JPH01250367A - Ｎ，ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジン、その製造方法およびその使用 - Google Patents
Ｎ，ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジン、その製造方法およびその使用Info
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- JPH01250367A JPH01250367A JP63286905A JP28690588A JPH01250367A JP H01250367 A JPH01250367 A JP H01250367A JP 63286905 A JP63286905 A JP 63286905A JP 28690588 A JP28690588 A JP 28690588A JP H01250367 A JPH01250367 A JP H01250367A
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
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- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式Ｉ：
の新Ｍ１．化合物： Ｎ、 Ｎ’ −力ルボニル−ビ
ス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジン、
その製造方法およびこの新規化合物を式■：の化合物の
製造に使用することに関するもので、上記式中Ｒはフェ
ニル酢酸、Ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸、６−（フェニ
ルアセトアミド）−ペニシラン酸および７−（フェニル
アセトアミド）−セファロスポラン酸により形成した基
から選択する酸の分子のα−位に置換した基を示す。
ス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジン、
その製造方法およびこの新規化合物を式■：の化合物の
製造に使用することに関するもので、上記式中Ｒはフェ
ニル酢酸、Ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸、６−（フェニ
ルアセトアミド）−ペニシラン酸および７−（フェニル
アセトアミド）−セファロスポラン酸により形成した基
から選択する酸の分子のα−位に置換した基を示す。
式■の化合物はβ−ラクタミック （Ｉａｃｔａｍｉｃ
）抗生物質として、またはその製造の中間体として興味
深い化合物である。ピペラジリンおよびセホベラゾンは
かかる抗生物質中に示すことができる。
）抗生物質として、またはその製造の中間体として興味
深い化合物である。ピペラジリンおよびセホベラゾンは
かかる抗生物質中に示すことができる。
酸塩化物を用いて（（４−エチル−２，３−ジオキソ）
−ピペラジン−１−イル）−カルボン酸誘導体を作るこ
とは技術文献に記載されている。
−ピペラジン−１−イル）−カルボン酸誘導体を作るこ
とは技術文献に記載されている。
特開昭５２−１０６８８３号公報には（（４−エチルー
２．３−ジオキソ）−ピペラジン−１−イル）−カルボ
キシル クロリドを４−エチル−２，３−ジオキソ−ピ
ペラジンと塩化カルボニル（ホスゲン）と反応させて作
る方法が記載されている。この目的のために、Ｎ−）リ
メチルーシリル誘導体の使用が好ましいとされている。
２．３−ジオキソ）−ピペラジン−１−イル）−カルボ
キシル クロリドを４−エチル−２，３−ジオキソ−ピ
ペラジンと塩化カルボニル（ホスゲン）と反応させて作
る方法が記載されている。この目的のために、Ｎ−）リ
メチルーシリル誘導体の使用が好ましいとされている。
更に、特開昭５２−１９６８５号公報にはホスゲンの代
りにジホスゲンまたはトリークロロメチル りロロホル
メートを用いてＮ−トリクロロ−メトキシ−カルボニル
を製造することが記載されている。この後者のピペラジ
ン誘導体の場合、キングシンアング（Ｑｉｎｇｘｉａｎ
ｇ）およびレンジング（Ｒｅｎｙｏｎｇ）氏による結果
によれば、４４％ピペラジリンが生成することが報告さ
れている（Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓ、 １０４．１４８５９
０ｄ）。
りにジホスゲンまたはトリークロロメチル りロロホル
メートを用いてＮ−トリクロロ−メトキシ−カルボニル
を製造することが記載されている。この後者のピペラジ
ン誘導体の場合、キングシンアング（Ｑｉｎｇｘｉａｎ
ｇ）およびレンジング（Ｒｅｎｙｏｎｇ）氏による結果
によれば、４４％ピペラジリンが生成することが報告さ
れている（Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓ、 １０４．１４８５９
０ｄ）。
ピペラジンの１−クロロ−カルボニルまたは１−トリク
ロロメトキシカルボニル誘導体をアミノ酸側鎖を有する
β−ラクタミック抗生物質、好ましくはアンピシリンお
よびアモキシシリンのようなフェニルグリシンおよびｐ
−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体と反応している。
ロロメトキシカルボニル誘導体をアミノ酸側鎖を有する
β−ラクタミック抗生物質、好ましくはアンピシリンお
よびアモキシシリンのようなフェニルグリシンおよびｐ
−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体と反応している。
他の方法としては、４−エチル−２，３−ジオキソ−ピ
ペラジンの１−クロロカルボニル誘導体とアミノ酸との
反応が記載されており、しかる後にこの生成物を６−ア
ミノペニシラン酸または７−アミツセフアロスボラン酸
と化合している。
ペラジンの１−クロロカルボニル誘導体とアミノ酸との
反応が記載されており、しかる後にこの生成物を６−ア
ミノペニシラン酸または７−アミツセフアロスボラン酸
と化合している。
欧州特許（ＥＰ）第１３Ｌ１７４号明細書にはアミノ酸
２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニルグリシンお
よび４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジンの１−
クロロカルボニル誘導体の使用が記載されている。後者
の化合物はベルギー特許第８３７６８２号明細書に、お
よびドイツ特許出願箱２．６００，８８０号明細書にお
いて用いられており、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
側鎖を有するセファロスポリンのＮ−ピペラジンカルボ
ニルアミド誘導体の製造が、セホペラゾンの製造と共に
記載されている。
２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニルグリシンお
よび４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジンの１−
クロロカルボニル誘導体の使用が記載されている。後者
の化合物はベルギー特許第８３７６８２号明細書に、お
よびドイツ特許出願箱２．６００，８８０号明細書にお
いて用いられており、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン
側鎖を有するセファロスポリンのＮ−ピペラジンカルボ
ニルアミド誘導体の製造が、セホペラゾンの製造と共に
記載されている。
ドイツ特許出願箱２．７０２．５５２号明細書にはＤ（
−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル−カルボニルアミノ）フェニル酢酸のエトキシ
ギ酸無水物を用いる場合に、７−アミノセフアロスボリ
ンのアシル化が６１％の収率を与えることを記載してお
り、および米国特許第４，２００゜７４４号明細書には
上記無水物の代りに酸塩化物の使用が記載されている。
−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル−カルボニルアミノ）フェニル酢酸のエトキシ
ギ酸無水物を用いる場合に、７−アミノセフアロスボリ
ンのアシル化が６１％の収率を与えることを記載してお
り、および米国特許第４，２００゜７４４号明細書には
上記無水物の代りに酸塩化物の使用が記載されている。
酸はオーストラリア特許（八Ｕ）第５１８，７９２号明
細書によりＤ（−）−ａ−フェニルグリシンと１−クロ
ロカルボニル−４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラ
ジンとの反応により８７％収率で作られている。
細書によりＤ（−）−ａ−フェニルグリシンと１−クロ
ロカルボニル−４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラ
ジンとの反応により８７％収率で作られている。
これらの方法は所望生成物の収率が低い欠点がアリ、特
に１−クロロカルボニル−４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−ピペラジンの場合にはその水分に対する敏怒性のた
めに調製および取扱いがむずかしく、また反応の１：ｌ
化学量論比の観点から、ホスゲン調整が複雑で、生成物
が比較的に低純度で分離される欠点がある。
に１−クロロカルボニル−４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−ピペラジンの場合にはその水分に対する敏怒性のた
めに調製および取扱いがむずかしく、また反応の１：ｌ
化学量論比の観点から、ホスゲン調整が複雑で、生成物
が比較的に低純度で分離される欠点がある。
本発明の目的は上述する欠点を除去することであり、こ
の目的は式Ｉ： の新規な尿素：Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ）−ピペラジンの製造により達
成することができる。
の目的は式Ｉ： の新規な尿素：Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ）−ピペラジンの製造により達
成することができる。
弐Ｉの対称尿素は極めて反応的で、この尿素はアミノ酸
のアミノ基と反応して極めて定量的収率で相当するアミ
ドを生成する。
のアミノ基と反応して極めて定量的収率で相当するアミ
ドを生成する。
更に、Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２
，３−ジオキソ）−ピペラジンは分離、取扱いおよび貯
蔵に極めて安定である。
，３−ジオキソ）−ピペラジンは分離、取扱いおよび貯
蔵に極めて安定である。
本発明の上述する式■の化合物は、４−エチル−２，３
−ジオキソ−ピペラジンおよびそのトリメチルシリル誘
導体により形成した基から選択する化合物を塩化カルボ
ニルおよびジホスゲンにより形成した基から選択する化
合物と反応するプローセスによって作ることができる。
−ジオキソ−ピペラジンおよびそのトリメチルシリル誘
導体により形成した基から選択する化合物を塩化カルボ
ニルおよびジホスゲンにより形成した基から選択する化
合物と反応するプローセスによって作ることができる。
この反応は、少なくとも２当量の４−エチル−２，３−
ジオキソ−ピペラジン トリメチルシリル誘導体と１当
量の塩化カルボニルとを、または少なくとも２当量の４
−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン トリメチル
シリル誘導体と２分の１当量のジホスゲンとを反応する
のが好ましい。
ジオキソ−ピペラジン トリメチルシリル誘導体と１当
量の塩化カルボニルとを、または少なくとも２当量の４
−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン トリメチル
シリル誘導体と２分の１当量のジホスゲンとを反応する
のが好ましい。
ホスゲンの使用を排除するのが望ましい場合には、ジシ
リル化（ｄｉｓｉｌｙｌａｔｅｄ）ビス−（２−エチル
アミノエチレン）尿素と塩化オキサリルまたはしゅう酸
ジアルキルとの反応のような他の方法を行うことができ
る。
リル化（ｄｉｓｉｌｙｌａｔｅｄ）ビス−（２−エチル
アミノエチレン）尿素と塩化オキサリルまたはしゅう酸
ジアルキルとの反応のような他の方法を行うことができ
る。
式Ｉの尿素を分離することは、合成の反応物の調整を正
確にするために、得られる生成物の品質に好ましい影響
を与える。
確にするために、得られる生成物の品質に好ましい影響
を与える。
式■：
（式中、Ｒは上記と同様の意味を有する）で表わされる
化合物の新規で容易な方法は、式Ｉの尿素をα−アミノ
フェニル酢酸、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸、６−（α−アミノ−フェニルアセトアミド）−ペニ
シラン酸および７−（α−アミノ−フェニルアセトアミ
ド）−セファロスポラン酸により形成された群から選択
するアミノ酸と反応することによって行うことができる
。
化合物の新規で容易な方法は、式Ｉの尿素をα−アミノ
フェニル酢酸、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸、６−（α−アミノ−フェニルアセトアミド）−ペニ
シラン酸および７−（α−アミノ−フェニルアセトアミ
ド）−セファロスポラン酸により形成された群から選択
するアミノ酸と反応することによって行うことができる
。
これらのアミド酸には６−（α−アミノ−ｐ−ヒドロキ
シ−フェニルアセトアミド）−ペニシラン酸、７−（α
−アミノ−ｐ−ヒドロキシ−フェニルアセトアミド）−
セファロスポラン酸、７−α−アミノ−（フェニルアセ
トアミド）−７−β−メトキシ−セファロスポラン酸、
そのトリメチルシリル誘導体、および第三または第二ア
ミンとの塩、有機塩基またはアミジンを包含することが
できる。
シ−フェニルアセトアミド）−ペニシラン酸、７−（α
−アミノ−ｐ−ヒドロキシ−フェニルアセトアミド）−
セファロスポラン酸、７−α−アミノ−（フェニルアセ
トアミド）−７−β−メトキシ−セファロスポラン酸、
そのトリメチルシリル誘導体、および第三または第二ア
ミンとの塩、有機塩基またはアミジンを包含することが
できる。
特に、７−アミノ−セファロスポラン酸およびＣ−３置
換７−アミツーツーメトキシ セファロスポラン酸、好
ましくはアセチルオキシメチル、５−（１−メチル−１
，２，３，４−テトラゾリル）−チオメチル メチル、
カルバモイルオキシメチル、５−メチル−チアジアゾー
ル−２−メルカプトメチル、メトキシ、クロロおよびア
ジドメチルが有利である。
換７−アミツーツーメトキシ セファロスポラン酸、好
ましくはアセチルオキシメチル、５−（１−メチル−１
，２，３，４−テトラゾリル）−チオメチル メチル、
カルバモイルオキシメチル、５−メチル−チアジアゾー
ル−２−メルカプトメチル、メトキシ、クロロおよびア
ジドメチルが有利である。
式■の化合物を作るために、式Ｉの化合物を用いること
が特に有利であることは、式Ｉの化合物が一般に用いら
れる試薬と比較して安定性を有していることである。こ
の事は、多くの場合において室温で反応物および操作を
適当に調整できることができる。
が特に有利であることは、式Ｉの化合物が一般に用いら
れる試薬と比較して安定性を有していることである。こ
の事は、多くの場合において室温で反応物および操作を
適当に調整できることができる。
一般に云えば、式■の化合物はペニシリンおよびセファ
ロスポリン誘導体である。ペニシリンを用いる場合には
、式■の尿素は次に示す弐■のアミノ酸と反応する： （式中、ＸおよびＹは同一か、または異にする水素、ヒ
ドロキシまたは塩素を示し、およびＲ２は水素、メトキ
シまたはホルミル−アミノを示す）。
ロスポリン誘導体である。ペニシリンを用いる場合には
、式■の尿素は次に示す弐■のアミノ酸と反応する： （式中、ＸおよびＹは同一か、または異にする水素、ヒ
ドロキシまたは塩素を示し、およびＲ２は水素、メトキ
シまたはホルミル−アミノを示す）。
セファロスポリンを用いる場合には、式■の尿素を次の
弐■のアミノ酸と反応する： （式中、Ｘ、ＹおよびＲ２は上記と同様の意味を有し、
およびＺは塩素、メチル、アセチルオキシメチル、メト
キシ、５−（１−メチル−１，２゜３．４−テトラゾリ
ル）−チオメチル、２−（５−メチル−１，３，４−チ
アジアゾリル）−チオメチル、または−ｔｊＬｚＲ，（
ここにＲ４は−ＣＨｌ−０−ＣＯ−Ｃ１ｉｆｆのアセト
キシに求核置換により導入できる基を示す）を示す）。
弐■のアミノ酸と反応する： （式中、Ｘ、ＹおよびＲ２は上記と同様の意味を有し、
およびＺは塩素、メチル、アセチルオキシメチル、メト
キシ、５−（１−メチル−１，２゜３．４−テトラゾリ
ル）−チオメチル、２−（５−メチル−１，３，４−チ
アジアゾリル）−チオメチル、または−ｔｊＬｚＲ，（
ここにＲ４は−ＣＨｌ−０−ＣＯ−Ｃ１ｉｆｆのアセト
キシに求核置換により導入できる基を示す）を示す）。
また、上記ペニシリンおよびセファロスポリンは、式Ｉ
の尿素を式Ｖ： 工 （式中、ＸおよびＹは上記と同様の意味を有する）で表
わされる化合物と反応することにより作ることができる
。この反応の結果として次の弐■の化合物を生成する： （式中、ＸおよびＹは上記と同様の意味を有する）。
の尿素を式Ｖ： 工 （式中、ＸおよびＹは上記と同様の意味を有する）で表
わされる化合物と反応することにより作ることができる
。この反応の結果として次の弐■の化合物を生成する： （式中、ＸおよびＹは上記と同様の意味を有する）。
式■の化合物は酸塩化物と反応して相当する混合無水物
を生成できるから、この式■化合物は有価値のある中間
体に転化する。この混合無水物は６−アミノペニシラン
酸または７−アミノセファロスポラン酸と反応して相当
するペニシリンまたはセファロスポランを生成する。こ
れらの相当するペニシリンまたはセファロスポリンは酸
の形態で分離でき、またはその相当するナトリウム塩に
転化することができる。
を生成できるから、この式■化合物は有価値のある中間
体に転化する。この混合無水物は６−アミノペニシラン
酸または７−アミノセファロスポラン酸と反応して相当
するペニシリンまたはセファロスポランを生成する。こ
れらの相当するペニシリンまたはセファロスポリンは酸
の形態で分離でき、またはその相当するナトリウム塩に
転化することができる。
一般に云えば、弐Ｉの尿素は、カルボン酸機能が第三ア
ミン、第三アミン、環状または直鎖アミジンの塩の形態
であるアミノ酸とまたはシリルエステルとして反応する
。
ミン、第三アミン、環状または直鎖アミジンの塩の形態
であるアミノ酸とまたはシリルエステルとして反応する
。
第三および第三アミンの適当な有機塩基はトリエチルア
ミンおよびジエチルアミンである。適当なアミジンは１
．８−ジアザ−ビシクロ−（５゜４．０）−ウンデセン
−７（ＤＢｕ）および１．５−ジアザ−ビシクロ−（４
，３，０）−ノネン−５（ＤＢＮ）のようなビシクロ
アミジンまたはＮ、Ｎ。
ミンおよびジエチルアミンである。適当なアミジンは１
．８−ジアザ−ビシクロ−（５゜４．０）−ウンデセン
−７（ＤＢｕ）および１．５−ジアザ−ビシクロ−（４
，３，０）−ノネン−５（ＤＢＮ）のようなビシクロ
アミジンまたはＮ、Ｎ。
Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルグアニジンおよびＮ。
Ｎ、Ｎ’ 、Ｎ’ 、Ｎ“−ペンタメチルグアニジンの
ような直鎖アミジンからなる。トリメチルシリル誘導体
の生成には、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルブロ
モシランおよびトリメチルクロロシランが適当である。
ような直鎖アミジンからなる。トリメチルシリル誘導体
の生成には、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルブロ
モシランおよびトリメチルクロロシランが適当である。
好ましい溶剤はジクロロメタンである。
次に、本発明を例について説明するが、本発明はこれに
より制限されるものでない。
より制限されるものでない。
トリメチルクロロシランおよびトリエチルアミンで予じ
めシリル化した４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラ
ジン１４．２ｇを、ホスゲン４．９５ｇをジオキサン１
４０ｄに溶解した溶液に添加した。
めシリル化した４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラ
ジン１４．２ｇを、ホスゲン４．９５ｇをジオキサン１
４０ｄに溶解した溶液に添加した。
生成した懸濁物を室温で２４時間にわたり撹拌した。ト
リエチルアミン塩酸塩を濾過により除去して上記目的化
合物Ｎ、Ｎ’ −カルボニル−ビス−（４−エチル−２
，３−ジオキソ）−ピペラジンが実質的に定量的収率で
残留した。この生成化合物を、これを含む溶液から減圧
で濃縮して分離した。
リエチルアミン塩酸塩を濾過により除去して上記目的化
合物Ｎ、Ｎ’ −カルボニル−ビス−（４−エチル−２
，３−ジオキソ）−ピペラジンが実質的に定量的収率で
残留した。この生成化合物を、これを含む溶液から減圧
で濃縮して分離した。
生成物は次の特性を示した：
融点： １９９−２０１″Ｃ
ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃ＝０ （ｃｌ’） ： １７２７お
よび工６７ＯＮＭＲ（Ｈ’） （ＣＤＣＩ：ｌにおいて
＋ ｐｐｍで評価）δ： １．１８（ｔ、 Ｊ＝ｌＩ
Ｈｚ、 ３）、 ３．４５（ｄｄ、 Ｊ＝１１ Ｈｚ、
２）；面積（ａｒｅａ） ３．６〜４．３（４）。
よび工６７ＯＮＭＲ（Ｈ’） （ＣＤＣＩ：ｌにおいて
＋ ｐｐｍで評価）δ： １．１８（ｔ、 Ｊ＝ｌＩ
Ｈｚ、 ３）、 ３．４５（ｄｄ、 Ｊ＝１１ Ｈｚ、
２）；面積（ａｒｅａ） ３．６〜４．３（４）。
元素分析：
計算値： Ｃ： ５０．３２χ、Ｈ：５．８５χ、
Ｎ ： １８．０６χ： Ｃ： ５０．３０χ、Ｈ：５
．８２χ、 Ｎ ： １８．１９χ２．３４ｇの４−
エチル−２，３−ジオキソニピベラジンを５０ｍ２のジ
オキサンに溶解し、−２０°Ｃに冷却した。次いで、こ
れに２．１３ｙｊ！のトリメチルクロロシランおよび２
．３８ｄのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を
Ｏ″Ｃで４５分間にわたり撹拌した。
Ｎ ： １８．０６χ： Ｃ： ５０．３０χ、Ｈ：５
．８２χ、 Ｎ ： １８．１９χ２．３４ｇの４−
エチル−２，３−ジオキソニピベラジンを５０ｍ２のジ
オキサンに溶解し、−２０°Ｃに冷却した。次いで、こ
れに２．１３ｙｊ！のトリメチルクロロシランおよび２
．３８ｄのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を
Ｏ″Ｃで４５分間にわたり撹拌した。
この反応混合物に、ジオキサンに溶解した０、８２ｇの
ホスゲンを添加した。生成した懸濁物を室温で３時間に
わたって撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過によ
り除去した後、上記目的化合物Ｎ、 Ｎ’−カルボニル
−ビス−（４−エチル−２Ｐ３−ジオキソ）−ピペラジ
ンを含む溶液を得た。
ホスゲンを添加した。生成した懸濁物を室温で３時間に
わたって撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過によ
り除去した後、上記目的化合物Ｎ、 Ｎ’−カルボニル
−ビス−（４−エチル−２Ｐ３−ジオキソ）−ピペラジ
ンを含む溶液を得た。
収率は実質的に定量的であった。
２．３４ｇの４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジ
ンを５０ｄのクロロメタンに溶解し、−２０°Ｃに冷却
した。この冷却溶液に２．１３ｄのトリメチルクロロシ
ランおよび２．３８ｍｊ！のトリエチルアミンを順次に
添加して反応混合物を得た。この生成反応混合物をＯ″
Ｃで４５分間にわたり撹拌し、−２５〜−３０°Ｃに冷
却した。
ンを５０ｄのクロロメタンに溶解し、−２０°Ｃに冷却
した。この冷却溶液に２．１３ｄのトリメチルクロロシ
ランおよび２．３８ｍｊ！のトリエチルアミンを順次に
添加して反応混合物を得た。この生成反応混合物をＯ″
Ｃで４５分間にわたり撹拌し、−２５〜−３０°Ｃに冷
却した。
この冷却反応混合物に、３．３８ｇの４−エチル＝２．
３−ジオキソ−１−ピペラジン塩化カルボニルおよび１
５−のジクロロメタンを添加し、Ｏ′Ｃで２時間にわた
り、および２０°Ｃで３０分間にわたり撹拌した。
３−ジオキソ−１−ピペラジン塩化カルボニルおよび１
５−のジクロロメタンを添加し、Ｏ′Ｃで２時間にわた
り、および２０°Ｃで３０分間にわたり撹拌した。
溶剤を反応混合物から減圧で蒸発により除去し、残留物
に５０ ｄのアセトンを添加した。この混合物を室温で
５分間にわたり撹拌し、濾過した。
に５０ ｄのアセトンを添加した。この混合物を室温で
５分間にわたり撹拌し、濾過した。
溶剤を生成溶液から減圧で除去し、残留物に５０ｍ１の
酢酸エチルを添加した。この混合物を室温で５分間にわ
たり撹拌し、濾過し、１５ ｍｌの酢酸エチルで洗浄し
、乾燥して上記目的化合物Ｎ、Ｎ’ −カルボニル−ビ
ス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジン５
．０６ｇ （収率９９．０χ） （ｍ、ｐ。
酢酸エチルを添加した。この混合物を室温で５分間にわ
たり撹拌し、濾過し、１５ ｍｌの酢酸エチルで洗浄し
、乾燥して上記目的化合物Ｎ、Ｎ’ −カルボニル−ビ
ス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジン５
．０６ｇ （収率９９．０χ） （ｍ、ｐ。
１９９〜２０１°Ｃ）を得た。
４．６８ｇの４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジ
ンを５０−のジクロロメタンに溶解し、生成溶液を一１
０゛Ｃに冷却した。この冷却溶液に、８．４０ｍ１のト
リブチルアミンおよび４．４０ｄのトリメチルクロロシ
ランを順次に添加した。混合溶液を０〜５°Ｃに加熱し
、この温度で４５分間にわたり撹拌した。
ンを５０−のジクロロメタンに溶解し、生成溶液を一１
０゛Ｃに冷却した。この冷却溶液に、８．４０ｍ１のト
リブチルアミンおよび４．４０ｄのトリメチルクロロシ
ランを順次に添加した。混合溶液を０〜５°Ｃに加熱し
、この温度で４５分間にわたり撹拌した。
この反応混合物に、４−メチルービリラジンをジクロロ
メタンに溶解した１％溶液０．１ｍｌを添加し、−２５
°Ｃに冷却し、これに塩化カルボニルをモノクロロベン
ゼンに溶解した３０％溶液乳１４ｇを３０分間にわたっ
て滴々に添加した。
メタンに溶解した１％溶液０．１ｍｌを添加し、−２５
°Ｃに冷却し、これに塩化カルボニルをモノクロロベン
ゼンに溶解した３０％溶液乳１４ｇを３０分間にわたっ
て滴々に添加した。
添加終了後、反応混合物を０〜５°Ｃに加熱し、反応を
この温度で２時間にわたり、および２０゛Ｃで３０分間
にわたり撹拌して完了させた。
この温度で２時間にわたり、および２０゛Ｃで３０分間
にわたり撹拌して完了させた。
溶剤を生成溶液から減圧で蒸発により除去し、１００戚
の酢酸エチルを添加した。かようにして得た懸濁物を２
０〜２５℃で２時間にわたり撹拌し、濾過した。残留物
を２０−の酢酸エチルで洗浄し、乾燥して上記目的化合
物Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３
−ジオキソ）−ピペリジン４．７４ｇ （収率９８％）
を得た。
の酢酸エチルを添加した。かようにして得た懸濁物を２
０〜２５℃で２時間にわたり撹拌し、濾過した。残留物
を２０−の酢酸エチルで洗浄し、乾燥して上記目的化合
物Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３
−ジオキソ）−ピペリジン４．７４ｇ （収率９８％）
を得た。
２．３４ ｇの４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラ
ジンを５０成のジクロロメタンに溶解し、生成溶液を一
１０°Ｃに冷却し、４．１ｈ＋１ のトリブチルアミ
ンおよび２．２０１ｄのトリメチルクロロシランを順次
に添加した。生成混合溶液を０〜５°Ｃに加熱し、この
温度で４５分間にわたり撹拌した。
ジンを５０成のジクロロメタンに溶解し、生成溶液を一
１０°Ｃに冷却し、４．１ｈ＋１ のトリブチルアミ
ンおよび２．２０１ｄのトリメチルクロロシランを順次
に添加した。生成混合溶液を０〜５°Ｃに加熱し、この
温度で４５分間にわたり撹拌した。
反応混合物を一２０°Ｃに冷却し、これに４−メチル−
ピリジンをジクロロメタンを溶解した１％溶液０．１−
および４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
３．３８ｇを添加した。この混合物を０〜５°Ｃに加熱
し、反応をこの温度で２時間および２０°Ｃで３０分間
にわたり撹拌して完了させた。
ピリジンをジクロロメタンを溶解した１％溶液０．１−
および４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
３．３８ｇを添加した。この混合物を０〜５°Ｃに加熱
し、反応をこの温度で２時間および２０°Ｃで３０分間
にわたり撹拌して完了させた。
溶剤を生成溶液から減圧で蒸発により除去し、１００−
の酢酸エチルを添加した。かようにして得た懸濁物を２
０〜２５°Ｃで２時間にわたり撹拌し、濾過した。残留
物を２０ｍの酢酸エチルで洗浄し、乾燥して上記目的化
合物Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，
３−ジオキソ）−ピペラジン４．９９ｇ （収率９７．
６％）を得た。
の酢酸エチルを添加した。かようにして得た懸濁物を２
０〜２５°Ｃで２時間にわたり撹拌し、濾過した。残留
物を２０ｍの酢酸エチルで洗浄し、乾燥して上記目的化
合物Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，
３−ジオキソ）−ピペラジン４．９９ｇ （収率９７．
６％）を得た。
１１．７ ｇの４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラ
ジンを５０−のジクロロメタンに溶解し、生成溶液を一
１０℃に冷却し、これに４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジン塩化カルボニル１６．９ｇおよび４−
メチル−ピリジンをジクロロメタンに溶解した１％溶液
５ ａｆｔを添加した。
ジンを５０−のジクロロメタンに溶解し、生成溶液を一
１０℃に冷却し、これに４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジン塩化カルボニル１６．９ｇおよび４−
メチル−ピリジンをジクロロメタンに溶解した１％溶液
５ ａｆｔを添加した。
この生成混合溶液に、トリブチルアミン１９．６−をジ
クロロメタン５０緘に溶解した溶液を−１０〜−１５°
Ｃで１５分間にわたって満々添加した。
クロロメタン５０緘に溶解した溶液を−１０〜−１５°
Ｃで１５分間にわたって満々添加した。
反応を、更に１５分間にわたり−１０〜−１５°Ｃで撹
拌して完了させた。
拌して完了させた。
ジクロロメタンを生成溶液から減圧で蒸発により除去し
、５００戚の酢酸エチルを添加した。生成懸濁物を２０
〜２５°Ｃで２時間にわたり撹拌し、濾過し、１００ｍ
Ｎの酢酸エチルで洗浄して上記目的化合物Ｎ、Ｎ’ −
カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）
−ピペラジン１５．７２ｇ （収率６２％）を得た。
、５００戚の酢酸エチルを添加した。生成懸濁物を２０
〜２５°Ｃで２時間にわたり撹拌し、濾過し、１００ｍ
Ｎの酢酸エチルで洗浄して上記目的化合物Ｎ、Ｎ’ −
カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）
−ピペラジン１５．７２ｇ （収率６２％）を得た。
０．９２ｇの無水アンピシリンを、１．８−ジアザービ
シクロ−（５，４，Ｏ”） −ウンデセン−７（ＤＢＵ
）０．４３ｇをジクロロメタン１０ｍ１に溶解した溶液
に０〜５°Ｃの温度で添加し、この混合溶液を１〜２分
間にわたり撹拌して完全な溶液を得た。
シクロ−（５，４，Ｏ”） −ウンデセン−７（ＤＢＵ
）０．４３ｇをジクロロメタン１０ｍ１に溶解した溶液
に０〜５°Ｃの温度で添加し、この混合溶液を１〜２分
間にわたり撹拌して完全な溶液を得た。
この溶液に、０．９８ｇのＮ、Ｎ’−カルボニル−ビス
−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジンを添
加し、この混合溶液を２０〜２５°Ｃに加熱し、この温
度で５＋Ａ時間にわたり撹拌した。
−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジンを添
加し、この混合溶液を２０〜２５°Ｃに加熱し、この温
度で５＋Ａ時間にわたり撹拌した。
反応生成物のＨＰＬＣ分析により、出発アンピシリンが
上記目的化合物のピペラジリンに完全転化したことを確
めた。
上記目的化合物のピペラジリンに完全転化したことを確
めた。
ジクロロメタンを反応生成物から減圧で蒸発により除去
し、残留物に１２．５ｄの水および６ 、５ ｍｆｌの
ＩＮＨＣ／！を順次に添加し、０〜５°Ｃに冷却した。
し、残留物に１２．５ｄの水および６ 、５ ｍｆｌの
ＩＮＨＣ／！を順次に添加し、０〜５°Ｃに冷却した。
この混合溶液を０〜５ ’Ｃで２時間にわたり撹拌し、
濾過し、７．５ ｍの０．１ Ｎ Ｈ（ｆおよび２５戒
のｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して上記目的化合物のピ
ペラジリン１．２４ ｇ （ＨｚＯ＝３．４５％；（α
））＝１８９．８°；分離収率： ８７．７％）を得た
。
濾過し、７．５ ｍの０．１ Ｎ Ｈ（ｆおよび２５戒
のｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して上記目的化合物のピ
ペラジリン１．２４ ｇ （ＨｚＯ＝３．４５％；（α
））＝１８９．８°；分離収率： ８７．７％）を得た
。
ｆＬｉ ６− Ｄ（＝）−α−４−エチル−２３４，２
ｍｌのへキサメチルジシラザンを、無水アンピシリン４
．６ｇを塩化メチレン１８ｍ１に懸濁した懸濁物に添加
した。この混合物を３時間にわたり還流してほぼ完全な
溶液にした。次いで、この溶液に４．９０ ｇのＮ、Ｎ
’ −カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ）−ピペラジンを一回で添加し、この混合物を２５
〜３０℃で６時間にわたり撹拌した。
ｍｌのへキサメチルジシラザンを、無水アンピシリン４
．６ｇを塩化メチレン１８ｍ１に懸濁した懸濁物に添加
した。この混合物を３時間にわたり還流してほぼ完全な
溶液にした。次いで、この溶液に４．９０ ｇのＮ、Ｎ
’ −カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ）−ピペラジンを一回で添加し、この混合物を２５
〜３０℃で６時間にわたり撹拌した。
上記目的のピペラジリンが定量的収率で生成しているの
を液体クロ、マドグラフィーで確めた。
を液体クロ、マドグラフィーで確めた。
４．６ｇの無水アンピシリンを１８−の塩化メチレンに
懸濁させ、これに１．８戚のヘキサメチルジシラザンお
よび１．２戚のトリメチルクロロシランを添加した。こ
の混合物を還流下で３時間にわたり加熱した。かように
して得た懸濁物に４．９ｇのＮ。
懸濁させ、これに１．８戚のヘキサメチルジシラザンお
よび１．２戚のトリメチルクロロシランを添加した。こ
の混合物を還流下で３時間にわたり加熱した。かように
して得た懸濁物に４．９ｇのＮ。
Ｎ′−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ）−ピペラジンを添加し、２０〜２５°Ｃで６時間
にわたり撹拌した。
キソ）−ピペラジンを添加し、２０〜２５°Ｃで６時間
にわたり撹拌した。
上記目的のピペラジリンが定量的収率で生成しているの
を液体クロマトグラフィーで確めた。
を液体クロマトグラフィーで確めた。
０．９３ｄのヘキサメチルジシラザンおよび０．０１
ｇのイミダゾールを、Ｄ（−）−α−アミノ−フェニル
酢酸０．６０ｇを１．２−ジクロロエタン１５１ｄに懸
濁した懸濁物に添加した。
ｇのイミダゾールを、Ｄ（−）−α−アミノ−フェニル
酢酸０．６０ｇを１．２−ジクロロエタン１５１ｄに懸
濁した懸濁物に添加した。
懸濁物を還流加熱し、２′Ａ時間にわたり撹拌した。生
成溶液を２０〜２５°Ｃに冷却し、これに１．４９ｇの
Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−
ジオキソ）−ピペラジンおよび１緘の１．２−ジクロロ
エタンを添加した。
成溶液を２０〜２５°Ｃに冷却し、これに１．４９ｇの
Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３−
ジオキソ）−ピペラジンおよび１緘の１．２−ジクロロ
エタンを添加した。
反応混合物を２５°Ｃで５＋Ａ時間にわたり撹拌した０
反応生成物をＨＰＬＣ分析して上記目的化合物Ｄ（−）
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ニル−カルボニルアミノ）−フェニル酢酸の含有量がほ
とんど定量的収率に相当するのを確めた。
反応生成物をＨＰＬＣ分析して上記目的化合物Ｄ（−）
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ニル−カルボニルアミノ）−フェニル酢酸の含有量がほ
とんど定量的収率に相当するのを確めた。
この生成した反応生成物に１０ｄの水および４戚のＩＮ
ＨＣｊｌ！を順次に添加し、０〜５°Ｃに冷却した。
ＨＣｊｌ！を順次に添加し、０〜５°Ｃに冷却した。
この冷却溶液を同じ温度で２時間にわたり撹拌し、次い
で５ｄの０．１Ｎ ＨＣｊ！および１５ｍ１のｎ−ヘキ
サンで洗浄して１．２３ｇの上記目的化合物のフェニル
酢酸を得た（水含量： ５．６３％；（α） ＝−２６
，１２゜（Ｃ＝１％０．５Ｎ ＮａＨＣＯｚで）；分離
収率９１．６％）。
で５ｄの０．１Ｎ ＨＣｊ！および１５ｍ１のｎ−ヘキ
サンで洗浄して１．２３ｇの上記目的化合物のフェニル
酢酸を得た（水含量： ５．６３％；（α） ＝−２６
，１２゜（Ｃ＝１％０．５Ｎ ＮａＨＣＯｚで）；分離
収率９１．６％）。
Ａ）２．３ｇのＤ（＝）−α−（４−エチル−２゜３−
ジオキソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−フ
ェニル酢酸（例１０において作った）を１０Ｉｎ１のジ
クロロメタンに懸濁し、０°Ｃに冷却した。
ジオキソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−フ
ェニル酢酸（例１０において作った）を１０Ｉｎ１のジ
クロロメタンに懸濁し、０°Ｃに冷却した。
この冷却した懸濁物に、４−メチル−ピリジンをジクロ
ロメタンに溶解した１％溶液０．８ｄおよびトリエチル
アミン０．９７ ｍｌを順次に添加し、５分間撹拌後、
完全な溶液を得た。
ロメタンに溶解した１％溶液０．８ｄおよびトリエチル
アミン０．９７ ｍｌを順次に添加し、５分間撹拌後、
完全な溶液を得た。
この反応混合溶液を一２５°Ｃに冷却し、これに０．８
９ｍＮの塩化ピバロイルを添加した。
９ｍＮの塩化ピバロイルを添加した。
この混合物を−１５〜−２０゛Ｃで２０分間にわたり撹
拌して無水物の形成を完了させて白色の懸濁物を得た。
拌して無水物の形成を完了させて白色の懸濁物を得た。
この懸濁物を−３５〜−４０゛Ｃに冷却した。
Ｂ） １．７２ｇの６−アミノペニシラン酸を２．７
５ｍ２のジクロロメタンに懸濁させ、生成懸濁物を３°
Ｃに冷却した。この懸濁物に、０．３１ｄの水および１
．２７ｄのトリエチルアミンを順次に添加した。この混
合物を１０〜１５°Ｃで１０分間撹拌して、完全に溶液
とした。
５ｍ２のジクロロメタンに懸濁させ、生成懸濁物を３°
Ｃに冷却した。この懸濁物に、０．３１ｄの水および１
．２７ｄのトリエチルアミンを順次に添加した。この混
合物を１０〜１５°Ｃで１０分間撹拌して、完全に溶液
とした。
Ｃ） 上記Ｂ）で生成した溶液を上記Ａ）で生成した無
水物に、−３５〜−４０°Ｃの温度を維持しながら１０
分間にわたって清々添加した。
水物に、−３５〜−４０°Ｃの温度を維持しながら１０
分間にわたって清々添加した。
添加終了後、反応混合物を−３０〜−３５℃で９０分間
にわたり撹拌し、減圧で蒸発してジクロロメタンを除去
した。生成残留物に７０ｒｒｔｌの酢酸エチル、３８Ｉ
ｎｌの水および２０ｍ１のｌＮ１１Ｃｆｆｉを順次に添
加した。
にわたり撹拌し、減圧で蒸発してジクロロメタンを除去
した。生成残留物に７０ｒｒｔｌの酢酸エチル、３８Ｉ
ｎｌの水および２０ｍ１のｌＮ１１Ｃｆｆｉを順次に添
加した。
この混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間にわ
たり撹拌した。かようにして得た懸濁物を濾過し、２５
成の０．１Ｎ ＨＣｊ！および５０Ｉｄのｎ−ヘキサン
で洗浄して３．４１ｇの上記目的化合物のピペラジリン
（水含量（ＫＦ） ５．４５％；（α） ＝１８９．５
゜（無水塩基）；分離収率８６．４％）を得た。
たり撹拌した。かようにして得た懸濁物を濾過し、２５
成の０．１Ｎ ＨＣｊ！および５０Ｉｄのｎ−ヘキサン
で洗浄して３．４１ｇの上記目的化合物のピペラジリン
（水含量（ＫＦ） ５．４５％；（α） ＝１８９．５
゜（無水塩基）；分離収率８６．４％）を得た。
５．７４ｇのＤ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−フェ
ニル酢酸（例１Ｏにおいて作ったンを３０−の塩化メチ
レンに懸濁させた。この懸濁物を約０°Ｃに冷却し、こ
れに０．０５ｄのピリジンおよび２．４５＃ｄ！のトリ
エチルアミンを添加した。はとんど無色の溶液を得た。
オキソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−フェ
ニル酢酸（例１Ｏにおいて作ったンを３０−の塩化メチ
レンに懸濁させた。この懸濁物を約０°Ｃに冷却し、こ
れに０．０５ｄのピリジンおよび２．４５＃ｄ！のトリ
エチルアミンを添加した。はとんど無色の溶液を得た。
この溶液を一２５°Ｃに冷却し、２．３０ｒＲ１の塩化
ピバロイルを添加した。この反応生成物を−１０〜−１
５°Ｃで２０分間にわたり撹拌した。
ピバロイルを添加した。この反応生成物を−１０〜−１
５°Ｃで２０分間にわたり撹拌した。
この生成懸濁物をＡ懸濁物と称することにする。
２、 ６−７ミ／へ＝シー７ （６−ＡＰＡ）？”
（Ｄ ：４．３ｇの５−ＡＰＡを１０ｍ１の塩化メ
チレンに懸濁した。懸濁物を約Ｏ′Ｃに冷却し、２．７
−のテトラメチルグアニジンを添加した。はとんど、直
ちに溶液になった。この溶液をＢ溶液と称することによ
る。
（Ｄ ：４．３ｇの５−ＡＰＡを１０ｍ１の塩化メ
チレンに懸濁した。懸濁物を約Ｏ′Ｃに冷却し、２．７
−のテトラメチルグアニジンを添加した。はとんど、直
ちに溶液になった。この溶液をＢ溶液と称することによ
る。
３．１２土止：
上記Ｂ溶液を−３０〜−３５°Ｃに冷却した後、この冷
却Ｂ溶液に上記Ａ懸濁物を添加した。この混合物を−３
０〜−３５°Ｃで２時間にわたり撹拌した。
却Ｂ溶液に上記Ａ懸濁物を添加した。この混合物を−３
０〜−３５°Ｃで２時間にわたり撹拌した。
上記目的化合物のピペラジリンがほとんど定量的収率で
生成するのをクロマトグラ分析で確めた。
生成するのをクロマトグラ分析で確めた。
１．２５ ｄのヘキサメチルジシラザンおよび０．０１
ｇのイミダゾールを、Ｄ（＝）−α−アミノ−４−ヒド
ロキシフェニル酢酸０．６６ｇを１，２−ジクロロエタ
ン１５ ｄに懸濁させた懸濁物に添加し、還流加熱した
。反応混合物を３％時間にわたり還流下で撹拌して完全
に溶液にした。この溶液を２０〜２５℃に冷却し、これ
に１．４９ ｇのＮ、 Ｎ’−カルボニル−ビス−（４
−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジンおよび１戒
の１，２ジクロロエタンを添加した。
ｇのイミダゾールを、Ｄ（＝）−α−アミノ−４−ヒド
ロキシフェニル酢酸０．６６ｇを１，２−ジクロロエタ
ン１５ ｄに懸濁させた懸濁物に添加し、還流加熱した
。反応混合物を３％時間にわたり還流下で撹拌して完全
に溶液にした。この溶液を２０〜２５℃に冷却し、これ
に１．４９ ｇのＮ、 Ｎ’−カルボニル−ビス−（４
−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジンおよび１戒
の１，２ジクロロエタンを添加した。
反応混合物を２５°Ｃで５時間にわたり撹拌した。
反応生成物のＨＰＬＣの分析により、上記目的化合物の
ヒドロキシフェニル酢酸の含有量がほとんど定量的収率
に相当することを確めた。
ヒドロキシフェニル酢酸の含有量がほとんど定量的収率
に相当することを確めた。
この反応生成物に・１０戚の水および５ ｄのＩＮＨ（
／！を添加し、０〜５℃で２時間にわたり撹拌し、濾過
し、次いで０．ＩＮ ＨＣｌ５ｄ）およびｎ−ヘキサン
（１５ｍ）で順次に洗浄して１．１８ｇの上記目的化合
物（水含量０．２８％；）（α）＝−３８，９゜（Ｃ＝
１％０．５Ｎ ＮａＨＣＯ３で）；分離収率８９％）
を得た。
／！を添加し、０〜５℃で２時間にわたり撹拌し、濾過
し、次いで０．ＩＮ ＨＣｌ５ｄ）およびｎ−ヘキサン
（１５ｍ）で順次に洗浄して１．１８ｇの上記目的化合
物（水含量０．２８％；）（α）＝−３８，９゜（Ｃ＝
１％０．５Ｎ ＮａＨＣＯ３で）；分離収率８９％）
を得た。
仙 Ｄ（＝）−α−４−エチル−２３−ジ第２．２ｇの
ｐ−ヒドロキシフェニルグリジンを２５ＩＩｄｌの塩化
メチレンに懸濁させ、これに０．１ｇのイミダゾールお
よび４．２−のへキサメチルジシラザンを添加し、この
混合物を最低２時間にわたって還流加熱した。はぼ完全
な溶液を得た。この溶液を、Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ビ
ス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジン５
．５ｇを塩化メチレン５ＩＲ１に溶解して得た溶液に２
０〜２５°Ｃで添加した。
ｐ−ヒドロキシフェニルグリジンを２５ＩＩｄｌの塩化
メチレンに懸濁させ、これに０．１ｇのイミダゾールお
よび４．２−のへキサメチルジシラザンを添加し、この
混合物を最低２時間にわたって還流加熱した。はぼ完全
な溶液を得た。この溶液を、Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ビ
ス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジン５
．５ｇを塩化メチレン５ＩＲ１に溶解して得た溶液に２
０〜２５°Ｃで添加した。
混合物を２０〜２５°Ｃで５時間にわたり撹拌した。
クロマトグラフ分析により、上記目的化合物のヒドロキ
シフェニル酢酸がほとんど定量的収率で存在るすのを確
めた。
シフェニル酢酸がほとんど定量的収率で存在るすのを確
めた。
罰 ７− Ｄ−）−α−４−エチル−２３Ａ ） ３
．０２ ｇのＤ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−ｐ−
ヒドロキシフェニル酢酸（例１３および１４において作
った）を１０＃ｄ！のジクロロメタンに懸濁させ、０℃
に冷却した。
．０２ ｇのＤ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−ｐ−
ヒドロキシフェニル酢酸（例１３および１４において作
った）を１０＃ｄ！のジクロロメタンに懸濁させ、０℃
に冷却した。
この懸濁物に１．２６ ＃ｌｌ！のトリエチルアミンを
添加し、この混合物を０〜５°Ｃで１５分間にわたり撹
拌して白色懸濁物を得た。
添加し、この混合物を０〜５°Ｃで１５分間にわたり撹
拌して白色懸濁物を得た。
この白色懸濁物に４−メチル−ピリジンをジクロロメタ
ンに溶解した１％溶液１．０戴を添加し、−２５〜−３
０°Ｃに冷却した。
ンに溶解した１％溶液１．０戴を添加し、−２５〜−３
０°Ｃに冷却した。
この冷却混合溶液に１．１３ｍの塩化ピバロイルを添加
し、無水物生成反応を一１５°Ｃで３０分間にわたり撹
拌することによって完了させた。
し、無水物生成反応を一１５°Ｃで３０分間にわたり撹
拌することによって完了させた。
生成した反応混合物を−５０〜−５５°Ｃに冷却した。
Ｂ ） ３．０３ｇの７−α−アミノ−３−（（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−チオ）−メ
チル−３−セフェム（ｃｅｐｈｅｍ） ４−カルボ
ン酸を１２．５ｄのジクロロメタンに懸濁させ、これに
１．２８ｄのＮ、Ｎ、Ｎ’ 、Ｎ’−テトラメチルグア
ニジンを添加した。反応混合物を２０〜２５°Ｃで３０
分間にわたり撹拌して完全な溶液を得た。
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−チオ）−メ
チル−３−セフェム（ｃｅｐｈｅｍ） ４−カルボ
ン酸を１２．５ｄのジクロロメタンに懸濁させ、これに
１．２８ｄのＮ、Ｎ、Ｎ’ 、Ｎ’−テトラメチルグア
ニジンを添加した。反応混合物を２０〜２５°Ｃで３０
分間にわたり撹拌して完全な溶液を得た。
Ｃ） 上記Ｂ）において得た溶液を上記Ａ）で得た混合
無水物に−４５〜−５０°Ｃで２５分間わたり満々添加
した。添加の最後に、反応混合物を−４０〜−５０°Ｃ
で３０分間および−２０〜−２２°Ｃで５０時間にわた
り撹拌した。
無水物に−４５〜−５０°Ｃで２５分間わたり満々添加
した。添加の最後に、反応混合物を−４０〜−５０°Ｃ
で３０分間および−２０〜−２２°Ｃで５０時間にわた
り撹拌した。
ＨＰＬＣクロマトグラフ分析により、上記目的化合物の
セホベラゾンが９０％収率以上で生成することを確めた
。
セホベラゾンが９０％収率以上で生成することを確めた
。
罰 ７− Ｄ（−）−α−４−エチル−２３Ａ ）
３．０２ ｇのＤ（−）−α−（４−エチル−２゜３−
ジオキソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−Ｐ
−ヒドロキシフェニル酢酸（例１３および１４において
作った）を、ジメチルアセトアミドおよび塩化メチレン
の混合物１０ｍ２に懸濁させ、０°Ｃに冷却した。
３．０２ ｇのＤ（−）−α−（４−エチル−２゜３−
ジオキソ−１−ピペラジニル−カルボニルアミノ）−Ｐ
−ヒドロキシフェニル酢酸（例１３および１４において
作った）を、ジメチルアセトアミドおよび塩化メチレン
の混合物１０ｍ２に懸濁させ、０°Ｃに冷却した。
得られた冷却混合物に１．２６ｄのトリエチルアミンを
添加し、０〜５°Ｃで１５分間にわたり連続撹拌して白
色懸濁物を得た。
添加し、０〜５°Ｃで１５分間にわたり連続撹拌して白
色懸濁物を得た。
この白色懸濁物に、４−メチル−ピリジンをジクロロメ
タンに溶解した１％溶液１．０−を添加し、−２５〜−
３０℃に冷却した。
タンに溶解した１％溶液１．０−を添加し、−２５〜−
３０℃に冷却した。
この冷却混合物に１．１３ ｄの塩化ピバロイルを添加
し、無水物生成反応を一１５°Ｃで３０分間にわたり撹
拌して完了した。
し、無水物生成反応を一１５°Ｃで３０分間にわたり撹
拌して完了した。
生成する反応混合物を−５０〜−５５°Ｃに冷却した。
Ｂ ） ３．０３ｇの７−α−アミノ−３−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ）−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸を１．２５ｄのジクロ
ロメタンに懸濁させ、これに１．２８／ｄのＮ。
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ）−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸を１．２５ｄのジクロ
ロメタンに懸濁させ、これに１．２８／ｄのＮ。
Ｎ、Ｎ’ 、Ｎ’−テトラメチルグアニジンを添加した
。反応混合物を２０〜２５°Ｃで３０分間にわたり撹拌
して完全な溶液を得た。
。反応混合物を２０〜２５°Ｃで３０分間にわたり撹拌
して完全な溶液を得た。
Ｃ） 上記Ｂ）において得た溶液を上記Ａ）において得
た混合無水物に−４０〜−５０℃で６０分間にわたり清
々添加した。撹拌を−２５〜−３０°Ｃで３時間、およ
び−１０〜−１５°Ｃで１０時間にわたり連続して行っ
た。９０％以上の収率で含む上記目的化合物のセホペラ
ゾンを含有する溶液を得た。
た混合無水物に−４０〜−５０℃で６０分間にわたり清
々添加した。撹拌を−２５〜−３０°Ｃで３時間、およ
び−１０〜−１５°Ｃで１０時間にわたり連続して行っ
た。９０％以上の収率で含む上記目的化合物のセホペラ
ゾンを含有する溶液を得た。
±且 ７− Ｄ−−α−４−エチル−２３１，６ｇの１
． ８−ジアザ−ビシクロ−（５，４，０）のウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）を、７−（Ｄ（−）−α−−アミノ−
ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−３−（（（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−メチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸４．７７ｇを塩化メチ
レン１５−に懸濁した懸濁物に添加した。この混合物を
１５〜２５°Ｃで３０分間にわたり撹拌した。しかる後
、この混合物に３．５ｇのＮ、Ｎ’−カルボニル−ビス
−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジンを２
０〜２５°Ｃで撹拌しながら、クロマトグラフ分析によ
り出発セファロスポリンが上記目的化合物；セホペラゾ
ンにほぼ完全に転化するのを確めるまで添加した。
． ８−ジアザ−ビシクロ−（５，４，０）のウンデセ
ン−７（ＤＢＵ）を、７−（Ｄ（−）−α−−アミノ−
ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−３−（（（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−メチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸４．７７ｇを塩化メチ
レン１５−に懸濁した懸濁物に添加した。この混合物を
１５〜２５°Ｃで３０分間にわたり撹拌した。しかる後
、この混合物に３．５ｇのＮ、Ｎ’−カルボニル−ビス
−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピペラジンを２
０〜２５°Ｃで撹拌しながら、クロマトグラフ分析によ
り出発セファロスポリンが上記目的化合物；セホペラゾ
ンにほぼ完全に転化するのを確めるまで添加した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のＮ，Ｎ′−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３
−ジオキソ）−ピペラジン。 ２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のＮ，Ｎ′−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３
−ジオキソ）−ピペラジンを、４−エチル−２，３−ジ
オキソ−ピペラジンおよびそのトリメチルシリル誘導体
により形成した基から選択する化合物を塩化カルボニル
およびジホスゲンにより形成した基から選択する化合物
と反応させて生成することを特徴とするＮ，Ｎ′−カル
ボニル−ビス−（４−エチル−２，３−ジオキソ）−ピ
ペラジンの製造方法。 ３、前記反応を少なくとも２当量の４−エチル−２，３
−ジオキソ−ピペラジンのトリメチルシリル誘導体およ
び１当量の塩化カルボニルで行う請求項２記載の方法。 ４、前記反応を少なくとも２当量の４−エチル−２，３
−ジオキソ−ピペラジンのトリメチルシリル誘導体およ
び２分の１当量のジホスゲンで行う請求項２記載の方法
。 ５、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒはフェニル酢酸、ｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸、６−（フェニルアセトアミド）−ペニシラン酸およ
び７−（フエニルアセトアミド−セファロスポラン酸に
より形成した基から選択する酸の分子のα−位に置換し
た基を示す）で表わされる化合物を生成するために、式
I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のＮ，Ｎ′−カルボニル−ビス−（４−エチル−２，３
−ジオキソ）−ピペラジンを使用する方法において、前
記式 I の尿素をα−アミノフェニル酢酸、α−アミノ
−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸、６−（α−アミノ−フ
ェニルアセトアミド）−ペニシラン酸および７−（α−
アミノ−フェニルアセトアミド）−セファロスポラン酸
により形成した基から選択するアミノ酸と反応すること
を特徴とするＮ，Ｎ′−カルボニル−ビス−（４−エチ
ル−−２，３−ジオキソ）−ピペラジンの使用方法。 ６、前記アミノ酸を、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ＸおよびＹは同一にするか、または異にする水
素、ヒドロキシまたは塩素を示し、およびＲ＿２は水素
、メトキシまたはホルミルアミノ基を示す）で表わされ
る化合物とする請求項５記載の使用方法。 ７、前記アミノ酸を、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ、ＹおよびＲ＿２は上記と同様の意味を有し
、およびＺは塩素、メチル、アセチルオキシメチル、メ
トキシ、５−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
リル）−チオメチル、２−（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾリル）−チオメチルまたは−ＣＨ＿２−Ｒ＿
４（ここにＲ＿４は−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＿３の
アセトキシにおける求核置換により導入できる基を示す
）を示す）で表わされる化合物とする請求項５記載の使
用方法。 ８、前記アミノ酸を式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ＸおよびＹは上記と同様の意味を有する）で表
わされる化合物とする請求項５記載の使用方法。 ９、前記アミノ酸において、カルボン酸機能を第三アミ
ン塩、第二アミン塩、環状アミジン、直鎖アミジンまた
はシリルエステルの形態とする請求項５記載の使用方法
。
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|---|---|---|---|
| ES8703260 | 1987-11-16 | ||
| ES8703260A ES2005450A6 (es) | 1987-11-16 | 1987-11-16 | Procedimiento para la preparacion de derivados n(4-etil-2,3-dioxo)-piperacin-1-iln-carbonilo. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01250367A true JPH01250367A (ja) | 1989-10-05 |
| JP2693189B2 JP2693189B2 (ja) | 1997-12-24 |
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| JP (1) | JP2693189B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| IT1283530B1 (it) * | 1996-07-26 | 1998-04-21 | Ribbon Srl | Procedimento per la preparazione di penicilline |
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| ES2321153B1 (es) * | 2007-10-11 | 2010-02-26 | Astur Pharma S.A. | Intermedio para la sintesis de piperacilina. |
| CN101508679B (zh) * | 2009-03-31 | 2010-05-12 | 山西新天源医药化工有限公司 | D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成方法 |
| CN105524001B (zh) * | 2015-03-13 | 2018-04-06 | 山东艾孚特科技有限公司 | 一种n,n＇‑碳酰基‑双‑（4‑乙基‑2,3‑双氧哌嗪）的制备方法 |
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| CN109438476A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-08 | 常州红太阳药业有限公司 | 哌拉西林酸的制备方法 |
| CN112321605B (zh) * | 2020-11-04 | 2022-01-28 | 山东安信制药有限公司 | 一种哌拉西林的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4110327A (en) * | 1974-05-09 | 1978-08-29 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives |
| DE2648858A1 (de) * | 1975-10-30 | 1977-05-18 | Cooper Lab | Antimikrobielle verbindungen auf der grundlage von bis-carbamylguanidinoazaalkanen |
| DE2600880C2 (de) * | 1976-01-12 | 1984-09-13 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio / Tokyo | Cephalosporinverbindungen |
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| JPS6026800B2 (ja) * | 1976-01-22 | 1985-06-25 | 富山化学工業株式会社 | 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法 |
| JPS52106883A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-07 | Toyama Chem Co Ltd | Novel penicillins and cephalosporins |
| JPS5618969A (en) * | 1979-07-24 | 1981-02-23 | Toyama Chem Co Ltd | Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation |
| EP0131174B1 (en) * | 1983-07-07 | 1989-09-13 | Beecham Group Plc | Substituted phenylglycine derivatives of beta-lactam antibiotics |
-
1987
- 1987-11-16 ES ES8703260A patent/ES2005450A6/es not_active Expired
-
1988
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- 1988-11-07 DE DE3888458T patent/DE3888458T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-07 EP EP88500107A patent/EP0317484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 AT AT88500107T patent/ATE102926T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1988-11-10 US US07/269,916 patent/US4965358A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-15 JP JP63286905A patent/JP2693189B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-15 US US07/437,414 patent/US5015736A/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7244730B2 (en) | 2001-04-19 | 2007-07-17 | Eisai Co., Ltd | 2-iminopyrrolidine derivatives |
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| ES2005450A6 (es) | 1989-03-01 |
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| US4965358A (en) | 1990-10-23 |
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| EP0317484A3 (en) | 1990-08-01 |
| ATE102926T1 (de) | 1994-04-15 |
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