JPH01242526A - カルバメート化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病等
における脳機能改善薬として有用なコリンエステラーゼ
阻害活性をもたらす医薬製剤に関する。

従来の技術 社会の高齢化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有す
る化合物が提案されている。その中１つとして、コリン
エステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改
善作用が見い出されている。

又、いくつかのカルバメート化合物に関する技術も公表
されている［特開昭６１−２２５１５８．特開昭６１−
１０３８７６、アルキーフ　フユアエクスペリメンテレ
　パソロギー　ラント　ファルマコロギー（Ａｒｃｈ、
　Ｅｘｐ、　Ｐａｔｈｏ！、　Ｐｈａｒｍａｋｏｌ、）
１５０．１（１９３０）、アメリカ特許第１９０５９９
０　号コ。

一方、英国特許第６８１３７６号、米国特許第２６８１
９１５号及び西ドイツ特許出願公開第１８１２７６号等
に下式（１）で示される化合物に関連する化合物が殺虫
剤あるいは殺菌剤として有用である旨が開示されている
が、その医薬効果、とりわけ脳機能改善作用等について
は、何ら教示がない。

発明が解決しようとする課題 上記フィゾスチグミンの他、アルキルホスフェート類や
、ネオスチグミンも、コリンエステラーゼ阻害作用を有
することか知られているが、いずれも、作用持続時間が
短い、毒性が強い、末稍神経に対する副作用が著しい等
の欠点を有し、ヒトに対し、治療的、予防的に使用する
には、必ずしも満足すべきものではない。一方、中枢神
経系に作用する薬剤、特に老年痴呆、アルツハイマー病
に対する脳機能改善剤というべき薬剤の出現が強く求め
られているが、やはり未だ満足すべき化合物は見い出さ
れていない。かくして本発明の主たる目的は、コリンエ
ステラーゼ阻害作用を奏し、脳機能改善剤として用いら
れ得るより副作用や毒性の少ない医薬組成物を提供する
ことである。

課題を解決するための手段 本発明者らは、中枢神経系、とりわけアセチルコリンエ
ステラーゼに作用する脳機能改善薬として有用な化合物
の探索に鋭意努力を重ねた結果、下記の式（１）で表わ
されるカルバメート化合物又はその塩が浸れた脳機能改
善剤用を示し、かつ、作用持続時間が長く、副作用並び
に毒性が低いことを知見し、さらに検討を重ねて本発明
を完成するに至った。

すなわち本発明は 式（１） ［式中、Ｘは一〇−又は−Ｒ，Ｎ−を、Ｒ７，Ｒｔ　。

Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子又は炭化水素残基を
示す、］で表わされるカルバメート化合物［以下、単に
化合物（１）と称することがある。コ又はその塩を含有
することを特徴とするコリンエステラーゼ阻害活性をも
たらす医薬製剤及び、脳機能改善剤であるその製剤に関
する。

前記式（１）において、ＲＩ、　Ｒｔ　、　Ｒ３及びＲ
４で示される「炭化水素残基」としては、炭素数１〜３
のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル）。

フェニル基、又は炭素数７〜９のアラルキル基（例えば
、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル）があげら
れる。

式（１）で示される化合物のうち、とりわけＲｔ。

Ｒ５の少なくとも一方が炭化水素残基である化合物が好
ましい。更に好ましい化合物は、Ｒ１がアルキル基で１
．、Ｒ３の少なくとも一方がアルキル基で、Ｘが−Ｒ４
Ｎ−でＲ４が炭化水素残基である化合物である。

さらに具体的には、前記式（１）で示される化合物にお
いて、Ｒ，、Ｒ，１１，は好ましくは炭素数１〜３のア
ルキル基、さらに好ましくは炭素数１〜２のアルキル基
である。Ｘは−Ｒ，Ｎ−が好ましく、Ｒ４としては、炭
素数７〜９のアラルキル基。

メチル基が好ましい。

本発明の化合物（１）は、酸付加塩、とりわけ生理学的
に許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの
塩としては、たとえば無機酸（例えば、塩酸、硝酸、リ
ン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸（例えば、酢酸、
プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸）との塩が挙げられる。

化合物（１）は、例えば、前記米国特許第２６８１９１
５号に記載の方法等公知方法により製造することができ
る。さらに化合物（１）は、例えば、式（ＩＩ） ＲＩＣＣＩＩｔＣＯＲｉ　　　　　　　　　　（ＩＩ）
［式中、Ｒ５は前記と同意義、Ｒ６は炭素数１〜３の炭
化水素残基（例えば、メチル、エチル、プロピル等の低
級アルキル、フェニル基又はベンジル基等）を示す。］
で表わされる化合物を、例えば式％式％（［［） Ｕ式中、Ｒ４は前記と同意義。］またはその塩と縮合理
化させて得られる式（ＩＶ） ［式中、Ｒ，、ｒ（、は前記と同意義。］で表わされる
化合物又はその塩と式（Ｖ） ［式中、Ｉｔ　ｔ　、　Ｒｓは前記と同意義、Ｙはハロ
ゲン（例えばクロル、ブロム、ヨウ素）を示す。コ又は
式（ＶＩ） ｚｔ、Ｎ＝ｃ＝ｏ　　　　　　　　　　（Ｖｌ）［式中
、Ｒ８はＲｔ　、　Ｒｓと同意義。］で表わされる化合
物とを反応させることにより製造することができろ。

更に化合物（１）は、例えば式（ＩＩ）で表わされる化
合物と、ヒドロキシルアミン又はその塩とを縮合環化さ
せて得られる式（■） ［式中、Ｒ，は前記と同意義。］で表わされる化合物と
式（Ｖ）又は式（Ｖｌ）で表わされる化合物とを反応さ
せることによっても製造することができる。

式（■）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）でされる化
合物又はヒドロキシルアミンあるいはそれらの塩との縮
合環化反応は自体公知の方法で行なうことができる。さ
らに具体的には、例えば次の様な方法でも行うことがで
きる。すなわち、式（ＩＩ）で表わされる化合物と式（
Ｉ［Ｉ）で表わされる化合物又はヒドロキシルアミンあ
るいはそれらの塩とを、通常溶媒中、必要により塩基等
の存在下反応させることによって行える。塩基としては
、たとえばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチレン
ジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩
基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、ｎ−ブチルリチウムなどが挙げられる。

溶媒としては例えばアルコール系溶媒（例えば、メタノ
ール、エタノール、プロパツール、ブタノール、ヘキサ
ノール）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサン、ペンタン）、ハロゲン系炭化水素系溶媒
（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例えば、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン）、アミド系溶媒（例えば、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホノトリアミド）、ジメチルス
ルホキシドなどの有機溶媒をもちいるのがよい。式（ｎ
）の化合物１モルに対し、式（ＩＩＩ）の化合物又はヒ
ドロキシルアミンあるいはそれらの塩を約等モルから３
モル量、好ましくは等モル程度用いるのが好ましい。反
応は約１０℃から２００℃、好ましくは約２５℃から１
２０℃で行なうことができる。反応時間は、化合物（ｎ
）の種類、反応温度にもよるが、通常約３０分〜２４時
間、好ましくは２時間から１０時時間開である。

式（ＩＶ）又は式（■）で表わされる化合物と式（Ｖ）
又は式（Ｖ［）で表わされる化合物との反応も公知の方
法で行なうことができる。例えばこのような反応は、一
般に使用される溶媒ならばいずれでもよく、例えば、水
、メタノール、エタノール、プロパツール、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトニト
リル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドなどの溶媒中、たとえば−１００〜１２０℃程
度、好ましくは、２０’〜５０℃程度の温度で行なうこ
とができる。さらに本反応は必要に応じて、たとえば、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、トリエチレンアミン、テトラメチルエチレンジア
ミンなどの有機塩基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウムな
どの存在下に行なうことができる。式（ＩＶ）又は式（
■）で表わされる化合物１モルに対して、式（Ｖ）又重
量、好ましくは等モル量程度用いる。又、反応時間は通
常約１分〜２０時間、好ましくは３０分〜２時間程度で
ある。尚、上記した本発明化合物の製造法に用いられる
式（Ｉ［）の化合物１式（ＩＶ）の化合物及びヒドロキ
シルアミン等原料化合物及び中間体化合物のそれぞれの
塩としては、化合物（Ｉ）について前記したような酸付
加塩が挙げられる。

このようにして得られる化合物（１）は常法に従って前
記したようなその塩にすることができ、文武（１）の化
合物の塩として得た場合は常法に従って遊離の化合物に
することもできる。

上記のようにして製造された式（１）の化合物又はその
塩は、公知の手段、例えばろ過、クロマトグラフィー、
再結晶などの手段によって単離精製することができる。

発明の効果 本発明の化合物（１）又はその塩は、下記実験例でも示
されるように、哺乳動物の中枢神経系に作用し、アセデ
ルコリンエステラーゼに対し、強い阻害能を有し、マウ
スにおける各種健忘誘発作用に対し、抗健忘作用が認め
られた。

更に、本発明の化合物（１）は、下記実験例でも示され
るように前記した公知のアセチルコリンエステラーゼ阻
害剤と比較して、中枢神経に対する作用と末梢神経に対
する作用との分離か極めてよく、マウスの抗健忘作用を
示す用量（０，０３ｍｇ〜１０　ｍｇ／　ｂｏｄｙ）で
は、散瞳、流況作用、下痢などの末梢神経作用は無いか
、もしくは極めて軽微で、また経口投与により著効を奏
するので、人を含む哺乳動物の脳機能改善薬として有用
である。

本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば
老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、
運動過多病、繰病などが挙げられ、これらの疾病の予防
または治療に用いることができる。

本発明の化合物を上記したような脳機能改善薬として用
いるにあたっては、自体公知の方法に従ってたとえば、
錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、全開など種々の剤
型で、ヒトを含む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的
に投与しうる。投与量は対象疾患の種類、症状などによ
り差異はあるが、。

−船釣に成人においては、経口投与の場合、−日につき
０．１ｍｇ〜５００＋ｎｇ、好ましくは１ｍｇ〜５０ｍ
ｇである。

実施例 以下において実施例、製剤例、実験例により本発明をよ
り具体的に説明する。

以下の実施例の記載において、“％”は特にことわりの
ない限り　“重量％”を表す。又、“室温”とあるのは
、約５℃〜２５℃を意味し、φはフェニル基を示す。

実施例１ １．３−ジメチル−５−ジメチルアミノカルボニルオキ
シピラゾール・塩酸塩 アセト酢酸エチル５．２０ｇとメチルヒドラジン２．１
４蔵をエタノール（５０蔵）に溶かし、８０℃で３時間
攪拌後、溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エチルより再
結晶し、１．３−ジメチル−５＝ヒドロキシピラゾール
３．３ｇを得た。この１゜３−ジメチル−５−ヒドロキ
シピラゾール１．１２ｇをジメチルホルムアミド（ｌｏ
ｄ）に溶かし、６０％油性水素化ナトリウム０．４４ｇ
を加え、室温で３０分攪拌後、塩化ジメチルカルバミル
０．９２ｄを加え、更に室温で３０分攪拌した。

溶媒を減圧で留去後、ジクロロメタン（５０ｄ）に溶か
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去した。残ったオイルをジオキサン（５０ｄ）に溶かし
、それに３規定塩化水素のエタノール溶液（４ｄ）を加
え、溶媒を濃縮すると途中で固体が析出した。これをろ
取して融点１２２−１２７°Ｃの無色結晶１．８ｇを得
た。

元素分析値　ＣｅＨ＋４ＣＬＮ　ｓｏ　ｔとして計算値
　Ｃ４３，７４ＩＩ　６．４２　　Ｎ　１９．１２実験
値　Ｃ４３，７２１１６，４５Ｎ　１８．７７実施例２ ベンゾイル酢酸エチル７．６９ｇとフェニルヒドラジン
３．９４ｄをエタノール（５０ｄ）に溶かし、８０°Ｃ
で１時間攪拌後、溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エチ
ルより再結晶し、１．３−ジフェニル−５−ヒドロキシ
ピラゾール４．６ｇを得た。この１．３−ジフェニル−
５−ヒドロキシピラゾール１．１８ｇをジオキサン（２
０戒）に溶かし、６０％油性水素化ナトリウム０．２２
ｇを加え３０分子Ｊ８０℃で攪拌後、塩化ジメチルカル
バミル０．４６ｄを加え、更に８０℃で３０分攪拌した
。

溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（５０１ｎ１．）に溶
かし、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去後、残渣をエタノール／ヘキサン［１／１（Ｖ／Ｖ
）］より再結晶し、融点８１−８２℃の無色結晶１．０
ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、ｓ　Ｈ１７Ｎ　３０　ｔとして計算値
　Ｃ７０，３３１１５，５７Ｎ　１３．６７実験値　Ｃ
７０，３８１１５，５４Ｎ　１３．７１１実施例３ アセト酢酸エチル５．２０ｇとフェニルヒドラジン３．
９４ｄをキシレン（５０＊＝ｆｆｉ）に溶かし＋３０°
Ｃで３時間攪拌後、溶媒を留去後、残渣をエチルエーテ
ルに＄！！濁後ろ取し、５−ヒドロキシ−３−メチル−
１−フェニルピラゾール４．３ｇを得た。

この５−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルピラゾ
ール０．８７ｇをジメチルホルムアミド（１０ｄ）に溶
かし、そこに６０％油性水素化ナトリウム０．２２ｇを
加え、８０℃で３０分攪拌後、塩化ツメチルカルバミル
０．４６ｄを加え更に８０℃で３０分攪拌した。溶媒を
留去後、オイルを酢酸エチル（５０，りに溶かし、水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除き、残った
オイル状化合物をシリカゲルカラム［展開溶媒、メタノ
ール／ジクロロメタン（１／９９　（Ｖ／Ｖ））コで分
離し、目的の無色オイル状化合物０．５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ＋５Ｉ（１ｓＮ３０ｔとして計算値　Ｃ
６３，６６ＩＩ　８．１６　　Ｎ　１７．１３実験値　
Ｃ６３，６３８６，１４Ｎ　１７．２１実施例４ ベンゾイル酢酸エチル７．６９ｇとメチルヒドラジン２
．１４Ｍ１．を用い、実施例２と同様にしで、５−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−フェニルピラゾール５．３ｇ
を得た。この５−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニ
ルピラゾール１．７４ｇをジメチルホルムアミド（１０
ｄ）に溶かし、６０％水素化ナトリウム０．４４ｇを加
え、８０℃で３０分攪拌後、塩化ジメチルカルバミル０
．９２−を加え、更に８０℃で３０分攪拌後、溶媒を留
去し、残ったオイル状化合物を酢酸エチルに溶かし、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、その溶液に３規
定塩化水素のメタノール溶液（３戒）を加えた後、溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチルより再結晶し、融点８８−
１０５℃の無色結晶１．５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｃ１，Ｎ、Ｏ、として計算値
　Ｃ５５，４２１１５，７２Ｎ　１４．９１実験値　Ｃ
５５，５１Ｈ５，６７Ｎ　１５．１５実施例５ アセト酢酸エチル５．２０ｇ、ベンジルヒドラジン・２
塩酸塩７．８０ｇ、無水炭酸水素ナトリウム１０ｇをキ
シレン（１００Ｔｎ１．）に懸濁させ１２０°Ｃで５時
間攪拌後、不溶物をろ去し、溶媒を減圧で留去し、残渣
をジクロロメタン（５０ｄ）に溶かし、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除き、残渣をシリカゲ
ルカラム［展開溶媒：メタノール／ジクロロメタン（５
／９５（Ｖ／Ｖ））］で９分し、目的物の入ったフラク
ションの溶媒を留去し、残渣をエチルエーテルに懸濁さ
せ、ろ取することにより、ｌ−ベンジル−５−ヒドロキ
シ−３−メチルピラゾール１．８ｇを得た。このｌ−ベ
ンジル−５−ヒドロキシ−３−メチルピラゾール１．０
６ｇをジメチルホルムアミド（１０ｄ）に溶かし、６０
％水素化ナトリウム０．２２ｇを加え室温で３０分攪拌
後、塩化ジメチルカルバミル０．４６Ｍ１を加え、更に
室温で３０分攪拌後、溶媒を留去し、残ったオイル状化
合物をジクロロメタン（５０ｙ４）に溶かし、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残った
オイルをシリカゲルカラム［展開溶媒：メタノール／ジ
クロロメタン（５／９５（Ｖ／Ｖ））コで分離し、目的
物の入ったフラクションの溶媒を留去することにより融
点、３２−３５℃の無色結晶１．１ｇを得た。

元素分析値　ＣＩ４Ｈ１７Ｎ　３ｏ　ｔとして計算値　
ＣＢ４．８５１１６．６１　　Ｎ　１６．２１実験値　
Ｃ６４，７５Ｉｔ　６．５９　　Ｎ　ｉａ、１２実施例
６ ベンゾイル酢酸エチル７．６９ｇ、ヒドロキシルアミン
・塩酸塩２．８ｇ、無水炭酸水素ナトリウム５．１ｇを
エタノール（５０蔵）に懸濁させ、８０℃で３時間攪拌
後、不溶物をろ去し、溶媒を留去し、残渣をエタノール
／エチルエーテル［１／４（Ｖ／Ｖ）］より再結晶し、
５−ヒドロキシ−３−フェニルイソオキサゾール５．２
ｇを得た。この５−ヒドロキシ−３−フェニルイソオキ
サゾール１．６１ｇをジメチルホルムアミド（１０ｄ）
に溶かし、６０％水素化ナトリウム０．４４ｇを加え、
８０℃で３０分攪拌後、塩化ジメチルカルバミル０．９
２ｄを加え、更に８０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル（５０ｄ）に溶かし、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラム［展開溶媒：メタノール／ジクロロメタ
ン（５／９５（Ｖ／Ｖ））］で９分し、目的物の入った
フラクションの溶媒を除き、ｎ−ヘキサンより再結晶し
、融点６２℃の無色結晶０．５ｇを得た。

元素分析値　Ｃ、ｘ　Ｉ−（Ｉｔ　Ｎ　ｔ　Ｏｓとして
計算値　Ｃ６２，０６Ｈ５，２１Ｎ　１２．０６実験値
　Ｃ６２，＋９　　Ｈ５，１８Ｎ　１２．２７製剤例１ （１）ｌ−ベンツルー５−ジメチルアミノカルボニルオ
キシ−３−メチルピラゾール　　　ＩＯｇ（２）乳糖　
　　　　　　　　　　　　　１９８ｇ（３）トウモロコ
シ澱粉　　　　　　　　５０ｇ（４）ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　２ｇ（＋）（２）および２０ｇのト
ウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉と
２５−の水から作ったペーストとともに顆粒化し、これ
に１５ｇのトウモロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を
圧縮して、錠剤１錠当たり（１）を５ｍｇ含有する直径
３ｍｍの錠剤２０００個を製造した。

製剤例２ （１）５−ジメチルアミノカルボニルオキシ−３−メチ
ル−１−フェニルピラゾール　　　２０ｇ（２）乳糖　
　　　　　　　　　　　　　１９８ｇ（３）トウモロコ
シ澱粉　　　　　　　　４０ｇ（４）ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　２ｇ（１）、（２）および２０ｇの
トウモロコシ澱粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉
と２５ｄの水から作ったペーストとともに顆粒化し、こ
れに１５ｇのトウモロコン澱粉と（４）を加え、混合物
を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当たり（＋　）　ｌ
　ｍｇを含γ丁する直径５＋ｎ＋＋＋の錠剤２０００個
を製造した。

［実験例］ コリンエステラーゼ阻害作用 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を（ａｃｅ
ｔｙｌ　−［３Ｈ］）−アセチルコリンを使用して検討
した。すなわち、コリンエステラーゼ源として、Ｗｉｓ
ｔａｒ雄性ラット大脳皮質ホモジネートのＳ１画分を用
い、基質として（ａｃｅｔｙｌ　−［３Ｈ］）−アセチ
ルコリンを、また被検体として本発明化合物を添加し、
３０分間インキュベートの後に反応を止め、トルエン系
シンチレータ−を加えて振とうし、反応により生成した
［３Ｈ］−昨酸をトルエン層に移行させて液体シンチレ
ーンヨンカウンターで計数することにより、コリンエス
テラーゼ阻害活性を求めた。

被検化合物のコリンエステラーゼ阻害活性は５０％阻害
濃度（Ｉ　Ｃ，。）で表わした。同じ方法によりフィゾ
スチグミンのコリンエステラーゼ阻害作用も測定した。

結果を第１表に示す。

第１表 化合物　　　　アセチルコリンエステラーゼ（実施例番
号）　　阻害活性　ＩＣｓ。（μＭ）１　　　　　　　
　　　　　０．３６ ２　　　　　　　　　　＞ｔｏ。

３　　　　　　　　　　　　０．６８ ５　　　　　　　　　　　　０．１５ Ｇ　　　　　　　　　　　　１２ フィゾスチグミン　　　　　　　０．２２本発明化合物
は、公知アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるフィ
ゾスチグミンと同様なアセチルコリンエステラーゼ阻害
作用を奏することがわかる。

生物試験 ａ）炭酸ガス誘発健忘に対する効果 本発明の化合物（１）の向知能作用を受動的回避試験に
よって検討した。すなわち、５週齢の雄性マウスを明暗
２つの部屋から成る受動的回避学習装置の明室に先ず入
れる。マウスは習性により暗い部屋へすぐに移動する。

移動した時、暗室の床から０．６ミリアンペアーの電流
を３秒間、逃避不能の条件下に、マウスに与える。マウ
スはこの電気ショックを受けたことを数週間は記憶して
いる。この記憶の形成を次の種類の操作により障害し、
この記憶障害に対する本発明化合物（１）の作用を検討
した。すなわち、電気ショックを受けた直後、炭酸ガス
を充満させた４ｆ２のガラス容器にマウスを入れ、呼吸
が停止した時点でマウスを取り出し、人工呼吸により自
然呼吸を回復させた。

この操作によりマウスは電気ショックを受けたことを忘
れてしまう。

そこで、翌日この記憶の回復試験を行った。すなわち、
マウスを受動的回避学習装置の明暗に再びいれ、暗室へ
移動するまでの時間を測定した。

電気ショックを受けたことを忘れたマウスは、１０秒な
いし２０秒で再び暗室へ移動した。一方、本発明化合物
（１）を投与したマウスは記憶を回復し、暗室へ移動し
ようとしないか、あるいは移動しても移動するまでに長
時間を要した。そこで、被検化合物の作用はこのテスト
時にマウスが明室にとどまっている時間−潜時−の平均
値（−群８匹）を対照ｎ（被検化合物を含まない５％ア
ラビアゴム懸ｍ液のみを投与した群）と比較することに
より調べた。その成績は対照群における平均値を１００
とした時のパーセント変化率で表現した（第２表）。な
お、被検化合物は５％アラビアゴム懸蜀液−とじて、テ
スト３０分前に腹腔内（ｉ、ｐ、）投与した。

ｂ）スコポラミン誘発健忘に対する効果スコポラミン誘
発健忘に対する作用はＣ５７ＢＬ／６マウスを用いたー
試行受動的回避実験により検討した。学習の手続は基本
的にはＢｕｒｂａｃｈら［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ
）、　　２２　＋　、　　Ｉ　３１０−＋３１２（１９
８３年）］の方法に準じて行った。

実験に用いた装置はグリッド床のある暗室とそれに連結
された明室とから成っており、マウスを明室におくと、
自由に暗室に移動することができるようにされている。

この装置を用い、マウスが暗室に入ると１回の電気ショ
ックＣ０，４ｍＡ、３秒間）を掛ける。健忘を誘発ケろ
ために用いろスコポラミン（ｌ　ｍｇ／　ｋｇ）は電気
ショックを掛ける１５分前に腹腔内（ｉ、ｐ、）投与す
る。ついで２４時間後に、電気ショックの、ｉｃ！憶保
持テストを行った。受動的回避行動の保持は、明室にお
かれたマウスが暗室に入室するまでの時間−潜時−によ
って測定した。

被検化合物は生理食塩水に溶解、またはアラビアゴム懸
濁液としてテスト３０分前に腹腔内（ｉ、ｐ、）投与し
た。生理食塩水のみを投与した対照群のマウスは一般に
２０秒以下の回避時間を示し、健忘が発現した。

本発明化合物投与群における潜時の中央値は、対照群の
それに対応するパーセントで表示し、存意兼検定にはマ
ン・ウィツト、ニー−（Ｍａｎｎ−Ｖｈｉｔｎｅｙ）の
Ｕテストを用いた。各群のテストに使用したマウスの数
は９ないし１２匹である。

結果を第２表に示す。

第２表 化合物　　　投与ｍ　　　　ＣＯ２スコポラミン（実施
例番号）　（ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、）誘発健忘　誘発健
９１　　　　　０、１０　　　　１２２　　　　１３５
”３　　　　　０．０３　　　　１６２　　　　１７３
″５　　　　　０．１０　　　　３８２”　　　　＋６
４’０．３０　　　　２８２”　　　　２＋７フイゾス
チグミン　０．０３　　　　２８５　　　　９９０．１
０　　　　４０６”　　　　１２４０．３０　　　　　
　　　　　３９７””“　Ｉ）＜０．０５　　　対照に
対するＵテスト″″　Ｐ＜０．０１　　　対照に対する
Ｕテスト””Ｐ＜０．００２　　対照に対するＵテスト
Ｐはマン・ウィツトニーのしテストにおけるｂｑａ　：
Ｉ＜（ｐｒｏｂａｂＮｉｔｙ）を示す。

以上より、本発明化合物は、フィゾスチグミンと同様な
すぐれた抗健忘作用を奏することがわかる。

、一般症状（副作用） １群４匹のマウスを用い、１３ＸＩＥｊＸ２５ｃｍのス
テンレススチール製観察ケージにマウスを入れ、約１時
間ケージに慣らしたのち被検化合物の投与を行った。各
化合物投与後のマウスの症状（副作用）を投与後２〜４
時間後まで経時的に観察記録した。コリンエステラーゼ
阻害薬投与時に認められる末梢自律神経症状として下層
、流湿、散瞳の各症状を中枢神経系への作用として振戦
１低体温および鎮静の各症状を観察し発現頻度と症状の
型温度を指標として評点した。

水溶性化合物は生理食塩水に溶解し、不溶性化合物は５
％アラビアゴム懸濁液として腹腔内（ｉ、ｐ、）投与又
は経口（ｐ、ｏ、）投与した。

結果を第３表に示す。評点は次の通りである。

ｔ：　顕著 廿：　中程度 ＋：　軽度 ｍ：　認めず 第３表 化合物　投与ｍ　投与 実施例番号（ｍｇ／ｋｇ）方法鎮静低体温振戦流諷下痢
散瞳Ｉ　　　　　　　ｔｏ　　　　ｉ、ｐ、　　　＋　
　　　−＋　　　−−−１００１）、０．　　　↑　　
　↑　　　−十−一２　　　　　１００　　　　ｉ、ｐ
、　　−−−−−−１（１０ｐ、ｏ、　　　−”−−− ３３０ｐ、ｏ、　　　−＋　　　　−−−−４３０ｐ、
ｏ、　　　−−−−−− １００Ｉ）、０．　　　十　　　廿　　　−−−一５　
　　　１０　　　ｐ、ｏ　　↓　　−−−一−６ＩｏＯ
ｉ、ｐ、　　−−−−−− １００９、ｏ、　　　−−−−−− フィゾスチグミン ０．５　　　ｉ、ｐ、＋　　　−−−−−０，７°　　
ｉ、ｐ、　　＋ｌ＋−廿　　　＋１＋＋１＋　　廿　　
−１ｐ　、　ｏ　、　　＋ ４”　　　ｐ、ｏ、＋ｌ＋ｓ ＋４匹中２匹死亡。その他は死亡例なし以、」二より、
本発明化合物はフイソスチグミンに比べ、極めて副作用
が軽微であることがわかる。

マウスを用いたＬ　Ｄ　５゜値 １群１０匹のマウスを用い、半数が死亡するに要ずろ彼
検薬の投与ｊＱ（ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（ｉ、ｐ、）投与
又は経口（ｐ、ｏ、）投与）（Ｌ　Ｄ　５０）を求めた
。結果を第４表に示す。

第４表 化合物　　　　　　　　ＬＤｓｏ値 実施例番号　　　　ｉ、ｐ、　　　　　　ｐ、ｏ。

１　　　　　　　　＞　１０　　　　　＞ｔｏ。

２　　　　　　　　＞　１００　　　　　＞　１００３
　　　　　　　　Ｎ、Ｄ、　　　　　　＞　３０４　　
　　　　　　Ｎ、Ｄ、　　　　　　＞１００５　　　　
　　　　Ｎ、Ｄ、　　　　　　＞　１０６　　　　　　
　　＞　１００　　　　　＞　１００フイゾスヂグミン
　　０．７３ Ｎ　、　Ｄ　、　：　　未検討 以」二より、本発明化合物は、フイソスチグミンに比べ
、極めて毒性が低く安全であることかイつかる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−Ｏ−又は−Ｒ＿４Ｎ−を、Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ水素または炭化水素
   残基を示す。］で表わされるカルバメート化合物又はそ
   の塩を含有することを特徴とするコリンエステラーゼ阻
   害活性をもたらす医薬製剤。
2. （２）脳機能改善剤である請求項１記載の製剤。