JPH0125736B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は光学活性アミノ酸塩をラセミ化して
DL−アミノ酸塩を得る方法に関する。 一般的合成法により得られるアミノ酸はDL体
であり、Ｄ体又はＬ体の光学活性アミノ酸はかか
るDL体を光学分割することにより取得している
が、該光学分割にあたつてそのまま分割し得るア
ミノ酸は極く限られている。従つて、大部分のア
ミノ酸は一旦光学分割可能な塩の形にしてから優
先晶出法や化学的方法により分割されている。 一方、光学活性アミノ酸の需要はＤ体とＬ体で
必ずしも等しくないので需要の少ない方の光学活
性アミノ酸をラセミ化して需要の大なる光学活性
アミノ酸の製造に利用できれば好都合であるが、
光学活性アミノ酸塩一般に適用できるラセミ化方
法は知られていない。そのため光学分割されたア
ミノ酸塩は通常一旦遊離アミノ酸に変えてからラ
セミ化し、ついで再び光学分割可能な塩にもどし
て光学分割するという煩雑な方法がとられてい
る。又、特定アミノ酸塩のラセミ化方法に関して
は今日迄に１〜２の報告例があるが、これらの方
法もいまだ十分満足しうるものとはいい難い。例
えば光学活性リジン・Ｐ−アミノベンゼンスルホ
ン酸塩水溶液を140〜190℃で加熱する方法（英国
特許第1191100号）、光学活性フエニルグリシン・
ベンゼンスルホン酸塩をPH１以下のベンゼンスル
ホン酸水溶液中で110〜180℃に加熱する方法（特
開昭48−67246号）等が知られているが、これら
の方法はいずれも高温高圧下での反応であるため
アミノ酸および分割剤の分解を必然的に伴うこと
となる。 本発明者らはかかる現状に鑑み広範囲の光学活
性アミノ酸塩を効率よくラセミ化する方法につい
て鋭意研究を続けた結果、光学活性アミノ酸塩を
そのまますみやかにラセミ化する新規方法を確立
するに至つた。 即ち、本発明は光学活性アミノ酸塩を低級脂肪
酸および脂肪族又は芳香族アルデヒドの存在下に
ラセミ化させることを特徴とする光学活性アミノ
酸塩のラセミ化方法である。 本発明のラセミ化に使用し得る光学活性アミノ
酸塩は特に限定されず、例えば光学活性アミノ酸
と無機酸又は有機酸との付加塩或いは光学活性ア
ミノ酸とアルカリ金属との塩を用いることができ
る。またかかる本発明方法に用いうるアミノ酸と
しては例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、セリン、スレオニン、シスチン、シス
テイン、メチオニン、トリプトフアン、フエニル
アラニン、チロシン、ドーパ、フエニルグリシ
ン、ヒドロキシフエニルグリシン等の中性アミノ
酸、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジ
ン等の塩基性アミノ酸、グルタミン酸等の酸性ア
ミノ酸又はプロリン、ヒドロキシプロリン等のイ
ミノ酸があげられる。これらのアミノ酸と塩を形
成する無機酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水
素酸があげられ、有機酸としては例えばシユウ
酸、酒石酸等の他、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、キシレンスルホン酸、ナフタレン
スルホン酸の如き芳香族スルホン酸、クロロベン
ゼンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸の如
き核置換芳香族スルホン酸又はメタンスルホン酸
があげられる。更にアルカリ金属としてはナトリ
ウム、カリウム等をあげることができる。 上記の各種アミノ酸塩のうち、中性アミノ酸と
塩基性アミノ酸は無機酸又は有機酸との付加塩の
形で用いるのがとりわけ好ましく、又、酸性アミ
ノ酸はアルカリ金属との塩として用いるのがとり
わけ好ましい。これらの光学活性アミノ酸塩は光
学的に純粋な単一成分であつてもよいが、ラセミ
体塩との混合物いわゆる低純度の光学活性体塩で
あつてもよく、さらには１種以上のアミノ酸塩の
混合物であつても容易にラセミ化することができ
る。 本発明によれば、これらの光学活性アミノ酸塩
を溶媒中もしくは無溶媒で低級脂肪酸および芳香
族アルデヒド又は脂肪族アルデヒドと共に室温乃
至加温下にかくはんすることによりラセミ化させ
ることができる。本発明において用いられる低級
脂肪酸としては炭素数１〜５の低級脂肪酸があげ
られ、具体的には例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸又は吉草酸があげられる。とりわけ酢酸
又はプロピオン酸を用いた場合には、ラセミ化速
度が大きい上これらは入手が容易であり好まし
い。低級脂肪酸の濃度は特に限定されないが、好
ましくは約50W／Ｖ％以上とりわけ約80％以上の
濃度で用いるのが好ましい。低級脂肪酸は光学活
性アミノ酸塩（以下単に原料アミノ酸塩と称す
る）に対して約２〜50倍量用いるのが適当であ
る。本発明において低級脂肪酸と共存させるアル
デヒドのうち脂肪族アルデヒドとしては例えばホ
ルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオン
アルデヒド、ｎ−ブチルアルデヒド、ｉ−ブチル
アルデヒド、ｎ−バレリルアルデヒド、カプロン
アルデヒド、ｎ−ヘプチルアルデヒド、アクロレ
イン又はメタクロレインの如き炭素数１〜７の飽
和もしくは不飽和脂肪族アルデヒドを用いること
ができる。芳香族アルデヒドとしては例えばベン
ズアルデヒド；サリチルアルデヒド、ｍ−ヒドロ
キシベンズアルデヒド、ｐ−ヒドロキシベンズア
ルデヒドの如き水酸基を有するベンズアルデヒ
ド：ｏ−ニトロベンズアルデヒド、ｐ−ニトロベ
ンズアルデヒドの如きニトロ基を有するベンズア
ルデヒド；５−ニトロサリチルアルデヒドの如き
ニトロ基及び水酸基を有するベンズアルデヒド：
アニスアルデヒドの如きアルコキシ基を有するベ
ンズアルデヒド；バニリンの如き水酸基及びアル
コキシ基を有するベンズアルデヒド等の置換又は
非置換ベンズアルデヒド、ナフトールアルデヒ
ド、フエニルアクロレイン、フルフラール、ニト
ロフルフラール等を用いることができる。これら
のうち、例えばベンズアルデヒド、サリチルアル
デヒド、ニトロベンズアルデヒドの如き置換又は
非置換ベンズアルデヒドを用いればとりわけ好ま
しい結果が得られる。これらのアルデヒドはアミ
ノ酸に対して約0.005〜0.5モル比、とりわけ約
0.01〜0.2モル比用いるのが好ましい。本発明に
おいて溶媒を用いる場合、溶媒は前記のアミノ酸
塩、低級脂肪酸およびアルデヒドに対し不活性な
ものであればよく具体的には例えば水、ベンゼ
ン、トルエン等を用いることができる。又、前記
の低級脂肪酸は多くのアミノ酸塩をよく溶解する
ので無溶媒でラセミ化させることができ好都合で
ある。又、これらの脂肪酸アミノ酸塩が溶解しな
い場合には水との混液として用いるのが好まし
い。 本発明においては少量の遊離DL−アミノ酸を
ラセミ化反応液中に存在させることにより、光学
活性アミノ酸塩のラセミ化を更に促進させること
ができる。かかる遊離DL−アミノ酸としてはア
ミノ酸であればいかなるものであつても用い得る
が、通常は、被ラセミ化アミノ酸塩と同じアミノ
酸を用いるのが好ましくこの場合には結晶取得時
に異種アミノ酸が混入する恐れがないという利点
がある。遊離DL−アミノ酸はアミノ酸塩に対し
0.001〜0.8モル比となるよう使用するのが適当で
ある。又、アミノ酸の添加に代えて原料アミノ酸
塩を仕込んだ後、その適当量をアルカリ等で中和
し遊離アミノ酸としてもよい。 ラセミ化に際しては先ず光学活性アミノ酸塩、
低級脂肪酸およびアルデヒド、所要により溶媒及
び／又は遊離DL−アミノ酸を任意の順序で混合
する。ついで40℃〜120℃、好ましくは60〜100℃
でかく拌することによりラセミ化は好適に進行す
る。ラセミ化は反応温度、光学活性アミノ酸塩の
光学純度等により若干異なるが概ね数分乃至６時
間で完結する。 かくしてラセミ化反応が終了すれば該反応液を
冷却するか又は減圧下に濃縮し、残査に含水アル
コール或は含水アセトン等を加えて結晶を析出さ
せろ取する等の常法により容易にラセミ型アミノ
酸塩を結晶として得ることができる。又、ラセミ
化を促進させるため遊離DL−アミノ酸を用いた
場合にはラセミ化終了後反応液に被ラセミ化アミ
ノ酸塩と同じ塩となるように該遊離アミノ酸に対
し酸又はアルカリ金属を等モル加えて上記と同様
に処理すれば単一のラセミアミノ酸塩として取得
することができる。 以上の如く本発明のラセミ化方法は一般的に安
価な低級脂肪酸とアルデヒドを用い、光学活性ア
ミノ酸塩を塩のまま、わずか１工程で容易にかつ
高収率でラセミ型アミノ酸塩に転換せしめ得る方
法である。さらに本発明方法は中性アミノ酸の
塩、塩基性アミノ酸の塩、酸性アミノ酸の塩等の
各種のアミノ酸の塩のラセミ化に広く適用でき、
得られるラセミ型アミノ酸塩の取出しも冷却等の
常法の他何らの特殊な操作も要しないという極め
てすぐれた方法でありかかる広範囲なアミノ酸の
塩について塩のまま簡易にラセミ化せしめ得る方
法は全く知られていない。加えて本発明方法は何
ら特殊な装置や高温高圧等の苛酷な条件をも必要
とせず工業的に極めて有用なものである。 以下、実験例、実施例により本発明を更に詳細
に説明する。 実験例 １ 下記第１表に示すＬ−アミノ酸塩0.1ｇを氷酢
酸３mlにとかし、これに所定量のサリチルアルデ
ヒドを加えて封管中100℃で３時間加熱した。反
応後、反応液にIN−HC1 10mlを加え、その旋光
度からラセミ化率を求めた。その結果は下記第１
表に示す通りであり、いずれのアミノ酸塩も酢酸
とサリチルアルデヒドの両者を共存させることに
より著しく速い速度でラセミ化が進行することを
認めた。 尚、反応終了液のアミノ酸含量をアミノ酸分析
計で測定したがアミノ酸がほぼ100％残存しアミ
ノ酸の分解は認められなかつた。 又、対照としてＬ−アミノ酸塩とサリチルアル
デヒド又はＬ−アミノ酸塩のみを水溶媒中で上記
同様に加熱したが、その場合にはいずれも全くラ
セミ化は認められなかつた。

【表】 実験例 ２ 下記第２表に示すＬ−アミノ酸塩0.1ｇをプロ
ピオン酸３mlにとかし、これにＬ−アミノ酸塩に
対し0.2モル比のサリチルアルデヒドを加えて封
管中100℃で３時間かく拌した。反応後、実施例
１と同様にしてＬ−アミノ酸塩のラセミ化率を求
めた。 結果は第２表に示す通りであり、プロピオン酸
とサリチルアルデヒドを共存させた場合に高いラ
セミ化率を示すことが認められた。

【表】 実験例 ３ Ｌ−アラニン塩酸塩0.1ｇを氷酢酸３mlにとか
し、これに下記第３表に示すアルデヒドをＬ−ア
ミノ酸塩に対し0.1モル比となるように加え封管
中100℃で３時間かく拌した。反応後、実験例１
と同様にしてアラニン塩酸塩のラセミ化率を求め
た。 結果は第３表に示す通りであり脂肪族、芳香族
のいずれのアルデヒドもラセミ化を促進させてい
ることが認められた。

【表】

【表】 実験例 ４ 下記第４表に示すＬ−アミノ酸塩0.1ｇを氷酢
酸またはプロピオン酸３mlにとかし、これにＬ−
アミノ酸塩に対し0.1モルのサリチルアルデヒド
を加える。さらに0.1モル比の遊離DL−アミノ酸
（Ｌ−アミノ酸塩と同種のもの）を加えて封管中
100℃で１時間加熱した。更に、上記と同様の条
件でサリチルアルデヒドのみをＬ−アミノ酸塩に
対し0.2モル用いる他は上記と同様の条件で封管
中100℃で３時間加熱した。いずれも反応後、実
験例１と同様にしてＬ−アミノ酸塩のラセミ化率
を求めた。 結果は第４表に示す通りであり、いずれのアミ
ノ酸塩も脂肪酸中にアルデヒドさらには遊離DL
−アミノ酸を共存させることによりラセミ化がさ
らに促進されることが認められた。

【表】

【表】 実験例 ５ Ｌ−ロイシンベンゼンスルホン酸塩0.1ｇを氷
酢酸３mlに溶解し、サリチルアルデヒド（Ｌ−ロ
イシンベンゼンスルホン酸塩に対して0.2モル比）
およびＬ−ロイシンベンゼンスルホン酸に対して
下記第５表に示すモル比となるようDL−ロイシ
ンを加え封管中100℃で３時間かく拌した。反応
後実験例１と同様にしてＬ−ロイシンベンゼンス
ルホン酸塩のラセミ化率を求めた。 結果は第５表に示す通りでありDL−ロイシン
のモル比を増加させるに従つてラセミ化が促進さ
れたことが認められる。 尚、Ｌ−ロイシンベンゼンスルホン酸塩を氷酢
酸のみで加熱した場合、ラセミ化は全く認められ
なかつた。

【表】 実験例 ６ Ｌ−アラニンベンゼンスルホン酸塩又はＬ−メ
チオニン塩酸塩0.1ｇを氷酢酸３mlにとかし、こ
れに下記第６表に示す各種アルデヒドを所定量
（Ｌ−アミノ酸塩に対して0.1モル比）加える。更
にＬ−アミノ酸塩と同じ遊離DL−アミノ酸を0.1
モル比または0.2モル比となるように加えて封管
中100℃で１時間かく拌した。反応後、実施例１
と同様にしてＬ−アミノ酸塩のラセミ化率を求め
た。 結果は第６表に示す通りであり、脂肪族、芳香
族いずれのアルデヒドもラセミ化を促進すること
が認められた。

【表】 実験例 ７ Ｌ−メチオニン塩酸塩0.1ｇを氷酢酸３mlに溶
かし、これにＬ−メチオニン塩酸塩に対して0.2
モルのDL−メチオニンと下記第７表に示すモル
比のサリチルアルデヒドを加え封管中100℃で１
時間かく拌した。反応後、実験例１と同様にして
ラセミ化率を求めた。 その結果は第７表に示す通りである。

【表】

【表】 実験例 ８ 下記第８表に示するＬ−アミノ酸塩0.1ｇ、氷
酢酸３ml、サリチルアルデヒド（Ｌ−アミノ酸塩
に対し0.1モル比）および遊離DL−アミノ酸（Ｌ
−アミノ酸塩に対し0.2モル比）の混合液を封管
し、下記第８表に示す反応温度で１時間かく拌し
た。又、対照実験はアルデヒドと遊離DL−アミ
ノ酸を用いない他は上記と同様に実施した。 結果は第８表に示す通りである。

【表】 実施例 １ 下記第９表に示すＤ−アミノ酸塩６ｇ、氷酢酸
12ml、サリチルアルデヒド（Ｌ−アミノ酸塩に対
し0.1モル比）および遊離DL−アミノ酸（Ｌ−ア
ミノ酸塩に対し0.1モル比）を混合し10℃で２時
間かく拌した。 反応後、はじめに加えた遊離DL−アミノ酸と
等モルの芳香族スルホン酸を加えて減圧下に濃縮
乾固した。残査にアセトン30mlを加え析出晶をろ
取しラセミアミノ酸塩を得た。 結果は第９表に示す通りである。

【表】 した。
実施例 ２ Ｄ−リジン塩酸塩（Ｄ−リジン１モルと塩酸１
モルよりなる塩）６ｇを95％酢酸水溶液180mlに
とかしサリチルアルデヒド0.34mlを加え100℃で
３時間かく拌した。反応後、反応液を濃縮しこれ
にメタノール15mlとアセトン15mlの混合液を加え
冷却した。ついで析出晶をろ取することにより
DL−リジン塩酸塩5.6ｇを得た。回収率93.3％ 〔α〕²⁰ _D±０（Ｃ＝１，6N−HC1） 本品はIRスペクトルおよびTLCの結果から化
学的に純粋なDL−リジン・モノ塩酸塩であつた。 実施例 ３ Ｌ−フエニルアラニン・Ｐ−キシレンスルホン
酸塩６ｇ，97％ギ酸60ml，DL−フエニルアラニ
ン0.85ｇ（Ｌ−フエニルアラニン・Ｐ−キシレン
スルホン酸塩に対して0.3モル）、サリチルアルデ
ヒド0.36ml（Ｌ−フエニルアラニン・Ｐ−キシレ
ンスルホン酸塩に対して0.2モル比）を混合し、
100℃で４時間加熱かく拌した。反応後、反応液
にＰ−キシレンスルホン酸２水和物1.14ｇをとか
し濃縮乾固した。ついでアセトン40mlを加え氷冷
する。析出晶をろ取することによりDL−フエニ
ルアラニン・Ｐ−キシレンスルホン酸塩6.64ｇを
得た。回収率85.1％ 〔α）²⁰ _D−1.0（Ｃ＝１，H₂O） DL体含量90.2％ 本品はIR−スペクトルおよびTLCから化学的
に純粋なフエニルアラニン・Ｐ−キシレンスルホ
ン酸塩であつた。 実施例 ４ Ｄ−メチオニン塩酸塩３ｇをプロピオン酸50
ml、DL−メチオニン0.48ｇ（Ｄ−メチオニン塩
酸塩に対して0.2モル比）およびベンズアルデミ
ド0.16ml（Ｄ−メチオニン塩酸塩に対してて0.1
モル比）を加え100℃で２時間かく拌する。反応
後、反応液に35％塩酸0.34ｇを加え氷冷する。析
出晶をろ取し少量のアセトンで洗浄することによ
りDL−メチオニン塩酸塩3.10ｇを得た。回収率
86.1％ 〔α〕²⁰ _D±０（Ｃ＝１，H₂O） 本品はIRスペクトルおよびTLCから化学的に
純粋なDL−メチオニン塩酸塩であつた。 実施例 ５ Ｌ−フエニルアラニン硫酸塩0.1ｇ、氷酢酸３
ml、アミノ酸塩に対して0.05モル比のサリチルア
ルデヒドを混合し封管中100℃で３時間加熱した。
反応後、実施例１と同様にしてラセミ化率を求め
たところラセミ化率は100％であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 光学活性アミノ酸塩を低級脂肪酸および脂肪
   族又は芳香族アルデヒドの共存下にラセミ化させ
   ることを特徴とする光学活性アミノ酸塩のラセミ
   化方法。 ２ 低級脂肪酸として炭素数１〜５の飽和低級脂
   肪酸を用い脂肪族アルデヒドとして炭素数１〜７
   の脂肪族アルデヒド、又は芳香族アルデヒドとし
   て水酸基、ニトロ基、アミノ基、メトキシ基を置
   換基として有することもあるベンズアルデヒドを
   用いる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 低級脂肪酸が酢酸又はプロピオン酸であり、
   脂肪族アルデヒドがｎ−ブチルアルデヒド又はプ
   ロピオンアルデヒドであり、芳香族アルデヒドが
   ベンズアルデヒド又はサリチルアルデヒドである
   特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ４ 脂肪族又は芳香族アルデヒドを光学活性アミ
   ノ酸塩に対して約0.005〜0.5モル比用いる特許請
   求の範囲第１項、第２項又は第３項記載の方法。 ５ 光学活性アミノ酸塩をラセミ化させるに際
   し、遊離のDL−アミノ酸を存在させる特許請求
   の範囲第１項、第２項、第３項又は第４項記載の
   方法。 ６ 光学活性アミノ酸塩に対し遊離のDL−アミ
   ノ酸を0.001〜0.8モル比用いる特許請求の範囲第
   ５項記載の方法。 ７ 光学的に活性な中性もしくは塩基性アミノ酸
   の有機酸もしくは無機酸との付加塩又は光学的に
   活性な酸性アミノ酸のアルカリ金属塩を用いる特
   許請求の範囲第１項乃至第５項又は第６項記載の
   方法。