JPH0245478A - セファロスポリン類の製法および中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、セファロスポリン類の製法および中間体に
関するものである。

［式中、Ｒ３は下記群： ［発明の構成コ この発明は、式（１） ［式中、Ｘはハロゲン、 Ｙは炭素原子数１−４のアルキル、 ２は水素、アルキル、フェナルキル、カルボアルコキシ
アルキル、アシルまたはカルボキシアルキルを意味する
］ で示される２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−オキジイミノアセチルスルファイト・ノアルキルホ
ルムイミニウムハライド・ハロゲン化水素酸塩を提供す
る。

この発明はまた、上記化合物の製法、およびアミド類、
特にセファロスポリン類の製造におけるその使用方法を
提供する。

式（Ｖ） ［式中、Ｚは前記の意味、Ｒ９はアミンの構造上の残基
を意味する］ で示されろアミド類は、通常（ＩＶ） ＲＩＮ　Ｈｔ　　　　　　（ＩＶ　） ［式中、Ｒ１は前記の意味］ で示される化合物から得られるが、その重要性は既に知
られている。極めて大きな関心がもたれろ一連の式（Ｖ
）のアミド類は、７−アミツセフアロスボラン酸である
式（ＩＶ）のアミン類から製造されるものである。この
ような生産物は重要なセファロスポリン系抗生物質であ
って、 セホタキシム Ｃ１１３ ＣＯＯＩ＋ セフトリアキソン ＯＣＩ＋３ ＣＲ３ セフチゾキシム ０Ｃ１１゜ セフタジジム ＣＨ３ セフエタメット、セフゾナムおよびデスアセチルセホタ
キシム、並びにアミノ基がβ−ラクタム骨核の１つの環
に結合している対応モノバクタム抗生物質を包含してい
る。

〔従来の技術〕

式（Ｖ）の化合物の製法は、数々の特許に広範に記載さ
れている。このような特許の大部分は、抗生物質として
の活性をもつ化合物の製造を取り扱っている。

技術文献に示されている可能な方法は、いうまでもなく
多岐にわたる。これらを全部列挙するのではなく、良好
な結果の報告を含む若干例を示す。

例えば、セホタキシム（ナトリウム塩）に至る合成法は
下記の通りである。

ＯＣＩ＋３ 別の公知の合成法は上記のものと類似するが、アミノ基
の保護をクロロアセチル化ではなくトリフェニルメチル
化により行う点が異なる。

Ｃｅ　Ｈ５ −ＮＨ−Ｃ−ＣｓＨｓ Ｃ−Ｈｓ スペイン特許第４５７７５１号（武田薬品）、第４６９
１１６号および４５７１１５号（ルセル・つグラフ）参
照。

アナリティカル・プロフィルス（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ
Ｐｒｏｆｉｌｅｓｌｌ　１巻１３９−１６９頁、アカデ
ミツク・プレス、１９８２年）によると、セフ１；タキ
ンムの製造？二層いられた合成法は次の通りでＪうる。

０Ｃ１１゜ セホタキシム ［発明の記載］ この発明の目的は、上記のような複雑さのない製造法を
提供するにある。この発明によると、式（１）の化合物
は、式（ＩＩ） カルボッイミドによる） ［式中、ＸおよびＹは前記の意味］ で示されるジメチルホルムイミニウムハライド・ハロス
ルファイトを、式（ＩＩｌ） ［式中、Ｚは前記の意味］ で示される２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−オキシイミノ酢酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物
の溶液または懸詞液を生成させることにより製造される
。

反応は好ましくは温度＋５°〜−６０℃で行い、さらに
好ましくは本反応に関与する２−（２−アミノヂアソ１
−ルー４−イル）−２−オキシイミノ酢酸のシン体を使
用する。

アミドの製造における式（１）の化合物の使用は上記式
（１）の化合物と式（■）： Ｒ，−ＮＨ，（ｒＶ） ［式中、Ｒ１は、上記と同じ意味であり、好ましくは、
Ｃｌ−１０のアルキル、アリール、アラルキル、アルケ
ニル、１〜３個の窒素または窒素および硫黄原子を有す
る複素環基、アリール複素環基および縮合複素環からな
る群から選ばれる］のアミンとを反応させることを含む
。上記反応は好ましくはハロゲン化水素アクセプターの
存在下で行なわれ、式（Ｖ） ｚ ［式中、Ｒ１およびＺは前記と同じ意味であるコの化合
物を生成する。

この方法が最も有利なのは１、式（ＩＶ）の化合物が式
（ＩＶ）の７−アミツセフアロスボラン酸：［式中、Ｒ
１は、−Ｈｌ−ＣＨ３、−ＣＨｔＣｌ、ＣＨｔＢｒ、−
ＣＨ，０ＣＯＣＨ５、−ＣＩ。

ＣＨｔ　　ＯＣＯＮ　Ｈ！、式−〇〇、−５−Ｑ　（式
中、Ｑは、 などの複素環置換基）、ＣＬ　−０ＣＨ９、ＣＨ＝　Ｃ
Ｈ，、−ＣＨｌＯＨおよび−ＣＨｔ　　Ｒ−（式中、Ｒ
−ハＣＨｔ　　ＯＣＯＣＨｓ　ｆ：）　７　セトキシ基
における求核置換によって導入され得る基）からなる群
から選ばれる］、または塩、または上記式（ＩＶ）の化
合物の保護基であるときである。

上記塩化水素のアクセプターは好ましくは第三級窒素化
合物およびさらに具体的には、ピリジンまたはキノリン
などのＣｌ−１゜の三級、または複Ｔ：環アミンである
。

本発明は、高価なアミノ基の保護および保護基脱離操作
なしに、また複雑な精製工程を含む中間体の分離の必要
もなく、式（ＩＩＩ）の酸化合物を反応液中で活性化さ
せることを可能にするものである式（■）の好ましい化
合物は、式（ＩＩ［）の酸化合物の活性化を目的として
、同一出願人の先願特許（スペイン特許第３６１７４３
．３６７１３６．３６９９１６および４０３５２３号）
に記載されたジメチルホルムアミニウム・クロリド・ク
ロロスルファイト（Ｄ、Ｆ、Ｃ，Ｓ、　）である。

式（ＩＩ）の化合物は、はぼ当モル量の塩化ヂオニルと
ジメチルホルムアミドを室温にて、適当な溶媒中で反応
させることによって容易に製造することができる。溶媒
がベンゼンまたはトルエン系の場合は、混合段階の後に
、式（ｎ）の化合物が分離してくるので、急いでデカン
トする。さらに、式（ＩＩＩ）の酸化合物の活性化工程
に関与する重大性を考慮して、以下においてもこの事実
を引用する。

式（ＩＴ）の化合物を、好適には有機溶媒中の式（Ｉ［
Ｉ）の酸の、好ましくは懸濁液中に、低温で滴下すると
、アミンが添加されたとき対応するアミドが好収率で生
成するように酸が活性化され、次の段階の脱離および高
価な精製工程も必要がない。この合成方法は現在使用さ
れている方法と比較して非常に簡単で、かつ第３世代セ
ファロスポリン抗生物質の製造の顕著な進歩に貢献する
。

実際に、通常使用されている工程と本発明の工程を比較
すると、公知の工程： ｚ ／ 多くの場合、本発明の方法は合成、およびその分離およ
び精製操作を節約することができる。

式（［）の酸化合物の活性化は、式（１）の硫酸カルボ
ン酸混合無水物の生成を経て行なわれる。

１つの重要な点は、式（ｎ）の化合物にとって、スルホ
ン酸残基の保存が重要であるということである。事実、
式（ＩＩ）の試薬がより強い反応条件にさらされると、
ｃｏ、の離脱が起こり、下記のようなビルスマイヤー試
薬： ／ の生成を伴う。

このビルスマイヤー試薬は本発明者も使用したが、式（
ＩＩ）の試薬によって得られた結果と比較すると非常に
悪く、これは藤沢薬品の特許（スペイン特許第４５７１
９１号）の開示と良く一致している；　この特許の実施
例１３において、ビルスマイヤー試薬は、オキシ塩化リ
ンとジメチルホルムアミドをシリル化剤の存在下、化学
量論的必要猪よりも大過剰量用いて製造する。非常に複
雑な分離技術を要した後（反応の選択性の悪さに関連し
て）、セホタキシムが低収率で回収される。

不溶性油状物という特徴的な態様で分離しないような溶
媒中で、式（ｎ）の試薬を製造しようとしたが結果は悪
かった。そのような場合とは、塩化メチレンおよびクロ
ロホルムを使用した場合である。この説明は、これらの
溶媒の極性が式（ｎ）の試薬を生成させないか、上記の
ビルスマイヤー試薬への部分的または完全な転換を容易
にするということである。

式（Ｖ）の化合物の製造における問題点を考慮して、ア
ミノ基を保護した式（ＩＩＩ）の酸誘導体を使用するの
が常法となった。すなわち、 Ｃｌｌ５ などの化合物が市場で入手可能である。

本発明の非常に簡潔、かつ驚異的な活性化方法を、セホ
タキシム、セファトリアキソンおよびその他既述のもの
などの非常に治療的興味のあるセファロスポリン類の製
造のために、好ましい式（■）の「シン」異性体および
種々の７−アミノセファロスポラン酸を用いて、具体的
に検討した。

次の反応のために、式（ＩＶ）の化合物を溶解する特に
適切な形態は周知の技術を使用するシリル誘導体の合成
である。この方法では、カルボキシル基が、シリル化、
例えば、トリメチルシリル化され、式（ＩＩ）の化合物
のアミノ基が、同様に一部または全部シリル化され得ろ
。

ｔｌ′４足すべき反応を行うために、アン弗化時に放出
されるハロゲン化水素のアクセプターとして塩基性化合
物を使用するのが好ましい。

特に、好まししい塩基性化合物は、ジメチルアニリン、
ピリジン、キノリン、ウンデシルピリジン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、その他の三級アミンである
。式（Ｉｆ）の化合物は、好ましくは、その非極性的性
質によって、実質的に定量的に、不溶性油分として分離
させるような溶媒中で製造するのが好ましい。トルエン
が特に適当であると考えられる。式（Ｉ［）の試薬が生
成すると、好ましくは、これを式（ＩＩＩ）の化合物の
懸濁液または、無水媒体液上に滴下する。

式（ＩＩＩ）の酸を活性化するための理想的な温度は＋
５°〜−６０℃である。より高温では、Ｓｏｗを離脱し
、式（［１）または（１）の化合物の全部または一部の
分解の可能性があるため、アシル化段階の収率低下が生
じる。同じ温度範囲がアシル化段階にも好適である。

アシル化反応は好ましくは、例えば、有機塩素化溶媒お
よび化学または医薬工業で多用されるその他のらのを含
み得る無水媒体中で行う。

ヘキサメチルジシラザン、ビシリルアセトアミド、ビシ
リル尿素、トリメチルクロロシランその他の公知のシリ
ル化剤を、単独でまたは混合物として、アミノ基の一部
または全部のシリル化を排除しない比率で使用するのが
、式（ＩＶ）の化合物類のシリル化に適切であると考え
られろ。

式（ＩＶ）の化合物の塩はシリル化誘導体の代わりに使
用することができるが、あまり好ましくはない。

ベンツヒドリルエステル、トリチルエステルなどの式（
ＩＶ）のシリルエステル以外のエステルも使用すること
ができる。

式（Ｖ）の化合物はアミノ酸であるから、そのままで、
または医薬的に許容され得る塩として分離することがで
きる。

要約すると、式（Ｖ）の化合物の製造において、最ら良
い結果は、式（０の中間体を低温で合成し、ついで、あ
との処理を行わず、全部または一部シリル化アミノ基を
有するシリル化エステルの態様で溶解した７−アミツセ
フ７０スボラン酸を、アクセプター塩基の存在下で反応
させるときに得られろ。

式（１）および（Ｉ［）の化合物において、Ｘは、好ま
しくは塩素、およびＹは、好ましくはメチルである。式
（１）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｚ
は、好ましくはアルキル、より好ましくはＣ１−４のア
ルキル、最も好ましくは、メチルである。その他に、水
素：フェナルキル、好ましくはフェン（Ｃ＋−４）アル
キル；カルボアルコキシアルキル、例えば、カルボＣ，
，）アルコキシ（Ｃ，−４）アルキル、例えば、−Ｃ（
ＣＨｆｆ）Ｃｏｏｔ−ブチルまたはＣＨ，−Ｃｏｏｋ−
ブチル：アシル、例えば、Ｃ２−６のアルカノイル；ま
たはカルボキシアルキル、例えばカルボキシメチルまた
は Ｃ（ＣＩ−１３）ｔｃＯＯＨであり得ろ。

式（Ｖ）の好ましい化合物はｌｙ＞異性体であり、好ま
しくは式（Ｖ　ａ）　： ｚ Ｅ式中、ＺおよびＲ３は上記と同じ意味である］の化合
物である。

Ｒ３は上記で説明したき味のいずれであっても良いが、
好ましくは、水素、メチル、アセトキシメチル、　ＣＨ
ｔＳ　　Ｑ残基（式中、Ｑは、上記と同じ、０味である
）、またはピリミジニウムメチルである。

式（Ｖ）の化合物のアミドの製造の際の本発明の式（［
）の化合物の使用は前述した。式（１）の化合物はまた
、適当なアルコールとの反応によるエステルなどの他の
生成物の製造に使用できる。

以下に、本発明の実施例を記載するが、これは本発明を
制限するものではない。

笈檄鯉上 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキシム） Ａ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−シン
−メトキシイミノ酢酸（ＡＴＭＡＡ）の活性化 ジメチルホルムアミド１．２４ｉＣおよび塩化チオニル
１．Ｉ５ｍＱをトルエン６籾含有圧力補償型ろうとに添
加すると、混合物は直ちに濁り、油が分離し、低部の該
廂をデカンテーションした（ジメチルホルミニウム・ク
ロライド・クロロスルファイト＝ＤＦＣ８）。

ＤＦＣ８を５分間を要して、予め０〜５°Ｃに冷却した
ＣＨ，Ｃ１，１３１１２中ＡＴＭＡＡ２．２１９の懸濁
液に加え、次いで０〜５°Ｃで３０分間撹はんして２分
以内に黄色溶液を得た。この溶液を４０〜−４５℃に冷
却すると、調製物Ａが形成した。

Ｂ）７−アミツセフアロスボラン酸（７−ＡＣＡ）溶液 ＣＨ，ＣＩ、１３酎を７−ＡＣＡ２．７２ｇおよびヘキ
サメチルジシラザン２．１ｍＣと混合し、次いで２時間
激しく撹はんしながら加熱還流した。はぼ５０分後、溶
液を得た。溶液を１０℃に冷却し、ジメチルアニリン２
．０＊Ｑを加え、次いで−５０〜−５５℃に冷却した。

この溶液は調製物Ｂを形成した。

Ｃ）アシル化 調製物Ａを調製物Ｂ上に、できるだけ迅速に、温度を３
５°Ｃに上昇させないようにして、注いだ。５分間の撹
はん後、反応は終了したようであったが、いずれの悪影
響も与えずに、アノル化時間は延長させることができる
。液体クロマトグラフィーによる合成の制御は、表記生
成物（セホタキンム）の形成を示すとともに出発生成物
（７−ＡＣＡ）の効力に応じて９０〜９５％の収率が得
られたことを示した。

セホタキシムを、粗製反応生成物（酸または塩形）から
単離することができる。

χ靴厩素 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セポタキシム） 実施例１に従い、同様な収率でセホタキンムを製造した
。たたし調製物ＢにおけろジメチルアニリンをＮ、Ｎ−
メチルドデシルアニリン５ｍＱに置換した。

実施例３ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ンンーメトキンイミノアセトアミド）セファロスポラン
酸（セホタキシム） 実施例１に従い、８０〜８５％の収率でセホタキシムを
製造した。ただし、調製物Ｂにおけるジメチルアニリン
をキノリン１．９ｍ（！に置換した。

実施例４ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２〜シ
ン−メトキンイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキンム） 実施例１に従い、８０〜８５％の収率でセホタキシムを
製造した。ただし、調製物Ｂにおけるツメチルアニリン
をトリエチルアミン２．２３ｍＱに置換した。

実施例５ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキノイミノアセトアミド）セファロスポラン
酸（セホタキシム） 実施例１に従い、８３〜８８％の収率てセポタキシムを
製造した。ただし、調製物Ｂにおけるジメチルアニリン
をα−ピコリン１．５６？１１２に置換した。

実施例６ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキンム） 実施例１に従い、７４〜７９％の収率でセホタキシムを
製造した。ただし、調製物Ｂにおけるジメチルアニリン
をピリジン１．２９ｍ（！に置換した。

実施例７ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン
酸（セホタキシム） 実施例１に従い、実験を行なった。ただし、調製物Ｂに
おけるジメチルアニリンを用いず、かついずれの受容体
塩基をも用いなかった。

この場合、ＨＰＬＣによる合成の制御は、約６５％のセ
ホタキシムの形成を示したが、７−ＡＣＡの残りの約３
０％は未反応であった。

実施例８ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキシム） Ａ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ン
ンーメトキシイミノ酢酸（ＡＴＭＡＡ）の活性化 ツメチルホルムアミド０．９４１および塩化チオニル０
．８７ｍｆ７をトルエン６ｍＱ含有圧力補償型ろうとに
加えた。ジメチルホルミニウム・クロライド・クロロス
ルファイト（ＤＦＣＳ）を不溶性油として低層からデカ
ンテーションした。

ＤＦＣＳを１５分間を要し、予め０〜５°Ｃに冷却した
ＣＨ，Ｃ１，１３ｍ１２中ＡＴＭＡＡ２．２ｔ９の懸濁
液に滴下したが、この場合には全部溶解は達成されなか
った。溶液を、−２０〜−２５°Ｃに冷却すると、調製
物Ａが形成した。

Ｂ）７−アミツセフアロスボラン酸（７−ＡＣＡ）溶液 ＣＨＩＣＩ！１３次ｇを７−ＡＣＡ２．７２９およびヘ
キサメチルジシラザン２．ｌｉ＆と混合し、次いで２時
間、激しく撹はんしながら加熱還流した。

約５０分後、はぼ溶液になったものを得た。溶液を１０
’Ｃに冷却し、ジメチルアニリン２．ＯｉＣを加え、次
いで−２０〜−２５°Ｃに冷却した。

この溶液は調製物Ｂを形成した。

Ｃ）アシル化 調製物Ａを調製物Ｂ上に、できるだけ迅速に、温度を−
１５℃に上昇させないようにして、注いだ。−１５〜−
２０℃での１０分間の撹はん後、完全な溶解が観察され
た。ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーの制御は、７４
〜７９％のセホタキノム収率を示した。

実施例９ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−ソ
ンーメトキンイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキシム） 実施例８に従い、同様な結果を得た。ただし調製物Ｂの
トルエン６順をベンゼン６肩ジで置換した。

実施例１０ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキシム） Ａ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−ンン
ーメトキシイミノ酢酸（ＡＴＭＡＡ）の活性化 ジメチルホルムアミド１．２４ｆｌρおよび塩化チオニ
ル１．ｌ５ｆｆＲをトルエン６Ｍ（！含有圧力補償型ろ
うとに加えた。混合物は直ちに濁り、油が分離し、低部
の核用をデカンテーションした。

ＤＦＣＳを２分間を要し、予め０〜５°Ｃに冷却したＣ
Ｈ，Ｃ１，ｌ　ａｍＱ中ＡＴＭＡＡ２．２１ｇの懸濁液
に、滴下した。溶液を、はぼ直ちに得た。

この溶液を、−４０〜−４５°Ｃに冷却すると、調製物
Ａが形成した。

Ｂ）７−アミツセフ７０スボラン酸（７−ＡＣＡ）溶液 ＣＨｔ　ＣＩｖ　１３１１Ｑを７−ＡＣＡ２，７２９お
よびピシリルアセトアミド３，５ｍＱと混合し、次いで
２時間、撹はんした。約９０分後、完全な溶液を得た。

溶液を１０℃に冷却し、ジメチルアニリン２．０肩ジを
加え、次いで−５０〜−５５°Ｃに冷却した。この溶液
は調製物Ｂを形成した。

Ｃ）アシル化 調製物Ａを調製物Ｂ上に、できるだけ迅速に、温度を〜
３０℃以上に上昇さ什ないようにして、注いだ。１５分
後、反応は終結したようである。

ＨＰＬＣは、８８〜９２％の収率でのセホタキシムの形
成を示した。

実施例１１ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン
酸（セホタキシム） 実施例１１に従い、同様な収率でセホタキシムを得た。

ただし、調製物Ｂのビシリルアセトアミドをビシリルウ
レア２．９２９で置換した。

実施例１２ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−ン
ンーメトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキシム） 実施例１に従い、収率３５〜４０％のセホタキシムを得
た。ただし、調製物Ａにおいて０〜５°Ｃで３０分間撹
はんした後、１５分間還流した。

宋−拳鯉１１ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキシム） 実施例１に従い、収率７５〜８０％のセホタキシムを得
た。ただし、調製物Ａにおける３０分間の撹はんの温度
を、２０〜２５°Ｃに変えた。

実施例１４ ７−（２−（２−アミノデアゾール−４−イル）２−ノ
ン−メトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキシム） Ａ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−ンン
ーメトキシイミノ酢酸（ＡＴＭＡＡ）の活性化 ＣＨ＝Ｃ１２１３Ｒを０〜５°Ｃに冷却し、ジメチルホ
ルムアミド１．２４ｉｆ２および塩化チオニル１１５ｍ
１２を加えると、完全な溶液が得られた。溶液を一５℃
に冷却し、ＡＴＭＡＡ２．２１　ｇを加えた。３０分後
、橙色の溶液を得た。

Ｂ）７−アミツセフアロスボラン酸（７−１＼ＣＡ）溶
液 ＣＨ，Ｃ１，ｌ３ＴＩ＆を７−ＡＣＡ２．７２９および
ヘキザメチルジノラザン２．２１＋Ｑと混合し、次いで
２時間、激しく撹はんしながら加熱還流した。

約５０分後、溶液を得た。溶液をｌＯｏＣに冷却し、ジ
メチルアニリン２．０畦を加え、次いで５０〜−５５°
Ｃに冷却した。この溶液は調製物Ｂを形成した。

Ｃ）アシル化 調製物Ａを調製物Ｂ上に、できるだけ迅速に、温度を一
３５°Ｃ以上に上昇させないようにして、注いだ。５分
の撹はん後、反応は終結したようであるか、いずれの悪
影響ら及ぼさずに、アシル化時間を延長させることがで
きる。■（Ｐ　Ｌ　Ｃによる合成の制御は、表記化合物
（セホタキンム）の形成を示すとともに、出発物質（７
ＡＣＡ）の効力に応じ、２５〜３０％の収率を示した。

注、＠：この実施例に従い、但しジメチルホルムアミド
を除去、すなわち塩化チオニルのみを用いると、セホタ
キシムの形成はＨＰＬＣにより検出されなかった。

実施例１５ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−ン
ンーメトキソイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキシム） Ａ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ン
ンーメトキンイミノ酢酸（ＡＴＭＡＡ）の活性化 ツメチルホルムアミド１．２４ｘＣおよび塩化チオニル
１．１５ｉｆ２をトルエン６ｒｎＱ含有圧力補償型ろう
とに加えた。混合物はただちに濁り１，１１１１が析出
した。低部の該池をデカンテーションした（ジメチルホ
ルミニウム・クロライド・クロロスルファイト）。

ＤＦＣ３を５分間を要して、予め０〜５°Ｃに冷却した
ＣＨ２Ｃｌ、１３＋＋ｏ２中ＡＴＭＡＡ２．２１９の懸
蜀液に加え、次いで０〜５°Ｃで３０分間撹はんして２
分以内に黄色溶液を得た。この溶液を４０〜−４５℃に
冷却すると、調製物へが形成した。

Ｂ）７−アミツセフアロスボラン酸（’１−ＡＣＡ）溶
液 ７−ＡＣＡ２，７２９を塩化メチレン１４ｚ（！に懸濁
し！８濁液をｔｏ’ｃ　に冷却した。テトラメチルグア
ニヂン１．２５ｍ（２を加え、次いで１５分間１５〜２
０°Ｃで撹はんした。黄土色溶液を得た。

溶液を１０℃に冷却しツメチルアニリン２．Ｏ１ｇを加
え、次いで−２５〜−３５℃に冷却した。

この溶液は調製物Ｂを形成した。

Ｃ）アシル化 調製物Ａを調製物Ｂ上に、できるだけ迅速に、温度を一
２０℃以上に上昇させないようにして、注いだ。−２０
〜−２５°Ｃでの１時間の撹はん後、ＨＰ　Ｌ　Ｃは収
率２３〜２７％のセホタキソムを示した。

実施例１６ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−シ
ン−メトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキシム） Ａ）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−シン
−メトキシイミノ酢酸（ＡＴＭＡＡ）の活性化 ジメチルホルムアミド１．２４ｍＱおよび塩化チオニル
１．１５ｍ（をトルエンＧｍＱ含有圧力補償型ろうとに
滴下した。混合物はほぼただちに濁り、油が析出した。

低部の核部をデカンテーションした（ＤＦＣ９） ＤＦＣ８を５分間を要して、予め０〜５℃に冷却したＣ
Ｈ＊Ｃ１−１３ｍＱ中に滴下し、次いで１５分間撹はん
すると、０〜５℃で完全な溶液が得られた。ＡＴＭＡＡ
２．２１９を加え、次いで０〜５℃で２５分間撹はんし
た。橙色の溶液を得た。

Ｂ）７−アミツアセトアミノセフアロスボラン酸（７−
ＡＣＡ）溶液 塩化メヂレン１３ｚＱを７−ＡＣＡ２．７２９およびヘ
キサメチルジンラザン２．２１ｉＱと混合し、激しく撹
はんしながら、２時間加熱還流した。約５０分後に、溶
液を得た。この溶液を１０℃に冷却し、ツメチルアニリ
ン２．ＯｍＱを加え、次いで５０〜−５５℃に冷却した
。この溶液は調製物Ｂを形成した。

Ｃ）アシル化 調製物Ａを調製物Ｂ上に、できるだけ迅速に、温度を一
３５℃以上に上昇させないようにして、注いだ。５分間
の撹はん後、反応は終了したよってあるが、いずれの悪
影響をも与えずに、アンル化時間を延長させることがで
きる。）ＩＰＬＣによる合成の制御は、出発生成物（７
−ＡＣＡ）の効力に応じ、収率２５〜３０％の表記化合
物の形成を示した。

実施例１７ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）２−ン
ンーメトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン酸
（セホタキシム） 実施例１の方法を用いたが、工程Ｃ）のアシル化を修正
した。

調製物Ｂを調製物Ａ上に、２分間を要し、温度を一３５
℃以上に上昇させないようにして注いだ。

セホタキシム形成の収率は、５０〜５５％であった。

実施例１８ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）＝２−
シン−メトキシイミノアセトアミド）セファロスポラン
酸（セホタキシム） 実施例１の方法を用いたが、工程Ｃ）のアシル化を修正
した。

調製物Ａを調製物Ｂ上に、できるだけ迅速に、温度を一
４５℃以上に上昇させないようにして、注いだ。

４０〜−４５℃で３０分間、反応させたのち、塩化メチ
レン３０酎を加え、温度を−１５℃に上昇させ、次いで
水１５酎を加え、２０〜２５℃での５分間の撹はん後、
橙色の低層をデカンテーションするととらに、水層を用
いて反応を続け、ここに、アセトン１０ｉ＆を加えた。

ペーパーを、２０〜２５℃でのＮａ０Ｈ（４Ｎ）の添加
により２゜１に調節した。５分間の撹はん後、直ちに固
体か析出した。ペーパーを３．０に調節し、撹はんを０
〜５°Ｃで６０分間続けた。生成物をろ過し、水性アセ
トン（５０％、ｖ／ｖ）　１５　ｙ、Ｑで洗浄して、セ
ホタキノム４．０９を得た（収率８８％）。

実施例１９ ７−（（（２−アミノチアゾール−４−イル）（メトキ
ンイミノ）アセデル）アミン）−８−オキソ３−（（（
＋、２．５．６−チトラヒドロー２−メチル５．６−ジ
オキソ−１，２，４−トリアノン−３イル）チオ）メチ
ル）−５−チア−１−アザピノクロ（４，２，０）オク
ト−２−エン−２−カルボン酸（セフトリアキノン） Ａ）２−（２−アミノデアゾール−４−イル）２−ソン
〜メトキノイミノ酢酸（ＡＴＭＭＡ）ツメデルホルムア
ミド１．２４ｆｆ１２および塩化チオニル１１５Ｒρを
、トルエン６ｍＮ含有圧力補償型ろうとに加えると、混
合物は直ちに濁り、油が分離した。低部の核用をデカン
テーションした（ンメチルホルミニウム・クロライド・
クロロスルファイトＸＤＦ’Ｃ８）。

ＤＦＣＳを５分間を要して、予め０〜５℃に冷却した。

ＣＨｙＣｉｔ　１３仄Ｑ中ＡＴＭＭＡ２．２１９の＠濁
液に滴下し、次いで０〜５６Ｃで３０分間撹はんすると
、２分以内に黄色の溶液を得た。この溶液を−４０〜−
４５°Ｃに冷却すると調製物Ａが形成した。

Ｂ）７−アミノ−３−（（２，５−ジヒドロ−６ヒトロ
キノー２−メチル−５−オキソ−ａＳ−トリアジン−３
−イル）チオ）セファロスポラン酸（７７ＡＤＴＣ）溶
液 ＣＨ２Ｃ１２１５ｍＱ、７−ＡＤＴＣ３，７１！７、ヘ
キサメチルジンラザン４．５３ＲＣおよびイミダゾール
０．０７９を一緒に混合し、２時間加熱すると、完全な
溶液が得られた。この溶液を１０℃に冷却し、ツメチル
アニリン２．ＯｍＱを加え、次いで最後に−３０〜−３
５°Ｃに冷却した。この溶液は調製物Ｂを形成した。

Ｃ）アシル化 調製物Ａを調製物Ｂ上に、できるだけ迅速に、温度を一
３０°Ｃ以上に上昇させないようにして、注いだ。−３
０〜−２５°Ｃで３０分間撹はんした後、ＨＰＬＣは収
率８０％の表記生成物（セフトリアキノン）の形成を示
した。

セフトリアキノンは、酸または塩形の粗製反応生成物か
ら単離することができる。

実施例２０ ７〜（（（２−アミノチアゾール−４−イル）（メトキ
ノイミノ）アセチル）アミノ）−８−オキソ！（（（１
，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シ
オキソー１．２．４−１−リアジン−３−イル）チオ）
メチル）−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）
オクト−２−エン−２−カルボン酸（セフトリアキノン
） 実施例１９の方法を用いたが、７−ＡＤＴＣ溶液工程（
調製物Ｂ）を変えた。

塩化メチレン５０す、ビンリルアセトアミド８ａＱおよ
び７−ＡＤＴＣ３，７１９を一緒に混合し、混合物を２
０〜２５℃で３時間撹はんし、完全な溶液を得た。

この場合の収率は、８３％であった。

実施例２１ ７−（（（２−アミノチアゾール−４−イル）（メトキ
ンイミノ）アセチル）アミノ）−８−オキソ−３−（（
（１，２，５，６−テトラヒドロ−２〜メチル５６−シ
オキソー１２４−トリアノン−３−イル）チオ）メチル
）−５−チア−１−アザピノクロ（４，２，０）オクト
−２−エン−２−カルボン酸（セフトリアキノン） 実施例１９の方法を用いたが、調製物Ｂのツメチルアニ
リン２．ＯｘＱに代えて、Ｎ、Ｎ−メチルドテシルアニ
リン５．Ｏｘρを用いた。

この場合の収率は、８１％であった。

実施例２２ ７−（（（２−アミノチアゾール−４−イル）（メトキ
ンイミノ）アセチル）アミノ）−８−オキソ３−（（（
１，２，５，６−チトラヒドロー２−メチル５．６−シ
オキソー１．２．４−トリアジン−３イル）チオ）メチ
ル）−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オク
ト−２−エン−２−カルボン酸（セフトリアキノン） 実施例１９の方法を用いたが、アシル化を（調製物Ｃ）
を−１５〜−２０℃で行なった。

この場合の収率は、７６％であった。

実施例２３ 以下に示す化合物を、７０〜９６％の収率で、実施例１
〜２２と同様な条件下に、２−（２−アミノデアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（ＡＴＭＭＡ）
・活性化用のノメチルホルミニウム・クロライド・クロ
ロスルファイト（ＤＦＣ９）を用い、製造した。ただし
、Ａ　Ｔ　Ｍ　Ｍ　Ａの活性化形を塩化メチレン中の式
：Ｒ１−ＮＨ７の適当な一級アミンと、温度−５５〜−
１Ｏ℃にて、ツメデルアニリン、ピリジン、メチルトチ
ノルアニリノ、α−ピコリン、キノリンおよびトリエチ
ルアミンからなる群から選ばれる受容体塩基の存在下に
、反応させた。

７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド）デスアセトキシセ
ファロスポラン酸（セフエタメット、ＣＥＦＥＴＡＭＥ
Ｔ） ７−（（（２−アミノチアゾール−４−イル）（シン−
メトキシイミノ）アセチル）アミノ−３−（（（＋−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−チオ）メチル
）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２
，０）オクト−２−エン−２−カルボン酸（セフメツキ
シム、ＣＥＰＭＥＮＯＸ　ＩＭＥ）７−（（（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）（シン−メトキシイミノ）ア
セチル）アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビン
クロ（４，２，０）オクト−エン−２−カルボン酸（セ
フチゾキンム、ＣＥＦＴＩＺＯＸＩＭＥ） ７−β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノアセトアミド３−（（１，２
，３−チアゾール−５−イル）−３セフェム−４−カル
ボン酸（セフゾナム、ＣＥＦＵＺＯＮＡＭＥ）

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘはハロゲン、 Ｙは炭素原子数１−４のアルキル、 Ｚは水素、アルキル、フェナルキル、カルボアルコキシ
   アルキル、アシルまたは カルボキシアルキルを意味する］ で示される化合物。
2. （２）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   メトキシイミノアセチルスルファイト・ジメチルホルム
   イミニウムクロリド塩酸塩。
3. （３）シン異性体形である、請求項１または２記載の化
   合物。
4. （４）請求項１記載の一般式（ I ）で示される化合物
   の製造法において、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ＸおよびＹは請求項１記載の意味］で示される
   ジメチルホルムイミニウムハライド・ハロスルファイト
   を、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｚは請求項１記載の意味］ で示される２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−オキシイミノ酢酸と反応させて、式（ I ）の化合
   物の溶液または懸濁液を得、所望により生成する式（
   I ）の化合物を単離することからなる方法。
5. （５）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ＿１はアミンの残基を意味し、Ｚは請求項１
   記載の意味］ で示される化合物の製造法であって、請求項１記載の式
   （ I ）で示される化合物を、式（IV）Ｒ＿１−ＮＨ＿
   ２（IV） ［式中、Ｒ＿１は前記の意味］ で示される化合物と反応させることからなる方法。
6. （６）式（IV）の化合物が、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＿３は下記群： −Ｈ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２Ｃｌ、−ＣＨ＿２Ｂｒ、
   −ＣＨ＿２ＯＣＯＣＨ＿３、−Ｃｌ、−ＣＨ＿２、−Ｏ
   ＣＯＮＨ＿２、式−Ｃｈ＿２、−Ｓ−Ｑで示される基 （ここで、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼ のような複素環性置換基）、−Ｃｌ、−ＯＣＨ＿３、−
   ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２ＯＨおよび−ＣＨ＿２Ｒ＿
   ４（ここで、Ｒ＿４は導入され得る基） から選ばれる］ で示される化合物または上記式（VI）の化合物の塩もし
   くは保護形である、請求項５記載の方法。