５４、クロラムブシル　２．５〜４／２４Ｘ５５、　１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロン　７〜１５／２４Ｘ５６、　１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロン＋クロロ　７／２４Ｘ５＋７エナシル　１．５／２４Ｘ５７、　１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロン＋クロラ　７〜１５／２４Ｘ５＋ムプシル　２．５〜４／２４Ｘ５第１表（続き）屋　動物の寿命の延び、チ１〜５２〜６１〜５２〜６１〜５２〜６１〜５２〜６１．３１　８１　７６　１０５　３４４（３３％の回復）２、　２０　８２　７０　１８３、　１５　８７　４１　４６　９４、　７　４９　３５５、　６　−７　０　１７６・　４６７、　１９　５７　３５第　２　表（ｈ）×投与回数１、　１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−［：ｐ−ジ（２−り　４５×１０ロエチル）−アミノフェニルアセテート〕コルチコステロン　１０〜２５／２４Ｘ５２、クロロフェナシル　１．５〜２／２４　Ｘ　５３・　１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロン　７〜１０／２４Ｘ５４、プレドニゾロン　４〜１０／２４Ｘ５５、サルコリシン　２〜３／２４Ｘ５６、エストラサイト　１００／２４Ｘ５、−−閘　／　□□→□−雫− 第１表から、本発明に係る双方の化合物は造血器増殖症Ｌｌ　２１０、ｐ−３８８、ＭＯＲＣ−４０６、ＬａおよびＬＭＣ−１を有する動物の延命に明示された抗日血症活性を示すことが理解される。

本発明に係る化合物の抗腫瘍効果はその化合物分子中に含まれているアルキル化剤（クロロフェナシルおよびクロラムプシル）の効果よシすぐれている。

本発明に係る化合物はクロロフェナシルおよびクロラムプシルと１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロンとを合した効果よシもすぐれている。

第２表は充実性腫瘍に関する１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−（ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンの抗腫瘍効果に関するデータを示している。

第２表から、本発明に係る化合物は高い抗腫瘍活性および広範囲の抗腫瘍効果を有していることが理解される。本発明に係る化合物は実質的にすべての腫瘍の増殖を８０〜９９％まで阻止する。本化合物は、その分子を構成する成分、他のコルチコイドおよびホルモン往側細胞剤エストラサイトに対して感受性でない腫瘍を有する動物に関して活性である。

１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−［１ｐ−・ゾ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンは多数の型へのその活性に関して公知のアルキル化製剤サルコリシンよシかなシすぐれている。

１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１、−（ｐ−ジ（２−１０ロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンは長時間にわたる抗腫瘍効果を生じそして処理過程の完了後１か月間以上にわたって腫瘍の増殖を阻止し、このことによって対照と比較して２７〜７３チまで動物の寿命が延命される（第３表）。

第　３　表１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−（ｐ−−／−（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンの抗腫瘍効果の持続期間屋　腫瘍の型　投与量（ｍ９Ａ９）、移植後間隔（ｈ）×投与　の処理回数　の日１、　肺腺癌ＲＬ−６７４５Ｘ１　２２、　肺に転移する乳癌ＫＭＬ　同上　１０３、　肉腫５−３７　同上　２４、　肝癌Ｇ−２２Ｃ１５／２４Ｘ５　６〜１０５、　ルイス類表皮肺癌ＬＬ　同上　２〜６６、乳腺癌Ｃａ−７５５同上　２〜６７、　小腸腺癌ＡＫＡＴＯＮ　同上　２〜６第　３　表　（続き）１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−Ｃｐ果の持続期間煮　腫瘍増殖阻止チ　寿命の延び、１、　８１　８２　８０　２７２、　８０　５３　６１　５７４、　８０　６８　５７　６５５、　７６　５６　３９　３８６、　９２　７３　８２　７３７、　６６　５５　４６　４６１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−（ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンはラットおよびマウスの胸部における誘発された腫瘍および自発性腫瘍のサイズを処理前のそのサイズと比較して減少させ、そしてこの化合物に対する治療上の黒芯が存在しないことを示す反復処理過程における活性も示す（第４表）。

１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−（ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンのホルモン効果はそれによシグルココルチコイド活性が示されることに関連している。

特定の投与条件下で、この化合物はその化合物に含まれている１１−デスオキシ −１７α−ヒドロキシコルチコステロンと同様に２５日の副腎摘出術を施した若いラットの寿命（グルココルチコイド活性についての生物学的試験）を延ばす（それぞれ１１３チおよび１１５％まで）。本発明に係る化合物のホルモン効果の特徴は動物において短時間の発情反応を惹起する能力に存皐する。本化合物のコルチコイド活性はその抗腫瘍効果の生化学的メカニズムの研究においても示されている。本化合物はグルココルチコイドの細胞質レセプタと相互作用を行ない、細胞質レセプタと〔３Ｈ〕−デキサメタシンとの結合を阻止する。グルココルチコイドのレセプタに対する本化合物の高い親和力はそのレセプタ複合体の解離定数の値が９．５Ｘ１０Ｍに等しい小さな値であることによって証明される。

１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−（ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテ−））コルチコイド活性は動物の移植された腫瘍、すなわちＲＬ−６７、Ｇ−６０、Ｇ−６１、Ｇ−２２ｃ　、　Ｃａ−７５５。

Ｓ　−３７、ＡＫＡＴＯＬおよびＡＫＡＴＯＮにおいてグルココルチコイドのレセプタと反応してそれらの腫瘍に対する高い抗腫瘍活性を示す。それによる動物の腫瘍における〔３Ｈ〕−デキサメタシンの特異的結合の阻止は７０〜１００ｅｓＫ達する。１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−（ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンはヒトの腫瘍におけるグルココルチコイドの細胞質レセプタとも反応する。ヒトの肺癌の場合のその反応による〔３Ｈ〕−デキサメタシンの特異的結合の阻止は８３％であシ、乳癌の場合には５３チであり、胃癌の場合には６９％でありそして腎癌の場合には８４％である。

１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−［：　ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンは細胞核中に浸透し、腫瘍細胞および正常細胞（ラット、血統■−スターの腎癌ＰＡ、正常腎）双方のクロマチンの受容体領域と相互作用する。

アルキル化特性の顕示に関して、１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１ −〔ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンは、とりわけ腫瘍への効果において、その化合物中に含まれるクロロフェナシルと相違している。アルキル化力は、アルカリ性ショ糖の密度勾配における沈降の方法を用いて腫瘍（肉腫Ｓ−３７）および正常（肺臓）細胞の双方のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ　）分子における架橋および破壊の出現の動力学を介して評価した。５−３７の細胞のＤＮＡ分子における架橋の数および保持時間に関して、１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−〔ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンはそこに含まれているクロロフェナシルよシすぐれている。正常組織において、１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−（ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテ−トココルテコステロ／によって損傷を受けたＤＮＡの再生は腫瘍組織の場合より早く始まる。このことは本化合物が腫瘍細胞のＤＮＡに対して損傷効果の選択性を示すことを示している。

第　４　表アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンの効果屋　腫瘍　群　投与量（ｍ９Ａ９）、１過程当りの間隔（ｈ）×投与回数１、　マウスの　対照自発性乳癌２．１１−デスオキシ−１７α　１５／２４Ｘ５−ヒドロキシ−２１−（３週間の間〔ｐ−ジ（２−クロロエ　隔て２過程）３、　ラットの　対照ＤＭＢＡ誘発乳癌４、　１１−デスオキシ−１７α　１５／２４Ｘ５−ヒドロキシ−２１−（５週間の間〔ｐ−ジ〔２−クロロエ　隔で２過程〕第　４　表　（続き）反復処理過程における自発性および誘発さレタ乳癌への１１−デスオキシ−１７ α−ヒドロキシ−２１−［：　ｐ−ジ（２−クロロエチル）−アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンの効果況　腫瘍サイズの最初のサイズに対する減少または増加　寿命の（十）、チ　延び、チ実験の週２、２３３７　＋７日２０５０２５１６１１４、３３３２１１２４　＋２６２３　＋３１３１８本発明に係る化合物の毒性学的研究はマウスについて実施した。

中毒量と許容量との間の隔たシは十分に大きいものであることが示された。１１ −デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−（ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンはその化合物に含まれているクロロフェナシルの毒性よ９３倍低い毒性を有している。本化合物の１回投与におけるＭＴＤおよびＬＤ５ｏ値はそれぞれ４４ｍｇ７ｋｇおよび８０ｍμｇに等しいが、クロロフェナシルについてのそれらの値はそれぞれ１５ｍ９７に９および２４　ｍ１７ｋｇ　Ｋ　等しい。１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−ｚｌ−［ｐ −ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルブチレート〕コルチコステロンは同じく低毒性である。１回投与後のそのＭＴＤは３５０　ｍｇ／ｋｇに等しいが、クロラムブシルについてのその値は２５　ｍ９７に９に等しい。

毒性学的研究は、１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−（ｐ−ジ（２ −クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンの使用がその程度が投与量に依存する胃腸および神経毒性（下痢、嘔吐、痙彎）によって制限され得ることを示した。

アルカリ化特性を有する製剤および製剤「プレドニムスチ袖の投与を通常制限する血液毒性は、１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−［ｐ−ジー（２ −りロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンの投与を制限しない。

本発明に係る化合物は免疫抑制薬効果を示す、１回の最大許容投与量（ＭＴＤ）の本化合物の導入後の液素性免疫の特性は対照と比較して本質的に低下しており、そして１．５か月間以上の期間にわたって低いままである。本化合物の免疫抑制薬効果はＴ−サプレッサーに関しておよび１回の薬用量より低い投用量において示される。

本発明に係る化合物の製造方法は簡単であシ以下に示す方法によって実施することができる。

本発明に係る化合物の合成は次式によって表わすことができる：上式中、Ｒ′は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２　であシ、Ｒは−（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｔ）２であシ′、ｎ＝１．３である。

本化合物は混合無水物の方法によって製造され、この方法は実験的に証明されているように無水物および塩化物の方法と比べて良好な結果を与える。混合無水物の方法は、インパレリアン酸およびフェニルアルカン酸の細胞毒性誘導体の混合無水物によるステロイドのヒドロキシ化合物のアシル化に基づいている。

混合無水物の製造は、ベンゼンのような非プロトン性溶剤の媒体中で＋５℃の温度において１モル量のトリエチルアミンの存在において実施する。混合無水物は１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロンの側鎖のヒドロキシ基のアシル化の反応に入れる。

本発明に係る方法は商業的規模で容易に実施することができる。なぜならば、この方法は簡単でｓｂ高い電力消費を必要としないからである。

この方法に用いる試薬はすべて公知の化合物であシ容易に入手することができる。

本発明のよシよい理解のために、いくつかの特定の例を以下に示す。

例１１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−［ｐ−ジ（２−クロロエチル） −アミノフェニルアセテート〕コルチコステロン（１）の製造クロロフェナシル１５．９９　（０，０５７ｇモル）を乾燥ベンゼン中に溶解し、＋５℃の温度においてトリエチルアミｙ８．０ｍ／（５，８３＆、０．５７ｇモル）およびイソバレリアン酸クロリド７、Ｂｍｌ（７，７１ｇ、０．０６４９モル）を添加する。

この反応混合物を５℃の温度で１時間攪拌し、次いで乾燥アセトニトリル２００ｍ１および１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロン２０．０ｇＣ０，０５７９モル）を添加する。この反応物質を８０℃の温度で４時間加熱し、ベンゼン１００ｍ１を添加した後、形成された有機層を水、炭酸水素ナトリウムの溶液および再度水を用いて連続的に洗浄する。

この有機層を分離し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。溶剤は乾燥まで５０℃以下の温度において真空中で蒸留して除去する。得られる残渣はベンゼン中に溶解し、シリカゲルを充填したカラムに入れそしてベンゼン−エチルアセテートの混合物（６：１）を用いて溶離させる。

シルフォル（Ｓ　ｉ　１　ｕ　ｆ　ｏ　１　）　Ｕｖ２５４プレート上で系ベンゼン一二チルアセテー）（３：２）において約０．５００Ｒｆを有する１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−［ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルアセテート〕コルチコステロンを含有する分画を集める。

溶剤は真空中で蒸留して除き、エーテルから最終生成物（１）を晶出させる。収率は１７．９９　ｆｌ　（５１，５４チ）である。

計算値、％：Ｃ６５，５５、Ｈ７，１６、ＣＡｌ１．７３Ｃ３，Ｈ４３Ｃｔ２Ｎ０５実験値、チ：Ｃ６５，４４、Ｈ７，１２、ＣＬｌｌ、５６ＵＶスペクトル（エタノール中）：λｍａｘ２５６ｎｍ：ＩＲスペクトル：　ν（、、，０１，７４２ｃｒｎ、１，７２３ｃｒｎ。

１．６５３ｃｒｎ−’ シＣヨｃｔ　７４４α　、６８６０．１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシ−２１−（ｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニルブチレート〕コルチコステロン（ＩＩ）　（７）　Ｍ　造化合物 ■の製造は前記例１に記載の化合物の合成と同様な方法によシ行なう。

アシル化の反応に、１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロンナラヒニインバレリアン酸およびｐ−ジ（２−クロロエチル）アミノフェニル酪酢の混合無水物を入れる。この反応混合物を８０℃の温度において４時間攪拌する。その後の操作は前記例１に記載のように実施する。生成物はシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーを行ないべ／ゼ／−エチルアセテートの混合物（６：１）によって溶離させる。化合物■の収率は出発ホルモンに対し計算して４０％である。

実験値、チ：Ｃ６６゜８５、Ｈ７，５９、ｃｔ　１１．１９Ｃ５５Ｈ４７Ｃｔ２ＮＯ５計算値、チ：Ｃ６６，４３、Ｈ７，，４８、ＣＬ　１１．２２゜産業上の利用可能性１１−デスオキシ−１７α−ヒドロギシコルチコステロンの誘導体は癌の処理ならびに器官および相７織の移植に対する医薬において有用である。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒは−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣ６Ｈ４Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２であり、ｎ＝１，３である〕で表わされる１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロン誘導体。
２．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第１項記載の１１−デスオキシ−１７α−ヒドロキシコルチコステロン誘導体。