JPH01242537A - ２−フルオロビフェニル誘導体の製造方法 - Google Patents
２−フルオロビフェニル誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH01242537A JPH01242537A JP6862788A JP6862788A JPH01242537A JP H01242537 A JPH01242537 A JP H01242537A JP 6862788 A JP6862788 A JP 6862788A JP 6862788 A JP6862788 A JP 6862788A JP H01242537 A JPH01242537 A JP H01242537A
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- Japan
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- diazonium salt
- alcohol
- benzene
- coupling reaction
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- Pending
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、解熱鎮痛剤として知られているフルルビプロ
フェン等の合成中間体として重要な化合物である２−フ
ルオロビフェニル誘導体の製造方法に関するものである
。
フェン等の合成中間体として重要な化合物である２−フ
ルオロビフェニル誘導体の製造方法に関するものである
。
各種のビフェニル誘導体の合成法として、従来、アルカ
リを使用したジアゾニウム塩溶液のフェニルカフプリン
グ反応であるボンベルブ反応（Ｇｏｍｂｅｒｇ−Ｂａｃ
ｈｍａｎｎ−Ｈｅｙ）や、酸を使用してジアゾ化と同時
にフェニルカップリング反応をする特開昭５６−９７２
３６号公報記載の方法がよく知られている。
リを使用したジアゾニウム塩溶液のフェニルカフプリン
グ反応であるボンベルブ反応（Ｇｏｍｂｅｒｇ−Ｂａｃ
ｈｍａｎｎ−Ｈｅｙ）や、酸を使用してジアゾ化と同時
にフェニルカップリング反応をする特開昭５６−９７２
３６号公報記載の方法がよく知られている。
上記従来法のうちアルカリによるフェニルカップリング
反応を使用したものでは、タール状の副生物が非常に多
く生成され、収率は３０％前後と極めて低い。
反応を使用したものでは、タール状の副生物が非常に多
く生成され、収率は３０％前後と極めて低い。
次に、酸を使用したフェニルカップリング反応による特
開昭５６−９７２３６号公報記載の方法では、有機酸等
の原料が高価である。また、加熱反応であるためタール
状の副生物も多く、酸や過剰の亜硝酸塩を使用している
ため分離の困難なニトロ化物が副生ずる。そのため、こ
れら従来法では精製段階で鉄／酢酸等を使用する還元反
応が必要となり、その結果廃水も多量に生成する。酸に
よる装置の腐食も激しく、加熱下で還流して反応させる
ための装置の材質が選定しがたい。亜硝酸イソアミルを
使用する反応も記載されているが、これは原料が不安定
で非常に危険であり、高価でもあるため工業的ではない
。
開昭５６−９７２３６号公報記載の方法では、有機酸等
の原料が高価である。また、加熱反応であるためタール
状の副生物も多く、酸や過剰の亜硝酸塩を使用している
ため分離の困難なニトロ化物が副生ずる。そのため、こ
れら従来法では精製段階で鉄／酢酸等を使用する還元反
応が必要となり、その結果廃水も多量に生成する。酸に
よる装置の腐食も激しく、加熱下で還流して反応させる
ための装置の材質が選定しがたい。亜硝酸イソアミルを
使用する反応も記載されているが、これは原料が不安定
で非常に危険であり、高価でもあるため工業的ではない
。
従来の合成方法では、ジアゾ化反応時に水が生成するた
め、フェニルカップリング反応が起こっている系内に必
然的に水分が存在してしまい、そのためにタール化した
副生物が多量に生成すると考えられる。
め、フェニルカップリング反応が起こっている系内に必
然的に水分が存在してしまい、そのためにタール化した
副生物が多量に生成すると考えられる。
そこで、発明者等はベンゼン溶液中でのジアゾニウム塩
とのフェニルカップリング反応を、乾燥した塩として単
離可能なフン化物ジアゾニウム塩、すなわちホウフッ化
水素酸塩または六フッ化リン酸塩を使用して行なうこと
に着目し、非水系でのフェニルカップリング反応を鋭意
検討した結果、アルコールを加えて反応させることによ
り非常に速やかに反応し、高収率で２−フルオロビフェ
ニル誘導体を合成できることを発明した。
とのフェニルカップリング反応を、乾燥した塩として単
離可能なフン化物ジアゾニウム塩、すなわちホウフッ化
水素酸塩または六フッ化リン酸塩を使用して行なうこと
に着目し、非水系でのフェニルカップリング反応を鋭意
検討した結果、アルコールを加えて反応させることによ
り非常に速やかに反応し、高収率で２−フルオロビフェ
ニル誘導体を合成できることを発明した。
すなわち、本発明は一般式
（式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す、）で示
されるアニリン誘導体を公知の方法でジアゾ化して得ら
れる、一般式 （式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、ＹはＢ
Ｆ、またはＰＦ、を示す、）で示されるフン化物ジアゾ
ニウム塩をろ別単離した後、乾燥して使用する。そして
、単離したジアゾニウム塩にベンゼンを混合し、続けて
アルコールを加えて反応させることにより一般式 （式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す、）で示
される２−フルオロビフェニル誘導体を生成させること
ができる。
されるアニリン誘導体を公知の方法でジアゾ化して得ら
れる、一般式 （式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、ＹはＢ
Ｆ、またはＰＦ、を示す、）で示されるフン化物ジアゾ
ニウム塩をろ別単離した後、乾燥して使用する。そして
、単離したジアゾニウム塩にベンゼンを混合し、続けて
アルコールを加えて反応させることにより一般式 （式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示す、）で示
される２−フルオロビフェニル誘導体を生成させること
ができる。
この場合のフェニルカップリング反応においては、炭素
数１〜４のアルコールをジアゾニウム塩の０．５〜１０
倍重量の存在下でベンゼンと反応させることが好ましく
（最も好ましいのは１〜５倍重量である）、また、ジ
アゾニウム塩の５〜２０倍重量のベンゼンと反応させる
ことが好ましい、さらに、上記フェニルカップリング反
応においては、銅または銅塩等の触媒の存在下で行なう
ことが望ましい。
数１〜４のアルコールをジアゾニウム塩の０．５〜１０
倍重量の存在下でベンゼンと反応させることが好ましく
（最も好ましいのは１〜５倍重量である）、また、ジ
アゾニウム塩の５〜２０倍重量のベンゼンと反応させる
ことが好ましい、さらに、上記フェニルカップリング反
応においては、銅または銅塩等の触媒の存在下で行なう
ことが望ましい。
なお、上述した炭素数１〜４のアルコールとして、メタ
ノールもしくはエタノールを通常使用するのがよい。ま
た、上述した銅または銅塩等の触媒として、銅粉または
塩化！１４を通常使用するのがよい。
ノールもしくはエタノールを通常使用するのがよい。ま
た、上述した銅または銅塩等の触媒として、銅粉または
塩化！１４を通常使用するのがよい。
有機酸では無く中性のアルコールを使用することにより
、従来生成していた副生物は極端に凍少し、ニトロ化物
は生成しない、アルコールの量が少ないと、極端に反応
が遅く反応が終結しない、また、逆にアルコールの量が
多いと、還元反応が起こり低沸点のハロゲン化ベンゼン
が副生ずるため、収率が低下する。
、従来生成していた副生物は極端に凍少し、ニトロ化物
は生成しない、アルコールの量が少ないと、極端に反応
が遅く反応が終結しない、また、逆にアルコールの量が
多いと、還元反応が起こり低沸点のハロゲン化ベンゼン
が副生ずるため、収率が低下する。
ジアゾニウム塩の含水量が多い場合はアルコールによる
還元反応が起こり低沸点のハロゲン化ベンゼンが副生ず
るため、よく乾燥したものを使用する方が良い、この乾
燥の度合いで収率は大きく左右されるが、前記フッ化物
ジアゾニウム塩は吸湿性が少なく、加熱するだけで容易
に乾燥できる点で優れている。
還元反応が起こり低沸点のハロゲン化ベンゼンが副生ず
るため、よく乾燥したものを使用する方が良い、この乾
燥の度合いで収率は大きく左右されるが、前記フッ化物
ジアゾニウム塩は吸湿性が少なく、加熱するだけで容易
に乾燥できる点で優れている。
ベンゼンとジアゾニウム塩とのフェニルカンプリング反
応は加熱しても、銅または銅塩等の触媒を使用しても殆
ど進まないが、その系にアルコールを加えると、銅また
は銅塩等の触媒により室温でも非常に速やかに進行する
。
応は加熱しても、銅または銅塩等の触媒を使用しても殆
ど進まないが、その系にアルコールを加えると、銅また
は銅塩等の触媒により室温でも非常に速やかに進行する
。
本発明は、次に述べるような効果を奏する。
（１） ジアゾニウム塩とベンゼンとのフェニルカッ
プリング反応において、乾燥した粉体として使用できる
フン化物ジアゾニウム塩■を使用することにより、従来
法のような水の存在下での反応に比べて、タール状の副
生物は非常に少くなる。また、系内に水が存在しないた
め、従来法のような有機酸ではなくアルコールの使用を
可能にしたことによりニトロ化物の生成は全く無く、還
元等の情製法を必要としない。
プリング反応において、乾燥した粉体として使用できる
フン化物ジアゾニウム塩■を使用することにより、従来
法のような水の存在下での反応に比べて、タール状の副
生物は非常に少くなる。また、系内に水が存在しないた
め、従来法のような有機酸ではなくアルコールの使用を
可能にしたことによりニトロ化物の生成は全く無く、還
元等の情製法を必要としない。
（２） ベンゼンとジアゾニウム塩とのフェニルカッ
プリング反応は加熱しても、銅または銅塩等の触媒を使
用しても殆ど反応は進まないが、その系に本発明の場合
のようにアルコールを加えると、銅または銅塩等の触媒
により反応は非常に速やかに進行する。それ故、反応は
室温で行なうことができ、加熱や還流冷却の装置を必要
としない。
プリング反応は加熱しても、銅または銅塩等の触媒を使
用しても殆ど反応は進まないが、その系に本発明の場合
のようにアルコールを加えると、銅または銅塩等の触媒
により反応は非常に速やかに進行する。それ故、反応は
室温で行なうことができ、加熱や還流冷却の装置を必要
としない。
（３）従来の場合のように原料に高価な有機酸を使用せ
ず、またアルコールやベンゼンは蒸留により容易に回収
できるから、経済的に有利である。
ず、またアルコールやベンゼンは蒸留により容易に回収
できるから、経済的に有利である。
（４）従来の場合のように原料に亜硝酸イソアミルのよ
うな高価で不安定な原料を使用しないため、工業的にも
経済的にも有利である。
うな高価で不安定な原料を使用しないため、工業的にも
経済的にも有利である。
次に、本発明による２−フルオロビフェニル誘導体の製
造方法の実施例を挙げる。
造方法の実施例を挙げる。
実施例１
１０℃で３５％塩酸１８０ｇに２−フルオロアニリン５
５．５ｇ（０，５惰ｏ１）を溶かし、０℃に保ちながら
この中に亜硝酸ソーダ３４．５ｇ（０，５ｍｏｌ）と水
５５ｇの混合液を攪拌しながら徐々に滴下する。
５．５ｇ（０，５惰ｏ１）を溶かし、０℃に保ちながら
この中に亜硝酸ソーダ３４．５ｇ（０，５ｍｏｌ）と水
５５ｇの混合液を攪拌しながら徐々に滴下する。
副生じた塩をろ別し、ろ液を５０％ホウフッ化水素酸１
１５ｇ（０，６５ｍｏｌ）と攪拌しながら混合する。析
出してきたジアゾニウム塩をろ別し８０℃で３時間乾燥
すると、９８ｇの２−フルオロベンゼンジアゾニウムテ
トラフルオロボレートが得られる。
１５ｇ（０，６５ｍｏｌ）と攪拌しながら混合する。析
出してきたジアゾニウム塩をろ別し８０℃で３時間乾燥
すると、９８ｇの２−フルオロベンゼンジアゾニウムテ
トラフルオロボレートが得られる。
このようにして得たジアゾニウム塩９８ｇにベンゼン１
ｋｇとメタノール２５０ｇを混合し、この中に塩化第
一銅５ｇを攪拌しながら加える。
ｋｇとメタノール２５０ｇを混合し、この中に塩化第
一銅５ｇを攪拌しながら加える。
反応温度は３０〜４０℃に保ち５時間反応させる。
反応液は２００ｇの水で２回洗浄しベンゼンを蒸発除去
し、残留物を減圧蒸留すると沸点１３６’Ｃ／ ２７ｍ
＋ｍＨｇ、融点７３〜７４℃の２−フルオロビフェニル
５９．７＋＋ （収率６９．４％）が得られる。
し、残留物を減圧蒸留すると沸点１３６’Ｃ／ ２７ｍ
＋ｍＨｇ、融点７３〜７４℃の２−フルオロビフェニル
５９．７＋＋ （収率６９．４％）が得られる。
実施例２
１Ｏ℃で３５％塩酸１８ｇに４−プロモー２−フルオロ
アニリン９．５ｇ（０，０５ｍｏｌ）を？容かし、０℃
に保ちながらこの中に亜硝酸ソーダ３．５ｇ（０，０５
ｍｏｌ）と水６ｇの混合液を攪拌しながら徐々に滴下す
る。副生じた塩をろ別し、ろ液を５０％六フッ化リンす
アンモニウム水？８？＆２１．１ｇ （０，０６５ｍｏ
ｌ）と攪拌しながら混合する。析出してきたジアゾニウ
ム塩をろ別し８０℃で３時間乾燥すると、１５．０ｇの
４−ブロモ−２−フルオロヘンゼンジアゾニウムへキサ
フルオロホスフェートが得られる。
アニリン９．５ｇ（０，０５ｍｏｌ）を？容かし、０℃
に保ちながらこの中に亜硝酸ソーダ３．５ｇ（０，０５
ｍｏｌ）と水６ｇの混合液を攪拌しながら徐々に滴下す
る。副生じた塩をろ別し、ろ液を５０％六フッ化リンす
アンモニウム水？８？＆２１．１ｇ （０，０６５ｍｏ
ｌ）と攪拌しながら混合する。析出してきたジアゾニウ
ム塩をろ別し８０℃で３時間乾燥すると、１５．０ｇの
４−ブロモ−２−フルオロヘンゼンジアゾニウムへキサ
フルオロホスフェートが得られる。
このようにして得たジアゾニウム塩１５．０ｇにベンゼ
ン１００ｇとメタノール２５ｇを混合しこの中に塩化第
一銅０．１ｇを攪拌しながら加える。
ン１００ｇとメタノール２５ｇを混合しこの中に塩化第
一銅０．１ｇを攪拌しながら加える。
反応温度は３０〜４０℃に保ち５時間反応させる。
反応液は２０ｇの水で２回洗浄しベンゼンを蒸発除去し
、残留物を減圧蒸留すると沸点１５１℃／１６ｍｍ１１
ｇ、融点３５〜３７℃の４−ブロモ−２＝フルオロビフ
ェニル８．９７ｇ（収率７１，５％）が得られる。
、残留物を減圧蒸留すると沸点１５１℃／１６ｍｍ１１
ｇ、融点３５〜３７℃の４−ブロモ−２＝フルオロビフ
ェニル８．９７ｇ（収率７１，５％）が得られる。
実施例１．２と同様に合成した他の実施例を表−１にま
とめて示す。
とめて示す。
（以下余白）
特許出願人 森田化学工業株式会社
（ほか２名）
ｎｒ＝
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼………………………
…III （式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子を 示す。）で示される２−フルオロビフェニル誘導体の製
造方法において、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼………………………
… I （式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子を 示す。）で示されるアニリン誘導体を公知の方法でジア
ゾ化して得られる、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼………………………
…II （式中Ｘは水素原子またはハロゲン原子を 示し、ＹはＢＦ＿４またはＰＦ＿６を示す。）で示され
るフッ化物ジアゾニウム塩を単離させた後、アルコール
の存在下においてベンゼンとフェニルカップリング反応
させることを特徴とする２−フルオロビフェニル誘導体
の製造方法。 ２、前記フェニルカップリング反応において、炭素数１
〜４のアルコールをジアゾニウム塩の０．５〜１０倍重
量の存在下、ベンゼンと反応させることを特徴とする請
求項１記載の２−フルオロビフェニル誘導体の製造方法
。 ３、前記フェニルカップリング反応において、ジアゾニ
ウム塩の５〜２０倍重量のベンゼンと反応させることを
特徴とする請求項１記載の２−フルオロビフェニル誘導
体の製造方法。 ４、前記フェニルカップリング反応において、銅または
銅塩等の触媒の存在下で行なうことを特徴とする請求項
１記載の２−フルオロビフェニル誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6862788A JPH01242537A (ja) | 1988-03-23 | 1988-03-23 | ２−フルオロビフェニル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6862788A JPH01242537A (ja) | 1988-03-23 | 1988-03-23 | ２−フルオロビフェニル誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01242537A true JPH01242537A (ja) | 1989-09-27 |
Family
ID=13379175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6862788A Pending JPH01242537A (ja) | 1988-03-23 | 1988-03-23 | ２−フルオロビフェニル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01242537A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100384193B1 (ko) * | 2000-11-14 | 2003-06-09 | 주식회사 에스엔테크 | 2,4-위치에 할로겐이 치환된 비페닐 유도체의 제조방법 |
| CN112341352A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-02-09 | 浙江东亚药业股份有限公司 | 一种氟比洛芬的制备方法 |
| CN115784832A (zh) * | 2022-11-18 | 2023-03-14 | 山东兴文工业技术研究院有限公司 | 一种氟硼酸重氮盐的裂解制备1,2,4-三氟苯的方法 |
-
1988
- 1988-03-23 JP JP6862788A patent/JPH01242537A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100384193B1 (ko) * | 2000-11-14 | 2003-06-09 | 주식회사 에스엔테크 | 2,4-위치에 할로겐이 치환된 비페닐 유도체의 제조방법 |
| CN112341352A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-02-09 | 浙江东亚药业股份有限公司 | 一种氟比洛芬的制备方法 |
| CN115784832A (zh) * | 2022-11-18 | 2023-03-14 | 山东兴文工业技术研究院有限公司 | 一种氟硼酸重氮盐的裂解制备1,2,4-三氟苯的方法 |
| CN115784832B (zh) * | 2022-11-18 | 2025-03-07 | 荣成青木高新材料有限公司 | 一种氟硼酸重氮盐的裂解制备1,2,4-三氟苯的方法 |
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