JPH0260666B2 - - Google Patents

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JPH0260666B2
JPH0260666B2 JP54019159A JP1915979A JPH0260666B2 JP H0260666 B2 JPH0260666 B2 JP H0260666B2 JP 54019159 A JP54019159 A JP 54019159A JP 1915979 A JP1915979 A JP 1915979A JP H0260666 B2 JPH0260666 B2 JP H0260666B2
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carboxylic acid
alkyl
acid
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Guroe Kurausu
Tsuairaa Hansuuyoahimu
Georuku Metsutsugaa Kaaru
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Bayer AG
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、４−ピリドン−３−カルボン酸およ
び／またはその誘導体の製造法、ある種の新規な
４−ピリドン−３−カルボン酸および／またはそ
の誘導体、およびそれらの抗菌剤（antibacterial
agents）としておよび飼料添加剤としての使用に
関する。 Ｎ−エチル−アニリンをエトキシ−メチレン−
マロン酸ジエチルエステルと反応させ、次いでこ
の生成物をポリリン酸の存在で高温において環化
させることによつて１−エチル−４−キノロン−
３−カルボン酸エチルエステルを製造すること
は、J.Het.Chem.12、557（1975）に記載されてい
る。 本発明によれば、一般式 K0310 式中R1はアルキル、シクロアルキル、アラル
キル、アリールまたはアミノ基−NR4R5を表わ
し、 R4およびR5は同一であるか、あるいは異なり、
そして直鎖または分枝鎖のC1〜C4アルキル基を
表わすか、あるいはそれらが置換する窒素原子お
よび任意にほかの異種原子といつしよに５員また
は７員の環を形成し、R3は水素原子、アルキル、
アラルキルまたはアリール基を表わし、そして R3はカルボキシル基の誘導体（本文中に定義
するような）を表わす、 のエナミンを一般式 K0311 式中記号Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの３つまでは窒素
原子を表わし、そして各場合残るＡ、Ｂ、Ｄおよ
びＥは置換されていてもよい炭素原子を表わし、
そして X1およびX2は同一であるか、あるいは異なる
ハロゲン原子を表わす、 のｏ−ハロゲノ−（ヘテロ−）アリール−カルボ
ン酸ハライドと、第１反応段階において０〜80℃
で無水非プロトン溶媒中でかつ塩基の存在下に、
そして第２反応段階において80〜250℃で塩基の
存在下に、反応させ、適当ならば基R3をカルボ
キシル基に変え、そして適当ならばこのカルボキ
シル基をその塩に変えることからなる４−ピリド
ン−３−カルボン酸および／またはその誘導体の
製造法が提供される。 式（）のエナミンは、本発明に従う方法の第
１反応段階で式（）のｏ−ハロゲノ−（ヘテロ
−）アロイルハライドによつて、窒素に関してβ
−位置の炭素上にアシル化されるということは極
めて驚くべきことであると言わなければならな
い。何故なら、これに対し、オルト−位置が臭
素、ニトロまたはアセトキシで置換されたベンゾ
イルクロライドは窒素のアシル化反応のみするこ
とがChem.Ber.50、65（1917）から、知られてい
るからである。さらに、予期せざることには、本
発明に従う方法の第１反応段階からの式（）の
中間生成物は、明りような方法でさらに反応して
本発明に従う式（）の目的生成物を、二重結合
によりシス／トランス異性体が生成する可能性が
あるにかかわらず、生成する。 本発明に従う方法の利点は、ただ１つの化合物
が簡単に実施されるいわゆるワン・ポツト反応に
おいて生成するということである。 もちろん、本発明の４−ピリドン−３−カルボ
ン酸誘導体から、適当な酸またはアルカリ性けん
化により、遊離カルボン酸を、引き続いてカルボ
ンの塩、好ましくは製薬上有用な塩、たとえば、
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を製造
できる。こうして本願において、カルボン酸に関
して「誘導体」という語は、酸またはアルカリけ
ん化法によつて酸に変えることができるその誘導
体を意味する。好ましいアルキル基R1およびR2
は飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の１〜
６炭素原子のアルキル基、たとえば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロペ
ニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルで
ある。好ましい脂肪族基R1およびR2は炭素数１
〜４のもの、たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ
−ブチルである。 とくに好ましい脂肪族基R1はエチルまたはｔ
−ブチルである。 好ましいシクロアルキル基R1は、メチルまた
はエチル基で置換されていてもよい炭素数３〜７
の飽和または不飽和の炭素環式環系、たとえば、
シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチ
ル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペ
ンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、
シクロヘプチルまたはシクロヘプテニルである。
シクロプロピル基とシクロヘキシル基は好ましい
環式脂肪族基R1として挙げることができる。 好ましい基として述べることができるアリール
基R1およびR2は炭素数６〜10の芳香族の炭素環
式環系、たとえば、フエニル、ナフチル、ｏ−ビ
フエニル、ｍ−ビフエニルまたはｐ−ビフエニル
である。フエニル基はとくに好ましい。 好ましいアミノ基R1は、R4およびR5が同一で
あるか、あるいは異なる、直鎖または分枝鎖の
C1〜C4アルキル基、たとえば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチ
ル、好ましくはメチルおよびエチル、とくに好ま
しくはメチルを表わす場合の−NR4R5基である。 アルキル基R4およびR5は、それらが置換する、
アミノ基の窒素原子、および任意にほかの異種原
子といつしよに、５員または７員の複素環を形成
することもできる。可能な任意のほかの異種原子
は酸素、イオウまたは窒素、好ましくは酸素また
はイオウである。このような複素環式還系の述べ
ることができる例は、ピロリジン、ピペリジン、
ヘキサメチレンイミン、モルホリンまたはチオモ
ルホリン、好ましくはモルホリンである。 カルボキシル基R3の好ましい誘導体はニトリ
ル基、エステル基−COOR6または酸アミド基−
CO−NR7R8である。R6、R7およびR8はC1〜C4
アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであ
る。 基R7およびR8はまた水素を表わす。基R8は置
換されていてもよいフエニルをさらに表わすこと
ができる。 記号Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはいつしよになつてピ
リドン環の５−位置または６−位置に縮合した炭
素環式または複素環式の芳香族環を形成する。異
種原子は３個までの窒素原子であることができ
る。述べられた記号Ａ〜Ｅは、たとえば、次の意
味を有することができる：すべての記号Ａ〜Ｅは
任意に置換されていてもよい炭素原子である；Ａ
は窒素原子であり、そしてＢ、ＤおよびＥは任意
に置換されていてもよい炭素原子である；Ｄは窒
素原子であり、そしてＡ、ＢおよびＥは任意に置
換されていてもよい炭素原子である；ＡおよびＢ
は窒素原子であり、そしてＤおよびＥは任意に置
換されていてもよい炭素原子である；ＡおよびＤ
は窒素原子であり、そしてＢおよびＥは任意に置
換されていてもよい炭素原子である；ＡおよびＥ
は窒素原子であり、そしてＢおよびＤは任意に置
換されていてもよい炭素原子である；Ａ、Ｂおよ
びＥは窒素原子であり、そしてＤは任意に置換さ
れていてもよい炭素原子である；そしてＡ、Ｄお
よびＥは窒素原子であり、そしてＢは任意に置換
されていてもよい炭素原子である。 任意に置換されていてもよい炭素原子は−Ｃ−
R9であることができ、ここでR9は個々の炭素原
子の場合において同一であるか、あるいは異なる
ことができ、そして、たとえば、次の意味を有す
ることができる：水素、C1〜C6アルキル、C1〜
C4アルコキシ、C1〜C6アルキルメルカプト、ト
リフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、C1〜C4
アルキルでエステル化されたカルボキシル、ベン
ジルまたはフエニル（ベンジルまたはフエニルは
C1〜C3アルキル、ニトロまたはハロゲンで置換
されていてもよい）、カルボアルコキシによつて
置換されたアミノ。述べることができるハロゲン
の例は、フツ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ま
しくは塩素または臭素である。 ２つの隣接炭素原子、たとえばＡおよびＢまた
はＢおよびＤまたはＤおよびＥ上の基R9の２つ
は、２つの隣接炭素原子といつしよに、さらに縮
合ベンゼン核を表わすことができる。 もちろん、記載したすべてのアルキル、シクロ
アルキルまたはアリール基R1〜R8は、本発明に
従う方法の反応条件下で不活性である置換基で置
換されることも可能である。可能な置換基の例
は、R9の定義中に述べたものである。 ハロゲン基X1およびX2は、たとえば、フツ素、
塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素または
臭素、好ましくは塩素である。 本発明に従う方法は、好ましくは一般式 K0312 式中R〓はｔ−アルキル、C3〜C7はシクロアル
キル、またはジアルキルアミノ基−NR4′R5′を表
わし、R4′およびR5′はC1またはC2のアルキル基、
あるいはいつしよになつてモルホニル基を完成
し、R2′は水素原子、C1〜C4アルキル基、あるい
は置換されていてもよいベンジルまたはフエニル
基を表わし、そしてR3は前述の意味を有する、 のエナミンを用いて実施する。 本発明に従う方法は、一般式 K0313 式中R〓はｔ−ブチル、シクロプロピル、シク
ロヘキシルまたはジメチルアミノ基またはＮ−モ
ルホリニル基を表わし、 R2″は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表わ
し、そしてR3は前述の意味を有する、 のエナミンを用いて実施することがとくに好まし
い。 本発明に従う方法において使用できるエナミン
は、たとえば、Chem.Ber.99、2526（1966）に従
いプロピオル酸メチルエステルと第１アミンと反
応させるか、あるいはChem.Ber108、1659
（1975）に従いＮ，Ｎ−ジ置換ヒドラジンとアセ
ト酢酸誘導体から製造できる。 次のβ−エナミノ−カルボン酸誘導体とβ−エ
ンヒドラジノ−カルボン酸誘導体を例として述べ
ることができる：β−メチルアミノクロトン酸メ
チルエステル、β−エチルアミノクロトン酸メチ
ルエステル、β−エチルアミノクロトン酸エチル
エステル、β−エチルアミノクロトン酸ｎ−プロ
ピルエステル、β−ｎ−プロピルアミノクロトン
酸メチルエステル、β−シクロペンチルアミノク
ロトン酸メチルエステル、β−シクロヘキシルア
ミノクロトン酸エチルエステル、３−（２，２−
ジメチルヒドラジノ）クロトン酸メチルエステ
ル、３−（２，２−ジメチルヒドラジノ）クロト
ン酸エチルエステル、β−モルホリニル−アミノ
クロトン酸メチルエステル、β−ピペリジニルア
ミノ−クロトン酸エチルエステル、β−エチルア
ミノ−アクリル酸メチルエステル、β−ｉ−プロ
ピルアミノアクリル酸メチルエステル、β−シク
ロプロピルアミノ−アクリル酸メチルエステル、
β−シクロヘキシルアミノ−アクリル酸エチルエ
ステル、β−ｔ−ブチルアミノ−アクリル酸メチ
ルエステル、β−モルホリニルアミノ−アクリル
酸エチルエステル、β−メチルアミノクロトン酸
アニリド、β−モルホリニル−アミノ−クロトン
酸４−クロロアニリド、β−メチルアミノクロト
ン酸ニトリル、β−アニリノ−クロトン酸メチル
エステル、β−アニリノ−アクリル酸メチルエス
テル、β−アニリノアクリル酸エチルエステルお
よびβ−（４−メトキシ−フエニルアミノ）クロ
トン酸エチルエステル。 本発明に従う方法は、好ましくは式 K0314 式中記号Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前述の意味を有
するが、適宜に存在することもできる複素環式基
は最高２個の窒素原子を含有する、 のｏ−クロロ−（ヘテロ−）アリールカルボン酸
クロライドを使用して実施する。 置換されていてもよい炭素原子は各場合前述の
−CR9であることができる。 本発明に従う方法において使用できるｏ−ハロ
ゲノ−（ヘテロ−）アリール−カルボン酸ハライ
ド、およびそれらの製造法は知られている。すな
わち、たとえば、J.Am.Chem.Soc.40、233
（1908）は、２−エチルメルカプト−４−オキソ
−３，４−ジヒドロプロピリミジン−５−カルボ
ン酸をオキシ塩化リンとの反応させることによる
２−エチルメルカプト−６−クロロピリミジン−
５−カルボン酸クロライドの製造法を記載してい
る。触媒量のジメチルホルムアミドの存在下に２
−ヒドロキシ−キノキサリン−３−カルボン酸を
塩化チオニルと反応させて２−クロロキノキサリ
ン−３−カルボン酸クロライドを生成すること
は、Arch.Pharm.306、401（1973）に記載されて
いる。還流下の４−クロロニコチン酸と塩化チオ
ニルとの反応により４−クロロニコチン酸クロラ
イドを生成することはJ.Chem.Soc.(C)、1966
（1816）に記載されている。 本発明に従う方法において使用できるｏ−ハロ
ゲノ−（ヘテロ−）アリール−カルボン酸ハライ
ドの述べることができる例は、次のとおりであ
る：２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロラ
イド、２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾイルブロ
ミド、２−クロロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロ
ライド、２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフル
オロメチル−ベンゾイルクロライド、２，４−ジ
クロロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロライド、
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロ
ライド、２，４−ジクロロ−３，５−ジニトロ−
ベンゾイルクロライド、２，６−ジクロロ−３，
５−ジニトロ−ベンゾイルクロライド、２−クロ
ロ−３，５−ジニトロ−ベンゾイルクロライド、
２−クロロ−３，５−ジニトロ−ベンゾイルブロ
ミド、２，４，５−トリクロロ−３−ニトロ−ベ
ゾイルクロライド、２，４，６−トリクロロ−
３，５−ジニトロ−ベンゾイルクロライド、２−
フルオロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロライド、
２−クロロ−ニコチン酸クロライド、２−クロロ
−４−メチル−ニコチン酸クロライド、２−クロ
ロ−６−メチル−ニコチン酸クロライド、４−ク
ロロ−ニコチン酸クロライド、２，６−ジクロロ
−ニコチン酸クロライド、２，５，６−トリクロ
ロ−ニコチン酸クロライド、２−ブロモニコチン
酸クロライド、２，５−ジクロロ−ニコチン酸ク
ロライド、２−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸
クロライド、２−クロロ−４，６−ジメチル−５
−ニトロ−ニコチン酸クロライド、２−メチルメ
ルカプト−４−クロロ−ピリミジン−５−カルボ
ン酸クロライド、２−エチルメルカプト−４−ク
ロロ−ピリミジン−５−カルボン酸クロライド、
４−クロロ−６−メトキシ−ピリミジン−５−カ
ルボン酸クロライド、４−クロロ−６−フエニル
−ピリミジン−５−カルボン酸クロライド、２，
４−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボン酸クロ
ライド、３−クロロピリダジン−４−カルボン酸
クロライド、２，６−ジクロロ−ピリダジン−４
−カルボン酸クロライド、２−クロロ−ピラジン
−３−カルボン酸クロライドおよび２−クロロ−
キノキサリン−３−カルボン酸クロライド。 本発明に従う方法の第１反応段階は０〜80℃の
温度範囲で実施し、そして第２反応段階は80〜
250℃の温度範囲で実施する。好ましくは、第１
反応段階は10〜60℃で実施し、そして第２反応段
階は100〜150℃で実施する。 本発明に従う方法は無水の非プロトン溶媒中で
実施する。このような溶媒は、たとえば、炭化水
素、たとえば、リグロイン、シクロヘキサン、ベ
ンゼンまたはトルエンからなる群、塩素化炭化水
素、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、クロロベンゼンまたはｏ−ジクロロベ
ンゼンからなる群、ニトリル、たとえば、アセト
ニトリルからなる群、あるいはエーテル、たとえ
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまた
はジオキサンからなる群に属することができる。
ジオキサンは溶媒として用いることが好ましい。 約80℃以上の沸点を有する、実例のリストから
の、溶媒を第２反応段階のために直接に更に使用
することもできる。両方の反応段階は、この変法
の場合においていわゆるワン・ポツト反応で実施
できる。 他の変法において、第１反応段階を実施した
後、低沸点の溶媒を留去し、高沸点の溶媒と置換
する。この場合において、列挙した高沸点溶媒の
例に加えて、他の溶媒、たとえば、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、スルホランまたはヘキサメチルリン酸
トリアミドを使用することもできる。 他の変法において、第２反応段階を加圧下に実
施する場合、第１反応段階からの低沸点溶媒を用
いてさらに反応を実施できる。しかしながら、本
発明に従う方法は通常大気圧で実施する。 本発明に従う方法の両反応段階は塩基の存在で
実施する。本発明に従う方法の第１反応段階のた
めの述べることができる塩基は、第３有機アミ
ン、たとえば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、キ
ノリンまたはトリエチレンジアミンである。第１
反応段階は好ましくはピリジン、ことにトリエチ
ルアミンの存在で実施する。 本発明に従う方法の第２反応段階は、追加され
る塩基の存在で実施する。この目的に対して可能
な例は、次のとおりである：１，５−ジアザビシ
クロ−〔４，３，０〕−ノン−５−エン（DBN）、
１，８−ジアザビシクロ−〔５，４，０〕−ウンデ
ク−７−エン（DBU）、トリエチレンジアミン、
トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、ナトリウムメチレート、ナトリウムエチ
レート、水素化ナトリウム、ブチル−リチウム、
リチウム−フエニルまたはフエニル−マグネシウ
ムブロミド。１，８−ジアザビシクロ−〔５，４，
０〕−ウンデク−７−エン（DBU）は第２反応段
階に使用することが好ましい。 本発明に従う方法のための式（）および
（）の出発化合物と第１反応段階における塩基
は、一般に相互に対して等モル量で使用する。第
２反応段階において、さらに等モル量の塩基を加
える。10モル％の過剰の塩基を使用することが有
利であることがある。 本発明に従う方法は、一例として２−エチルメ
ルカプト−４−クロロ−ピリミジン−５−カルボ
ン酸クロライドとβ−メチルアミノ−アクリル酸
エチルエステルとの反応を用いる、次の反応式に
よつて表わすことができる： K0315 K0316 K0317 本発明に従う方法は、たとえば、次のように実
施できる： (a) 第１反応段階のための式（）のエナミンと
塩基の群からの第３アミンは、無水の非プロト
ン溶媒中の式（）のｏ−ハロゲノ−（ヘテロ
−）アロイルハライドの溶液へ連続的に加え
る。反応が終つた後、溶媒を蒸留除去する。処
理のため、たとえば、反応混合物を水に不溶性
の溶媒、たとえば、塩化メチレンまたはクロロ
ホルムと水との混合物中に取り入れ、洗うこと
ができる。式（） K0318 の中間生成物は有機相から溶媒の蒸留によつて得
られ、これら再結晶によつて精製できる。第１反
応段階からの式（）の反応生成物を、次に80℃
以上の沸点をもつ無水の非プロトン溶媒中で第２
反応段階のための群からの等モル量の塩基とさら
に反応させる。処理は第１反応段階後の処理と同
様にして実施する。精製するために、生成物はた
とえば、エターノル、アセトニトリルまたは酢酸
エチルから再結晶できる。 (b) 第１反応段階のための出発物質の添加の順序
は変化できる。こうして、順序は、たとえば、
１、エナミン、２，０−ハロゲノ−（ヘテロ−）
アロイルハライド、および３、塩基であること
ができる。 さらに、添加の順序は、たとえば、１、エナ
ミンと塩基とを一緒に、および２、ｏ−ハロゲ
ノ−（ヘテロ−）アロイルハライドであること
ができる。 (c) もちろん、本発明に従う方法の第２反応段階
において、たとえば、他の道筋によつて得られ
た式（）の中間生成物を直接に使用できる。 (d) 80℃以上の沸点をもつ無水の非プロトン性溶
媒を第１反応段階に使用する場合、本発明に従
う方法の両反応段階は１つの装置内でいわゆる
ワン・ポツト反応において、式（）の中間生
成物を別に単離しないで、連続して実施でき
る。第２反応段階のために反応温度を増加する
前に、第２反応段階に適するものからなる群か
らの塩基を単に加える。第２反応段階のために
前述した塩基、たとえばDBUは、第２反応段
階のために前述した塩基よりもしばしば強いの
で、ワン・ポツト法を実施するとき、第２反応
段階に対しては２倍モル量の塩基を使用するこ
とがしばしば必要である。その理由はこの量の
半分は第１反応段階の弱い塩基を遊離するため
に必要であるからである。 本発明は、さらに、式（） K0319 式中R1aはｔ−アルキル、シクロアルキルまた
はアミノ基−NR4R5を表わし、R3aはカルボキシ
ル基またはその誘導体（上に定義したような）を
表わし、そしてR2、R4、R5、Ａ、Ｂ、Ｄおよび
Ｅは上に示した意味を有する、 の４−ピリドン−３−カルボン酸、および／また
はそれらの誘導体、あるいはそれらの塩である新
規な化合物に関する。 本発明は、とくに、式（） K0320 式中R3a、R1a、R2、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前
述の意味を有するが、適宜に存在できる複素環式
基は最高２個の窒素原子を含有する、 の新規な４−ピリドン−３−カルボン酸、およ
び／またはそれらの誘導体、およびそれらの製薬
上有用な塩に関する。 本発明は、さらにとくに、式（） K0321 式中Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは前述の意味を有す
る、 の新規な４−ピリドン−３−カルボン酸およびそ
れらの製薬上有用な塩に関する。 さらに、本発明に従う新規な化合物は顕著な抗
菌（anti bacterial）性および抗真菌
（fungicidal）性を有し、その上成長調整剤とし
て活性であることがわかつた。 とくに、それらは、たとえば、グラム陰性菌、
たとえばエシエルリヒア属（Esherichia）、プロ
テウス属（Proteus）およびクレブシエラ属
（Klebsiella）に対して、制菌作用
（bacteriostatic action）および殺菌作用
（bactericidal action）を有する。本発明に従う
新規な化合物の改良された抗菌作用は１−シクロ
プロピル−７−メチル−１，８−ナフチリド−４
−オン−３−カルボン酸（実施例19からの化合
物）の場合にとくに明らかであり、この化合物は
１−エチル−７−メチル−１，８−ナフチリド−
４−オン−３−カルボン酸〔“nalidixic acid（ナ
リジキシン酸）”；Ehrhart／ruschig、
Arzneimittel（薬物）、Vol2：
Chemotherapeutika（化学治療剤）、Verlag
Chemie1968、1568ページから知られている〕と
比較して葡萄球菌属（Staphylococci）、大腸菌
（Escherichia coli）、プロテウス属（Proteus）、
クレプシエラ属（Klebsiella）、プソイドモナス
属（Pseudomonas）などに対して試験管内およ
び生体内試験においてきわめてすぐれていること
が証明された。 本発明に従う化合物は改良された抗菌活性を有
するため人間医学及び獣医学の両方において活性
化合物として使用でき、そして全身系または局所
的の細菌感染症（bdcterial infections）の予防
および処置に使用できる。さらに、本発明に従う
化合物は成長を促進し、そして動物、とくに家畜
（fat stock）の飼育のための飼料利用を改良する
ための飼料添加剤としても使用できる。この場
合、活性化合物は好ましくは飼料および／または
飲料水を経て投与される。 本発明は、さらに、本発明に従う新規な化合物
を含有する剤に関する。これらの例は、動物飼育
用の飼料濃縮物であり、これはまた活性化合物ま
たは製剤に加えてビタミンおよび／または鉱物塩
を含有できる。 本発明は好ましくは式（）の化合物を含有す
る抗菌的に活性な剤に関する。本発明はとくに好
ましくは式（）の化合物またはそのアルカリ金
属塩またはアルカリ土類金属の塩を含有する抗菌
的に活性な剤に関する。 本発明は、活性成分として、本発明の化合物
を、固体または液化したガスの希釈剤と混合し
て、あるいは界面活性剤の存在を除いて200より
小さい（好ましくは350より小さい）分子量の溶
媒以外の液状希釈剤と混合して、含有する薬剤組
成物を提供する。 本発明は、さらに、活性成分として本発明の化
合物を滅菌したおよび／または生理学的に等張の
水溶液の形で含有する薬剤組成物物に関する。 本発明は、また、本発明の化合物を含む投与単
位形の薬物を提供する。 本発明は、また、本発明の化合物を含む、錠剤
（ロゼンジおよび顆粒を含む）、糖剤、カプセル
剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形の薬物を提
供する。 この明細書中で使用する“薬物”は、医学的投
与に適当な物理的に分離した凝集部分を意味す
る。この明細中で使用する“投与単位形の薬物”
は、おのおのが本発明の化合物の１日の投与量ま
たはその倍量（４倍まで）または数分の１量（40
分の１まで）を担体といつしよにおよび／または
エンベロプ内に包んで含有する、医学的投与に適
した物理的に分離した凝集単位を意味する。薬物
が１日の投与量、または、たとえば、１日の投与
量の半分、３分の１または４分の１を含有するか
どうかは、薬物を１日に、それぞれ、１回、また
は２回、３回または４回投与するかどうかに依存
する。 本発明に従う薬剤組成物は、たとえば、軟こ
う、ゲル、ペースト、クリーム、スプレー（エー
ロゾルを含む）、ローシヨン、活性成分の水性ま
たは非水性希釈剤中の懸濁液剤、溶液剤および乳
液剤、シロツプ剤、顆粒剤又は粉末剤の形をとる
ことができる。 錠剤、糖剤、カプセル剤および丸剤に形成する
のに適合した薬剤組成物（たとえば、顆粒剤）中
に使用する希釈剤の例は次のとおりである：(a)賦
形薬および増量剤、たとえば、でんぷん、砂糖、
マンニトール、およびケイ酸；(b)結合剤、たとえ
ば、カルボキメチルセルロースおよび他のセルロ
ースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸
塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン；(c)湿
潤剤、たとえば、グリセリン；(d)崩壊剤、たとえ
ば、かんてん、炭酸カルシウムおよび重炭酸カル
シウム；(e)溶解遅延剤、たとえば、パラフイン；
(f)吸収促進剤、たとえば、第４級アンモニウム化
合物；(g)界面活性剤、たとえば、セチルアルコー
ル、グリセロールモノステアレート；(h)吸着性担
体、たとえば、カオリンおよびペントナイト；(i)
滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムおよび固体のポリ
エチレングリコール。 本発明の薬剤組成物から形成した錠剤、糖剤、
カプセル剤および丸剤はふつうの被膜、エンベロ
プおよび保護マトリツクスを有することができ、
これらは不透明化剤を含有できる。それは、活性
成分のみを、好ましくはとくに腸管の特定の部分
中に、可能ならばある期間にわたり放出するよう
に構成できる。被膜、エンベロプおよび保護マト
リツクスは、たとえば、重合体物質またはワツク
スから作ることができる。 本成分は、また、前述の希釈剤の１種または数
種といつしよにマイクロカプセル化した形に作る
こともできる。 坐薬に成形するのに適した薬剤組成物中に使用
する希釈剤は、たとえば、通常の水溶性希釈剤、
たとえば、ポリエチレングリコールおよび脂肪
（たとえば、ココア油および高級エステル〔たと
えば、C14−アルコールとC16−脂肪酸とのエステ
ル〕）またはこれらの希釈剤の混合物であること
ができる。 軟こう、ペースト、クリームおよびゲルである
薬剤組成物は、たとえば、通常の希釈剤、たとえ
ば、動物および植物の脂肪、ワツクス、パラフイ
ン、でんぷん、トラガカント、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベン
トナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛または
これらの物質の混合物であることができる。 粉末およびスプレーである薬剤組成物は、たと
えば、通常の希釈剤、たとえば、ラクトース、タ
ルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カル
シウム、およびポリアミド粉末またはこれらの物
質の混合物を含有できる。エーロゾルスプレー
は、たとえば、通常の噴射剤、たとえば、クロロ
フルオロ炭化水素を含有できる。 溶液および乳剤である薬剤組成物は、たとえ
ば、慣用の希釈剤（もちろん、界面活性剤の存在
を除いて200より小さい分子量をもつ溶媒を前述
のように除外する）、たとえば、溶媒、溶解剤お
よび乳化剤を含有できる；このような希釈剤の特
定の例は、次のとおりである：水、エチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢
酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、プロピレングリコール、１，３−ブチレング
リコール、ジメチルホルムアミド、油〔たとえ
ば、粉砕した堅果油〕、グリセロール、テトラヒ
ドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコ
ールおよびソルビトールの脂肪酸エステルまたは
それらの混合物。 非径口投与に対して、溶液および乳剤は減菌す
べきであり、そして適当ならば血液等張性である
べきである。 懸濁液である薬剤組成物は通常の希釈剤、たと
えば、液状の希釈剤、たとえば、水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、界面活性剤（た
とえば、エトキシル化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルバイトおよびソルビ
タンエステル）、微結晶質セルロース、アルミニ
ウムメタヒドロキシド、ベントナイト、かんてん
およびトラガカントまたはそれらの混合物を含有
できる。 本発明に従うすべての薬剤組成物は、また、着
色剤および防腐剤ならびに香料および香味添加剤
（たとえば、ペパーミント油およびユーカリプタ
ス油）および甘味剤（たとえば、サツカリン）を
含有することもできる。 本発明に従う薬剤組成物は一般に薬剤組成物の
合計重量に基づいて0.1〜99.5％、通常0.5〜95％
の活性成分を含有する。 本発明の化合物に加えて、本発明に従う薬剤組
成物および薬物は他の製薬上活性な化合物を含有
することもできる。それらは複数の本発明の化合
物を含有することもできる。 本発明の薬物中のいずれの希釈剤も本発明の薬
剤組成物に関して前述の希釈剤のいずれであるこ
ともできる。このような薬物は唯一の希釈剤とし
て200より小さい分子量の溶媒を含むことができ
る。 本発明に従う薬物を構成する分離した凝集部分
は、一般にその形状または包装によつて医学的投
与に適合し、そして、たとえば、次のいずれであ
ることもできる：錠剤（ロゼンジンと顆粒剤を含
む）、丸剤、糖剤、カプセル剤、坐薬およびアン
プル剤であることができる。これらの形のいくつ
かは活性成分を遅延して放出するように構成でき
る。カプセル剤のようないくつかは、薬物の部分
を物理的に分離しかつ凝集性とする保護エンベロ
プを含む。 前述の薬剤組成物および薬物の製造は、この分
野で知られている任意の方法、たとえば、１種ま
たは２種以上の活性成分を１種または２種以上の
希釈剤と混合して製剤（たとえば、顆粒剤）に
し、次いでこの薬剤組成物を薬物（たとえば、錠
剤）に成形することによつて実施する。 本発明は、さらに、本発明の化合物を単独で、
あるいは希釈剤と混合して、あるいは本発明に従
う薬物の形で、人間および人間以外の動物に投与
することからなる、人間および人間以外の動物に
おける前述の病気をぼく滅（予防、軽減および治
癒を含む）する方法を提供する。 本発明は、さらに、本発明の化合物と栄養物質
とからなる薬物を添加したかいばに関する。 芳香族アミンをアルコキシメチレンマロン酸ジ
エチルエステルと反応させることによる４−キノ
ロン−３−カルボン酸誘導体を製造する、当技術
水準に属する、方法は、置換されていない芳香族
アミンの場合においてのみ単一化合物である反応
生成物を与える。異性体混合物は置換された芳香
族アミンの場合にしばしば得られる（J.Het.
Chem.12、557（1975））。 既知の殺菌剤に対して抵抗性となつた細菌をぼ
く滅するための新規な殺菌剤の提供は、この分野
における進歩である。 次の実施例によつて本発明の反応を説明し、こ
れらのいくつかは本発明の新規な化合物を生成す
る。 実施例 １ 33ｇのβ−メチルアミノクロトン酸エチルエス
テルと23.5ｇのトリエチルアミンを、120mlの無
水ジオキサン中の43.9ｇの２−クロロ−６−メチ
ル−ニコチン酸クロライドの溶液に、氷冷しなが
ら、滴々加える。この混合物を25℃で２時間かき
まぜ、72ｇの1.8−ジアザビシクロ−〔５，４，
０〕−ウンデク−７−エン（DBU）を滴々加え、
そしてこの混合物を５時間還流加熱する。次いで
溶媒を真空蒸留し、残留物をクロロホルム／水混
合物中に溶解する。クロロホルム相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そしてクロロホルムを真空蒸留
する。残留物をトルエン／シクロヘキサンから再
結晶することによつて、32.6ｇ（理論収率の54
％）の１，２，７−トリメチル−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル、融点122〜123℃、が得られる。 このエステルのけん化： 26ｇの１，２，７−トリメチル−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルを、100mlの水および100mlのエタノール中
の6.2ｇの水酸化カリウムの溶液とともに約４時
間還流下に加熱ふつとうさせる。エチルアルコー
ルを真空蒸着し、水溶液を過し、さらに適当な
らば水を加え、そして氷冷しながら液を10％強
度の塩酸でPH１〜２の酸性にする。形成する沈殿
を過し、水洗し、約60〜80℃で真空乾燥する。
生ずる遊離カルボン酸はエチルアルコールから再
結晶できる。 収量：19ｇ；融点：224℃。 実施例 ２〜18 実施例２〜18のエステルおよびカルボン酸を、
実施例における手順に類似する方法によつて得
た。それらを表１に要約する。基Ａ、Ｂ、Ｄ、
Ｅ、R1、R2およびR3の表示は説明中の式（）
および（）に関する。
【表】
【表】 実施例 21 最初に14.1ｇのβ−シクロプロピルアミノアク
リル酸メチルエステル、次いで10.4ｇのトリエチ
ルアミンを、70mlの無水ジオキサン中の19ｇの２
−クロロ−６−メチルニコチン酸クロライド溶液
に、氷冷しかつかきまぜながら、滴々加える。こ
の混合物を室温で４時間、40℃で0.5時間かきま
ぜ、31ｇの１，８−ジアザビシクロ−〔５，４，
０〕−ウンデク−７−エン（DBU）を氷冷しなが
ら加え、そしてこの混合物を環流下に６時間加熱
する。溶媒を次に真空蒸留し、残留物をクロロホ
ルム／水混合物中に取る。クロロホルム相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを留去する。
アセトニトリルから残留物を再結晶後、8.5ｇの
１−シクロプロピル−７−メチル−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエ
ステル、融点204〜205℃、が得られる。実施例１
に類似するけん化によつて得られる、対応するカ
ルボン酸は、229〜230℃（分解）で溶解する。 実施例 22 20mlのジオキサン中の33.8ｇのβ−シクロベン
チルアミノアクリル酸メチルエステルを、120ml
の無水ジオキサン中の38ｇの２−クロロ−６−メ
チル−ニコチン酸クロライドの溶液に氷冷しかつ
かきまぜながら、滴々添加し、次いで20.4ｇのト
リエチルアミンを滴々添加し、温度を10〜15℃に
維持する。次いでこの混合物を室温で４時間、40
℃で0.5時監かきまぜ、20℃に冷却後、63ｇの
DBUを加え、この混合物を真空蒸留し、残留物
をクロロホルムにとり、そしてクロロホルム相を
水洗する。クロロホルムを留去した後、粗製エス
テルを、80mlのエチルアルコール、および80mmの
水中の17ｇの水酸化カリウムの溶液とともに、直
接に還流加熱する。エチルアルコールを真空蒸留
し、生成したカルボンのカリウム塩を水中に溶か
し、この溶液を過し、カルボン酸を10％強度の
塩酸で、氷冷しながら、液から沈殿させる。沈
殿を過し、乾燥し、エチルアルコールから再結
晶する。38.5ｇの１−シクロペンチル−７−メチ
ル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸、融点236〜237℃（分解）が得られる。 実施例 23〜31 実施例23〜31における手順は、実施例22に示し
たものに類似する。結果は表２に要約する。表１
の場合のように、記号Ａ〜R3は式（）および
（）に関係する。
【表】 実施例 33 77.5ｇのβ−モルホリニルアミノ−クロトン酸
アニリドを、250mlの無水ジオキサン中の65.4ｇ
の２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾイルクロライ
ドへ、氷冷しかかつかきまぜながら、少しずつ加
え、次いで24ｇのビリジンを滴下する。この混合
物を室温で４時間、50〜60℃で２時間かきまぜ、
ジオキサンを真空蒸着し、そして反応混合物を水
中にとる。形成した沈殿を過し、乾燥後、酢酸
エチル／アセトニトリルから再結晶する。α−
（２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾイル）−β−モ
ルホリニル−アミノ−クロトン酸アニリドの黄色
結晶、融点190〜191℃が得られる。収量：48ｇ。 19.3ｇのこのアニリドを100mlのジオキサン中
で７ｇのDBUとともに６時間還流加熱する。次
いでジオキサンを真空蒸留し、次いで残留物を水
中にとる。沈殿を過し、水洗する。乾燥後、そ
れをジメチルホルムアミド／エタノールから再結
晶し、14ｇの２−メチル−１−モルホリニル−６
−ニトロ−４−キノロン−３−カルボン酸アニリ
ド、融点276℃（分解）、が得られる。 実施例 34 138ｇのβ−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−
クロトン酸メチルエステルを、500mlの無水ジオ
キサン中の191.1ｇの２−クロロ−５−ニトロ−
ベンゾイルクロライドの溶液に、氷冷しかつかき
まぜながら、滴々加える。次いで、88.2ｇのトリ
エチルアミンを約10〜15℃において滴々加え、そ
してこの混合物を室温において１時間、50〜60℃
において2.5時間かきまぜる。溶媒を真空蒸留し、
そして留物をクロロホルム／水混合物中にとる。
クロロホルム相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。
クロロホルムを次に真空蒸留する。残留物を酢酸
エチルから再結晶後、215.5ｇのα−（２−クロロ
−５−ニトロ−ベンゾイル）−β−（２，２−ジメ
チルヒドラジノ）−クロトン酸メチルエステルが
得られる。融点：142〜143℃。 150mlのエチルアルコール中の5.7ｇの水酸化カ
リウムの溶液を、34ｇの前記エステルに加える。
次いでこの混合物を40℃で0.5時間、還流下に４
時間かきまぜる。第１反応段階におけるように処
理後、19.8ｇの１−ジメチルアミノ−２−メチル
−６−ニトロ−４−キノロン−３−カルボン酸メ
チルエステルの淡黄色結晶が得られる。融点：
201〜202℃。 実施例 35 30mlのジオキサン中の66ｇの２−クロロ−５−
ニトロ−ベンゾイルクロライドの溶液を、120ml
の無水ジオキサン中の64.2ｇのβ−モルホリニル
アミノ−クロトン酸エチルエステルおよび24ｇの
ピリジンの溶液に、氷冷しかつかきまぜながら、
滴々加える。この混合物を室温で１時間、約40℃
で１時間かきまぜる。これを実施例33におけるよ
うに処理する。この生成物をメタノールから再結
晶後、82.3ｇのα−（２−クロロ−５−ニトロ−
ベンゾイル）−β−モルホリニルアミノ−クロト
ン酸エチルエステルが得られる。融点：137〜138
℃。 (a) 塩基としてDBUを用いる環化 39.7ｇの前記非環式エステルを100mlの無水
ジオキサン中で16ｇのDBUとともに６時間還
流加熱する。ジオキサンを真空蒸去し、残留物
を実施例33におけるように処理し、そして生成
物をエタノールから再結晶する。16.5ｇの１−
モルホリニル−２−メチル−６−ニトロ−４−
キノロン−３−カルボン酸エチルエステル融点
210〜211℃、が得られる。 (b) ナトリウムエチレートを用いる環化 26.5ｇの前述の非環式エステルを150mlの無
水エタノール中の1.54ｇの金属ナトリウムの溶
液に、氷冷しかつかきまぜながら、少しずつ加
え、次いでこの混合物を４時間還流加熱する。
それを実施例33におけるように処理し、そして
生成物をエタノール／アセトニトリルから再結
晶する。18.6ｇの１−モルホリニル−２−メチ
ル−６−ニトロ−４−キノロン−３−カルボン
酸エチルエステル、融点209〜210℃、が得られ
る。 (c) 水酸化カリウム／エルアルコールを用いる環
化 26.5ｇの前記の非環式エステルを150mlのエ
タノール中の3.8ｇの水酸化カリウムに急速に
加える。この混合物を４時間還流加熱し、前述
のように処理する。この生成物をエチルアルコ
ール／アセトニトリルから再結晶した後、22ｇ
のａ）およびｂ）ですでに述べた４−キノロン
エステル、融点209〜211℃、が得られる。けん
化によつて得ることができる１−モルホリニル
−２−メチル−６−ニトロ−４−キノロン−３
−カルボン酸は265℃（分解）で溶融する。 実施例 36 28.2ｇ（0.2モル）の３−シクロプロピルアミ
ノアクリル酸、次いで20.2ｇ（0.2モル）のトリ
エチルアミンを、100mlの無水ジオキサン中の
38.9ｇ（0.2モル）の２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイルクロライドの溶液に、氷で冷却し且つ
撹拌しながら約10℃において滴加する。その混合
物を室温で４時間、次いで50〜60℃で２時間撹拌
する。溶媒を真空中で留去し、残留物を塩化メチ
レン／水中に取り出し、塩化メチレン相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、塩化メチレンを留去する。残
留物をメタノールから再結晶後に、融点121〜123
℃の３−シクロプロピルアミノ−２−（２，４，
５−トリフルオロベンゾイル）−アクリル酸メチ
ルエステルが35.7ｇ得られる。 16.5ｇ（0.1モル）のDBUまたは4.6ｇ（0.11モ
ル）のフツ化ナトリウムを、250mlの無水ジオキ
サン中の29.9ｇ（0.1モル）の３−シクロプロピ
ルアミノ−２−（２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル）−アクリル酸メチルエステルに滴加し、
その混合物を６時間還流する。次いでそれを１
の氷水中に注ぎ、沈殿を吸引濾過し水洗する。生
成物をトルエンから再結晶後に、融点238〜239℃
の１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸メチルエステルが17ｇ得られた。 7.9ｇの１−シクロプロピル−６，７ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸メチルエステルを54mlの酢酸、38ml
の水及び６mlの濃硫酸と共に1.5時間加熱還流す
る。その懸濁液を氷水中に注ぎ、沈殿を吸引濾過
し水洗する。融点289〜291℃の１−シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸が7.0ｇ得ら
れる。 実施例 37 22.7ｇ（0.1モル）の３−（２，４−ジフルオロ
フエニルアミノ）−アクリルエチルエステルの溶
液を、100mlの無水ジオキサン中の23ｇ（0.1モ
ル）のペンタフルオロベンゾイルクロライドの溶
液に、氷で冷却し且つ撹拌しながら添加する。次
いで10.1ｇ（0.1モル）のトリエチルアミンを約
10℃で滴加する。その混合物を室温で１時間そし
て70〜80℃で５時間撹拌し、氷水中に注ぎ、沈殿
を吸引濾過し、融点97〜99℃の３−（２，４−ジ
フルオロフエニル）−２−ペンタフルオロベンゾ
イルアクリル酸エチルエステルが24ｇ得られる。 13.5ｇの３−（２，４−ジフルオロフエニルア
ミノ）−２−ペンタフルオロベンゾイルアクリル
酸エチルエステル、30mlのジメチルホルムアミド
及び2.1のフツカナトリウムの混合物を140〜
150℃で３時間加熱する。その混合物を氷水中に
注ぎ、沈殿を吸引濾過し、水で充分に洗浄する。
融点157〜160℃の１−（２，４−ジフルオロフエ
ニル）−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルが11.6ｇ得られる。 12.9ｇの１−（２，４−ジフルオロフエニル）−
５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステルを80mlの酢酸、64mlの水及び8.7mlの
濃硫酸と共に２時間加熱沸騰させる。その混合物
を氷に注ぎ、沈殿を吸引濾過し水洗する。融点
247〜249℃の１−（２，４−ジフルオロフエニル）
−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が
10.4ｇ得られる。 実施例 38 実施例37と同様にして、３−クロロ−２，４，
５−トリフルオロベンゾイルクロライド及び３−
（２，４−ジフルオロフエニルアミノ）−アクリル
酸エチルエステルから、融点127〜129℃の３−
（2.4−ジフルオロフエニルアミノ）−２−（３−ク
ロロ−２，４，５−トリフルエロベンゾイル）−
アクリル酸エチルエステルが約65％の収率で得ら
れる。 結晶化を実施例37と同様にして行なう。融点
203〜205℃の８−クロロ−６，７−ジフルオロ−
１−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステルが85％の収率が得られる。 実施例37と同様にして酢酸／硫酸でけん化し、
融点208〜210℃の８−クロロ−６，７−ジフルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフエニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸が90％の収率で得られる。 実施例 39 最初に100mlのトルエン中の20.9ｇ（0.1モル）
の３−（４−フルオロフエニルアミノ）−アクリル
酸エチルエステルの溶液、次いで10.1ｇ（0.1モ
ル）のトリエチルアミンを、100mlの無水トルエ
ン中の22.5ｇ（0.1モル）の２，４−ジクロロ−
５−フルオロ−ベンゾイルクロライドの溶液に、
氷で冷却し且つ撹拌しながら滴加する。その混合
物を室温で２時間、次いで70〜80℃で４時間撹拌
する。その懸濁液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を真空中で留去する。融点112〜115℃
の３−（４−フルオロフエニルアミノ）−３−（２，
４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−アク
リル酸エチル35ｇ得られる。 31.1ｇの３−（４−フルオロフエニルアミノ）−
３−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイ
イル）−アクリル酸エチルエステル、90mlのジメ
チルホルムアミド及び12.9ｇの炭酸カリウムの混
合物を150℃に1.5時間加熱する。それを氷に注
ぎ、沈澱を吸引濾過し水洗する。融点289〜291℃
の７−クロロ−６−フルオ−１−（４−フルオロ
フエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステルが25.5ｇ得
られる。 6.6ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−
フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
を、40mlの酢酸、30mlの水及び４mlの濃硫酸と共
に２時間還流する。その混合物を氷水中に注ぎ、
沈澱を吸引濾過し水で充分に洗浄する。融点265
〜267℃（分解）の７−クロロ−６−フルオロ−
１−（４−ジフルオロフエニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が4.6
ｇ得られる。 本発明の新規な４−ピリドン−３−カルボン酸
塩の中で、製薬上許容できる塩はとくに重要であ
り、そして好ましい。 一般式（）の新規な遊離の４−ピリドン−３
−カルボン酸およびそれらの塩は任意の適当な方
法に相互に変化できる；このような相互変化の方
法はこの分野でよく知られている。 本発明は、また、本発明の活性化合物の製薬上
許容できる生前駆物質（bioprecursor）を包含す
る。 この明細書の目的で、本発明の活性化合物の
「製薬上許容できる生前駆物質」は、活性化合物
と異なる構造式を有するが、それにもかかわら
ず、動物や人間に投与すると、患者の体内で活性
化合物に変わる化合物を意味する。 表１は、かんてん希釈試験においてデンレイ・
マルチポイント接種器（Denley Multipoint
Inoculator）を用いる国際標準法に従う最小抑制
濃度測定において得られた、試験管内最小抑制濃
度を示す。
【表】 表１中に述べた２種の活性化合物を感染したマ
ウスを用いる動物試験において生体内で比較する
と、表２に示す活性が見いだされた：
【表】 として記載する。
表１および２に記載する病原体は限定的ではま
つたくなく、例示としてのみ見なすべきである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 K0304 式中、 R1は低級アルカノイルアミノ基もしくは低級
    アルコキシカルボニルアミノ基で置換されていて
    もよいアルキル基、シクロアルキル基、またはハ
    ロゲン原子もしくは低級アルコキシ基で置換され
    ていてもよいアリール基、或いはアミノ基−
    NR4R5またはモルホリノ基を表わし、ここで R4およびR5は同一であるかまたは相異なり、
    それぞれ直鎖状または分枝鎖状のC1〜C4アルキ
    ル基を表わし、 R2は水素原子またはアルキル基を表わし、 そして R3は酸またはアルカリ加水分解によりカルボ
    キシル基に変えうる保護されたカルボキシル基を
    表わす、 で示されるエナミンを一般式 K0305 式中、 記号ＡおよびＤはそれぞれ窒素原子または置換
    されていてもよい炭素原子を表わし且つ記号Ｂお
    よびＥはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子
    を表わし、ここで、炭素原子上の置換基はハロゲ
    ン原子、ニトロ基、低級アルキル基及び低級アル
    キルチオもとから選ばれ、そして X1およびX2はそれぞれ同一または異なるハロ
    ゲン原子を表わす、 のｏ−ハロゲノ−（ヘテロ−）アリール−カルボ
    ン酸ハライドと、第１反応段階において０〜80℃
    において無水の非プロトン性溶媒中でかつ塩基の
    存在下に、そして第２反応段階において80〜250
    ℃において塩基の存在下に反応させ、適当ならば
    基R3をカルボキシル基に変え、そして適当なら
    ばこのカルボキシル基をその塩に変えることを特
    徴とする一般式 K0306 式中、 R3′はカルボキシル基もしくはその塩の基また
    は基R3を表わし、そして R1、R2、R3並びに記号Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは
    前記の意味を有する、 の４−ピリドン−３−カルボン酸またはその誘導
    体の製造法。 ２ 非プロトン性溶媒がジオキサンである特許請
    求の範囲第１項記載の方法。 ３ 第１反応段階を10〜60℃において実施し、そ
    して第２反応段階を100〜150℃において実施する
    特許請求の範囲第１または２項記載の方法。 ４ 第１反応段階における塩基がトリエチルアミ
    ンであり、そして第２反応段階における塩基が
    １，８−ジアザビシクロ−［5.4.0］−ウンデク−
    ７−エンである特許請求の範囲第１〜３項のいず
    れかに記載の方法。 ５ エナミンが一般式 K0307 式中、 R1′はtert−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、
    またはジアルキルアミノ基 −NR4′R5′もしくはモルホリノ基を表わし、 ここで R4′およびR5′はそれぞれC1またはC2アルキル基
    を表わし、 R2′は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表わ
    し、そして R3は特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
    る、 を有する特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに
    記載の方法。 ６ エナミンが一般式 K0308 式中、 R1″はtert−ブチル、シクロプロピル、シクロ
    ヘキシルもしくはジメチルアミノ基またはＮ−モ
    ルホリニル基を表わし、 R2′は水素原子またはC1〜C4アルキル基を表わ
    し、そして R3は特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
    る、 を有する特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに
    記載の方法。 ７ ｏ−ハロゲノ−（ヘテロ−）アリール−カル
    ボン酸ハライドが一般式 K0309 式中、 記号Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは特許請求の範囲第１
    項記載の意味を有する、 の化合物である特許請求の範囲第１〜６項のいず
    れかに記載の方法。
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