JPH11106363A - 光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 - Google Patents
光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造方法Info
- Publication number
- JPH11106363A JPH11106363A JP9270680A JP27068097A JPH11106363A JP H11106363 A JPH11106363 A JP H11106363A JP 9270680 A JP9270680 A JP 9270680A JP 27068097 A JP27068097 A JP 27068097A JP H11106363 A JPH11106363 A JP H11106363A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxymethyl
- phenylpropionic acid
- optically active
- salt
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 （ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−３−
フェニルプロピオン酸の操作的に簡便でかつ安価な光学
分割法および光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸の製造中間体として有用な光学活性２
−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸・アミ
ン塩を提供する。 【解決手段】 （ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−３−
フェニルプロピオン酸を光学活性ｃｉｓ−１−アミノ−
２−インダノール、光学活性α−メチルベンジルアミン
または光学活性３−メチル−２−フェニル−１−ブチル
アミンを用いて光学分割する方法および新規物質光学活
性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸・
ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール塩、光学活性２
−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸・α−
メチルベンジルアミン塩並びに光学活性２−ヒドロキシ
メチル−３−フェニルプロピオン酸・３−メチル−２−
フェニル−１−ブチルアミン塩。
フェニルプロピオン酸の操作的に簡便でかつ安価な光学
分割法および光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸の製造中間体として有用な光学活性２
−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸・アミ
ン塩を提供する。 【解決手段】 （ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−３−
フェニルプロピオン酸を光学活性ｃｉｓ−１−アミノ−
２−インダノール、光学活性α−メチルベンジルアミン
または光学活性３−メチル−２−フェニル−１−ブチル
アミンを用いて光学分割する方法および新規物質光学活
性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸・
ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール塩、光学活性２
−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸・α−
メチルベンジルアミン塩並びに光学活性２−ヒドロキシ
メチル−３−フェニルプロピオン酸・３−メチル−２−
フェニル−１−ブチルアミン塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は（ＲＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸から光学分割
法により光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニル
プロピオン酸を製造する方法、および光学活性２−ヒド
ロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造中間体
として有用な新規物質、光学活性２−ヒドロキシメチル
−３−フェニルプロピオン酸・アミン塩に関する。
ロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸から光学分割
法により光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニル
プロピオン酸を製造する方法、および光学活性２−ヒド
ロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造中間体
として有用な新規物質、光学活性２−ヒドロキシメチル
−３−フェニルプロピオン酸・アミン塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸はレニン阻害剤〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．３１，１８３９(１９８８），ＷＯ ９１１６０３
１〕あるいはエンケファリナーゼ阻害剤（特開平２−１
６１号公報、同８−５９６０６号公報）の重要な中間体
として使用することができる。
ェニルプロピオン酸はレニン阻害剤〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．３１，１８３９(１９８８），ＷＯ ９１１６０３
１〕あるいはエンケファリナーゼ阻害剤（特開平２−１
６１号公報、同８−５９６０６号公報）の重要な中間体
として使用することができる。
【０００３】従来、光学活性２−ヒドロキシメチル−３
−フェニルプロピオン酸の製造法としては、以下に示す
ように種々な方法が知られている。即ち、 ２−ベン
ジル−１，３−プロパンジオールを酢酸ビニル存在下、
リパーゼで不斉エステル化を行うか、あるいは 酢酸
２−(アセトキシメチル)−３−フェニルプロピルをリパ
ーゼで不斉加水分解することにより得られる光学活性酢
酸−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピルをクロム酸
で酸化した後、脱アセチル化を行い、光学活性２−ヒド
ロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸を得る方法が
提案されている〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.３
１,１６０１(１９９０),ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．９５７(１９８９）〕。しかしながら、これらの方
法は酵素反応で得られたアルコールをカルボン酸に酸化
する際、有毒なクロム酸を用いること等工業化には問題
がある。また、 （４Ｓ）−４−（１−メチルエチ
ル）−２−オキサゾリジノンをｎ−ブチルリチウムおよ
び塩化３−フェニルプロピオニルと反応させてフェニル
プロピオニルアミドとした後、これにリチウムジイソプ
ロピルアミドを作用させて生成したエノラートにベンジ
ルブロモメチルエーテルを反応させて不斉アルキル化を
行い、得られた化合物をさらに２工程を経て光学活性２
−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸を得る
方法が知られている〔Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．５０５(１９
９０）〕。しかし、この方法は、工程数が多く、高価な
ｎ−ブチルリチウムやリチウムジイソプロピルアミドを
用いること、低温反応が必要であること等、工業的製法
とは言い難い。また、 Ｌ−フェニルアラニンより３
工程で得られるギ酸（Ｓ）−２−イソシアノ−３−フェ
ニルプロピルを高熱転位反応を起こさせ、得られた(Ｒ)
−２−ベンジル−３−（ホルミルオキシ）プロピオニト
リルを加水分解等により光学活性２−ヒドロキシメチル
−３−フェニルプロピオン酸を得る方法も知られている
〔Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ.１２３，６３５（１９９０）〕。し
かし、この方法も熱転位反応で５００℃以上の高温が必
要であり、工業的製法にはなり得ない。また、 光学
活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
エステルの合成法として、α−ホルミル−β−フェニル
プロピオン酸エチルエステルを微生物発酵により還元
し、(Ｒ)−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピオン酸
エチルエステルに変換する方法が知られている（特開昭
６０−１９９３８９号公報）。この方法も、酵素反応で
得られる化合物の光学純度がそれほど高くないこと等の
問題がある。
−フェニルプロピオン酸の製造法としては、以下に示す
ように種々な方法が知られている。即ち、 ２−ベン
ジル−１，３−プロパンジオールを酢酸ビニル存在下、
リパーゼで不斉エステル化を行うか、あるいは 酢酸
２−(アセトキシメチル)−３−フェニルプロピルをリパ
ーゼで不斉加水分解することにより得られる光学活性酢
酸−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピルをクロム酸
で酸化した後、脱アセチル化を行い、光学活性２−ヒド
ロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸を得る方法が
提案されている〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.３
１,１６０１(１９９０),ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．９５７(１９８９）〕。しかしながら、これらの方
法は酵素反応で得られたアルコールをカルボン酸に酸化
する際、有毒なクロム酸を用いること等工業化には問題
がある。また、 （４Ｓ）−４−（１−メチルエチ
ル）−２−オキサゾリジノンをｎ−ブチルリチウムおよ
び塩化３−フェニルプロピオニルと反応させてフェニル
プロピオニルアミドとした後、これにリチウムジイソプ
ロピルアミドを作用させて生成したエノラートにベンジ
ルブロモメチルエーテルを反応させて不斉アルキル化を
行い、得られた化合物をさらに２工程を経て光学活性２
−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸を得る
方法が知られている〔Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．５０５(１９
９０）〕。しかし、この方法は、工程数が多く、高価な
ｎ−ブチルリチウムやリチウムジイソプロピルアミドを
用いること、低温反応が必要であること等、工業的製法
とは言い難い。また、 Ｌ−フェニルアラニンより３
工程で得られるギ酸（Ｓ）−２−イソシアノ−３−フェ
ニルプロピルを高熱転位反応を起こさせ、得られた(Ｒ)
−２−ベンジル−３−（ホルミルオキシ）プロピオニト
リルを加水分解等により光学活性２−ヒドロキシメチル
−３−フェニルプロピオン酸を得る方法も知られている
〔Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ.１２３，６３５（１９９０）〕。し
かし、この方法も熱転位反応で５００℃以上の高温が必
要であり、工業的製法にはなり得ない。また、 光学
活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
エステルの合成法として、α−ホルミル−β−フェニル
プロピオン酸エチルエステルを微生物発酵により還元
し、(Ｒ)−２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピオン酸
エチルエステルに変換する方法が知られている（特開昭
６０−１９９３８９号公報）。この方法も、酵素反応で
得られる化合物の光学純度がそれほど高くないこと等の
問題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、（ＲＳ）−
２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の操
作的に簡便でかつ安価な光学分割法および光学活性２−
ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造中
間体として有用な光学活性２−ヒドロキシメチル−３−
フェニルプロピオン酸・アミン塩を提供することを目的
としている。
２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の操
作的に簡便でかつ安価な光学分割法および光学活性２−
ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造中
間体として有用な光学活性２−ヒドロキシメチル−３−
フェニルプロピオン酸・アミン塩を提供することを目的
としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成すべく検討を重ねた結果、(ＲＳ)−２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸を化学的手法に
より容易に入手し得るある種の光学活性アミンを分割剤
として用いることにより高い分割効率で光学分割可能で
あり、しかも、用いた光学活性アミンが高収率で回収で
きることから、工業的に有利な光学分割法であることを
見出し、本発明を完成するに至った。
的を達成すべく検討を重ねた結果、(ＲＳ)−２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸を化学的手法に
より容易に入手し得るある種の光学活性アミンを分割剤
として用いることにより高い分割効率で光学分割可能で
あり、しかも、用いた光学活性アミンが高収率で回収で
きることから、工業的に有利な光学分割法であることを
見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は（ＲＳ）−２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸を光学活性ｃｉ
ｓ−１−アミノ−２−インダノール、光学活性α−メチ
ルベンジルアミンおよび光学活性３−メチル−２−フェ
ニル−１−ブチルアミンからなる群より選ばれた光学活
性アミンを分割剤として用いて光学分割することを特徴
とする光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプ
ロピオン酸の製造法である。
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸を光学活性ｃｉ
ｓ−１−アミノ−２−インダノール、光学活性α−メチ
ルベンジルアミンおよび光学活性３−メチル−２−フェ
ニル−１−ブチルアミンからなる群より選ばれた光学活
性アミンを分割剤として用いて光学分割することを特徴
とする光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプ
ロピオン酸の製造法である。
【０００７】また、本発明は光学活性２−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルプロピオン酸の製造中間体として有
用な新規物質、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸・ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダ
ノール塩、光学活性２−ドロキシメチル−３−フェニル
プロピオン酸・α−メチルベンジルアミン塩または光学
活性キシメチル−３−フェニルプロピオン酸・３−メチ
ル−２−フェニル−１−ブチルアミン塩に関する。
チル−３−フェニルプロピオン酸の製造中間体として有
用な新規物質、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸・ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダ
ノール塩、光学活性２−ドロキシメチル−３−フェニル
プロピオン酸・α−メチルベンジルアミン塩または光学
活性キシメチル−３−フェニルプロピオン酸・３−メチ
ル−２−フェニル−１−ブチルアミン塩に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明は、（ＲＳ）−２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸と上記特定アミ
ンとを適当な溶媒中で反応させ、生成する２種のジアス
テレオマー塩の溶解度差を利用して、難溶性のジアステ
レオマー塩を固液分離操作で固体として得、この塩を分
解することで光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸を得るという方法である。
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸と上記特定アミ
ンとを適当な溶媒中で反応させ、生成する２種のジアス
テレオマー塩の溶解度差を利用して、難溶性のジアステ
レオマー塩を固液分離操作で固体として得、この塩を分
解することで光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸を得るという方法である。
【０００９】出発原料である(ＲＳ)−２−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルプロピオン酸は、例えばメルドラム
酸を出発原料として、これをベンズアルデヒドとボラン
・トリエチルアミン錯体と処理してベンジルメルドラム
酸とし、これをベンジルアルコールと反応させ、α−ベ
ンジルマロン酸モノベンジルエステルに変換した後、水
素化アルミニウムリチウムで還元することにより合成す
ることができる（ＷＯ９２０９２９７）。また、ヒドロ
ケイ皮酸をリチウムジイソプロピルアミドと処理した
後、ホルムアルデヒドガスと反応させる合成方法も知ら
れている〔Ｊ．Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.３５，１４７２(１９
９２)〕。また、β−プロピオラクトンをトリエチルア
ミン存在下、メタノールで開環反応させて３−ヒドロキ
シプロピオン酸メチルエステルとした後、リチウムジイ
ソプロピルアミドおよび臭化ベンジルによりα−ベンジ
ル化を行い、２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピオン
酸メチルエステルを得る方法も知られている〔Ｊ.Ｍｅ
ｄ.Ｃｈｅｍ．３６，４０１５（１９９３）〕。α−ヒ
ドロキシメチルアクリル酸エチルエステルに対し、ジフ
ェニル銅マグネシウムブロミドを反応させ、フェニル基
を共役付加させることにより、２−ベンジル−３−ヒド
ロキシプロピオン酸エチルエステルを得る方法も知られ
ている〔Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍ．３０８，Ｃ２７（１９８６）〕。
チル−３−フェニルプロピオン酸は、例えばメルドラム
酸を出発原料として、これをベンズアルデヒドとボラン
・トリエチルアミン錯体と処理してベンジルメルドラム
酸とし、これをベンジルアルコールと反応させ、α−ベ
ンジルマロン酸モノベンジルエステルに変換した後、水
素化アルミニウムリチウムで還元することにより合成す
ることができる（ＷＯ９２０９２９７）。また、ヒドロ
ケイ皮酸をリチウムジイソプロピルアミドと処理した
後、ホルムアルデヒドガスと反応させる合成方法も知ら
れている〔Ｊ．Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.３５，１４７２(１９
９２)〕。また、β−プロピオラクトンをトリエチルア
ミン存在下、メタノールで開環反応させて３−ヒドロキ
シプロピオン酸メチルエステルとした後、リチウムジイ
ソプロピルアミドおよび臭化ベンジルによりα−ベンジ
ル化を行い、２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピオン
酸メチルエステルを得る方法も知られている〔Ｊ.Ｍｅ
ｄ.Ｃｈｅｍ．３６，４０１５（１９９３）〕。α−ヒ
ドロキシメチルアクリル酸エチルエステルに対し、ジフ
ェニル銅マグネシウムブロミドを反応させ、フェニル基
を共役付加させることにより、２−ベンジル−３−ヒド
ロキシプロピオン酸エチルエステルを得る方法も知られ
ている〔Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍ．３０８，Ｃ２７（１９８６）〕。
【００１０】また、本発明で用いられる（ＲＳ）−２−
ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸は、Ｒ
体、Ｓ体が当量ずつ含まれる完全なラセミ体のみなら
ず、どちらか一方の対掌体が過剰に存在するものも用い
ることが可能である。
ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸は、Ｒ
体、Ｓ体が当量ずつ含まれる完全なラセミ体のみなら
ず、どちらか一方の対掌体が過剰に存在するものも用い
ることが可能である。
【００１１】本発明で分割剤として用いる光学活性ｃｉ
ｓ−１−アミノ−２−インダノール、光学活性α−メチ
ルベンジルアミンおよび光学活性３−メチル−２−フェ
ニル−１−ブチルアミンが後記実施例から明らかなよう
に、（ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプ
ロピオン酸に対して良好な分割効率を示し、同様な光学
活性アミンでも１−（４−トリル）エチルアミン、ｅｒ
ｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノー
ル、ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノ
ール、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−フェニ
ル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、２−アミノ−１
−ブタノール、１−アミノテトラリン、２−アミノ−３
−フェニル−１−プロパノール、２−イソプロピルアミ
ノ−３−フェニル−１−プロパノール、フェニルアラニ
ンアミドでは分割効率が本発明の分割剤のそれに比べて
１／２〜１／８程度と大幅に低く、分割剤として不適当
である。このように上記の光学活性アミン分割剤による
特異性が本発明者の研究結果により初めて見出されたも
のである。
ｓ−１−アミノ−２−インダノール、光学活性α−メチ
ルベンジルアミンおよび光学活性３−メチル−２−フェ
ニル−１−ブチルアミンが後記実施例から明らかなよう
に、（ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプ
ロピオン酸に対して良好な分割効率を示し、同様な光学
活性アミンでも１−（４−トリル）エチルアミン、ｅｒ
ｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノー
ル、ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノ
ール、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−フェニ
ル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、２−アミノ−１
−ブタノール、１−アミノテトラリン、２−アミノ−３
−フェニル−１−プロパノール、２−イソプロピルアミ
ノ−３−フェニル−１−プロパノール、フェニルアラニ
ンアミドでは分割効率が本発明の分割剤のそれに比べて
１／２〜１／８程度と大幅に低く、分割剤として不適当
である。このように上記の光学活性アミン分割剤による
特異性が本発明者の研究結果により初めて見出されたも
のである。
【００１２】また、本発明で用いられる上記の光学活性
アミンは、合成的手法で得られるものであるから、ブル
シン、シンコニン等の天然由来の光学活性アミンと異な
り、どちらの対掌体も市販品として容易に入手可能であ
る。したがって２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプ
ロピオン酸の求める光学活性体により使い分けることが
できるという利点が挙げられる。
アミンは、合成的手法で得られるものであるから、ブル
シン、シンコニン等の天然由来の光学活性アミンと異な
り、どちらの対掌体も市販品として容易に入手可能であ
る。したがって２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプ
ロピオン酸の求める光学活性体により使い分けることが
できるという利点が挙げられる。
【００１３】更に本発明で用いる光学活性アミンは、非
常に安定な化合物であり、分割回収の際に、分解、ラセ
ミ化することはほとんどない。
常に安定な化合物であり、分割回収の際に、分解、ラセ
ミ化することはほとんどない。
【００１４】本発明で用いられる溶媒としては、水、エ
タノール、２−プロパノール等のアルコール類、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル
等のニトリル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類等
のように中性溶媒であれば特に限定されないが、イソプ
ロパノール、エタノール、メチルイソブチルケトンが好
適に用いられる。また、これらの溶媒は単独で用いるほ
か、互いに混和するものであれば２種以上の混合溶媒で
あっても差し支えない。
タノール、２−プロパノール等のアルコール類、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル
等のニトリル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類等
のように中性溶媒であれば特に限定されないが、イソプ
ロパノール、エタノール、メチルイソブチルケトンが好
適に用いられる。また、これらの溶媒は単独で用いるほ
か、互いに混和するものであれば２種以上の混合溶媒で
あっても差し支えない。
【００１５】これらの溶媒の使用量は、用いられる光学
活性アミンおよび溶媒の種類によって異なり、一概に決
められないが、通常は用いられた(ＲＳ)−２−ヒドロキ
シメチル−３−フェニルプロピオン酸と光学活性アミン
の合計量１ｇ当たり３〜５０ｍｌ用いればよい。
活性アミンおよび溶媒の種類によって異なり、一概に決
められないが、通常は用いられた(ＲＳ)−２−ヒドロキ
シメチル−３−フェニルプロピオン酸と光学活性アミン
の合計量１ｇ当たり３〜５０ｍｌ用いればよい。
【００１６】（ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸と光学活性アミンとの混合比は前者
１モルに対し、後者が０．３〜１．５モルの範囲内であ
れば特に問題はないが、通常は等モルで行われる。
ェニルプロピオン酸と光学活性アミンとの混合比は前者
１モルに対し、後者が０．３〜１．５モルの範囲内であ
れば特に問題はないが、通常は等モルで行われる。
【００１７】本発明での晶析の操作は、上記溶媒中に
（ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピ
オン酸および光学活性アミンを一挙に加えてもよいし、
それらを順次加えても良い。この場合、より光学純度の
高いジアステレオマー塩を得るためには一旦溶解させた
方がよい。そのためには、希薄な濃度で混合溶解させた
ものを濃縮して晶析させる方法、一旦加熱溶解させた後
に冷却晶析させる方法、またはより溶解度を下げる溶媒
を添加し結晶を析出させる方法が採用される。
（ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピ
オン酸および光学活性アミンを一挙に加えてもよいし、
それらを順次加えても良い。この場合、より光学純度の
高いジアステレオマー塩を得るためには一旦溶解させた
方がよい。そのためには、希薄な濃度で混合溶解させた
ものを濃縮して晶析させる方法、一旦加熱溶解させた後
に冷却晶析させる方法、またはより溶解度を下げる溶媒
を添加し結晶を析出させる方法が採用される。
【００１８】晶析により得られたジアステレオマー塩
は、濾過、遠心分離等の通常の固液分離操作により、も
う一方の溶解度の高いジアステレオマー塩と容易に分離
することができる。
は、濾過、遠心分離等の通常の固液分離操作により、も
う一方の溶解度の高いジアステレオマー塩と容易に分離
することができる。
【００１９】得られたジアステレオマー塩の分解方法は
任意であり、通常行われているように、酸またはアルカ
リを添加することにより容易に分解し、所望とする光学
活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
と原料光学活性アミンとに分離することができる。
任意であり、通常行われているように、酸またはアルカ
リを添加することにより容易に分解し、所望とする光学
活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
と原料光学活性アミンとに分離することができる。
【００２０】具体的には、固液分離により得られたジア
ステレオマー塩に塩酸等の酸性水溶液を加え複分解した
後、水と分層する有機溶媒で抽出することで２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸を得ることがで
きる。光学活性アミン塩を含む水層は水酸化ナトリウム
等のアルカリを加えてアルカリ性にすることで晶析分離
操作あるいは有機溶媒で抽出することにより回収でき、
これは再度光学分割に用いることができる。
ステレオマー塩に塩酸等の酸性水溶液を加え複分解した
後、水と分層する有機溶媒で抽出することで２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸を得ることがで
きる。光学活性アミン塩を含む水層は水酸化ナトリウム
等のアルカリを加えてアルカリ性にすることで晶析分離
操作あるいは有機溶媒で抽出することにより回収でき、
これは再度光学分割に用いることができる。
【００２１】本発明で得られた光学活性２−ヒドロキシ
メチル−３−フェニルプロピオン酸は、また、ＲＳ−ｃ
ｉｓ−１−アミノ−２−インダノールおよびＲＳ−α−
メチルベンジルアミンに対する良好な分割剤として使用
することもできる。
メチル−３−フェニルプロピオン酸は、また、ＲＳ−ｃ
ｉｓ−１−アミノ−２−インダノールおよびＲＳ−α−
メチルベンジルアミンに対する良好な分割剤として使用
することもできる。
【００２２】
【実施例】以下実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。
する。
【００２３】［実施例１］ 〈光学純度検定法〉光学純度は光学分割晶析により得ら
れた２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
と光学活性アミンとのジアステレオマー塩を以下の方法
で複分解後、得られた２−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸と光学活性アミンを光学活性ＨＰＬＣ
カラムにより、その面積比から算出した。
れた２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
と光学活性アミンとのジアステレオマー塩を以下の方法
で複分解後、得られた２−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸と光学活性アミンを光学活性ＨＰＬＣ
カラムにより、その面積比から算出した。
【００２４】具体的には、光学分割晶析により得られた
塩に１Ｍ塩酸を加え酸性にすることで複分解した後、酢
酸エチルで２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピ
オン酸を抽出した。抽出した酢酸エチル層を光学活性Ｈ
ＰＬＣで測定することにより光学純度の検定を行った。
塩に１Ｍ塩酸を加え酸性にすることで複分解した後、酢
酸エチルで２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピ
オン酸を抽出した。抽出した酢酸エチル層を光学活性Ｈ
ＰＬＣで測定することにより光学純度の検定を行った。
【００２５】〈ＨＰＬＣ条件〉 カ ラ ム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ
(４．６×２５０ｍｍ) 移 動 層:ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ
酢酸＝９５／５／０.１ 流 速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長：２１０ｎｍ
(４．６×２５０ｍｍ) 移 動 層:ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ
酢酸＝９５／５／０.１ 流 速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長：２１０ｎｍ
【００２６】〈計算式〉 ・塩収率＝（得られた塩のモル単位の物質量）／（用い
た２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の
モル単位の物質量）×２×１００（％） 得られた塩は２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロ
ピオン酸とアミンとの等モルの塩とみなし、２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸中の一方の活性
体に対する収率として算出した。 ・分割効率＝光学純度×塩収率／１００（％）
た２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の
モル単位の物質量）×２×１００（％） 得られた塩は２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロ
ピオン酸とアミンとの等モルの塩とみなし、２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸中の一方の活性
体に対する収率として算出した。 ・分割効率＝光学純度×塩収率／１００（％）
【００２７】［実施例２］（ＲＳ）−２−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルプロピオン酸と表１に示す光学活性
アミンを等モルを入れ、溶媒を加え、加熱溶解させた
後、ゆっくりと室温まで冷却して結晶化させた。析出し
た結晶を吸引濾過分離し、得られた塩、あるいは母液を
濃縮して得られた塩は実施例１の方法に従い複分解し、
ＨＰＬＣで光学純度を検定した。
チル−３−フェニルプロピオン酸と表１に示す光学活性
アミンを等モルを入れ、溶媒を加え、加熱溶解させた
後、ゆっくりと室温まで冷却して結晶化させた。析出し
た結晶を吸引濾過分離し、得られた塩、あるいは母液を
濃縮して得られた塩は実施例１の方法に従い複分解し、
ＨＰＬＣで光学純度を検定した。
【００２８】
【表１】 ｃｉｓ−ＡＩ：ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール ＭＢＡ：α−メチルベンジルアミン ＰＢＡ：３−メチル−２−フェニル−１−ブチルアミン ＴＥＡ：１−（４−トリル）エチルアミン ＡＤＰＥ：ｅｒｙｔｈｒｏ−２−アミノ−１，２−ジフ
ェニルエタノール ｃｉｓ−Ａｍ：ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキ
サンメタノール ＮＥＡ：１−（１−ナフチル）エチルアミン ＰＴＥ：１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミ
ン ２ＡＢ：２−アミノ−１−ブタノール １ＡＴ：１−アミノテトラリン ＡＰＰ：２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール ＩＰＡＰＰ：２−イソプロピルアミノ−３−フェニル−
１−プロパノール ＰＡ：フェニルアラニンアミド
ェニルエタノール ｃｉｓ−Ａｍ：ｃｉｓ−２−ベンジルアミノシクロヘキ
サンメタノール ＮＥＡ：１−（１−ナフチル）エチルアミン ＰＴＥ：１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミ
ン ２ＡＢ：２−アミノ−１−ブタノール １ＡＴ：１−アミノテトラリン ＡＰＰ：２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール ＩＰＡＰＰ：２−イソプロピルアミノ−３−フェニル−
１−プロパノール ＰＡ：フェニルアラニンアミド
【００２９】［実施例３］(ＲＳ)−２−ヒドロキシメチ
ル−３−フェニルプロピオン酸１０.０ｇ（５５.５ｍｍ
ｏｌ）に（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ
−２−インダノール８.２８ｇ（５.５５ｍｍｏｌ）を入
れ、２−プロパノール１５０ｍｌを加え、撹拌しながら
７０℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと冷却し、最終
的に３０℃まで冷却して結晶化させた。析出した結晶を
吸引濾過し、少量の２−プロパノールで洗浄した後、減
圧乾燥した。結晶得量７．８６ｇ。塩収率８６．０％。
本結晶は実施例１の方法に従い複分解したところ、光学
純度７９．２％ｅｅの(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−３
−フェニルプロピオン酸であった。分割効率６８．１
％。
ル−３−フェニルプロピオン酸１０.０ｇ（５５.５ｍｍ
ｏｌ）に（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ
−２−インダノール８.２８ｇ（５.５５ｍｍｏｌ）を入
れ、２−プロパノール１５０ｍｌを加え、撹拌しながら
７０℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと冷却し、最終
的に３０℃まで冷却して結晶化させた。析出した結晶を
吸引濾過し、少量の２−プロパノールで洗浄した後、減
圧乾燥した。結晶得量７．８６ｇ。塩収率８６．０％。
本結晶は実施例１の方法に従い複分解したところ、光学
純度７９．２％ｅｅの(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−３
−フェニルプロピオン酸であった。分割効率６８．１
％。
【００３０】［実施例４］（ＲＳ）−２−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルプロピオン酸５００．０ｍｇ（２．
７７５ｍｍｏｌ）に（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−
１−アミノ−２−インダノール３１１ｍｇ(２．０８５
ｍｍｏｌ)を入れ、２−プロパノール８ｍｌを加え、撹
拌しながら７０℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと冷
却し、最終的に氷浴で冷却して結晶化させた。析出した
結晶を吸引濾過し、少量の２−プロパノールで洗浄した
後、減圧乾燥した。結晶得量３６１．１ｍｇ。塩収率７
９．０％。本結晶は実施例１の方法に従い複分解したと
ころ、光学純度９５．０％ｅｅの（Ｓ）−２−ヒドロキ
シメチル−３−フェニルプロピオン酸であった。分割効
率７５．１％。
チル−３−フェニルプロピオン酸５００．０ｍｇ（２．
７７５ｍｍｏｌ）に（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−
１−アミノ−２−インダノール３１１ｍｇ(２．０８５
ｍｍｏｌ)を入れ、２−プロパノール８ｍｌを加え、撹
拌しながら７０℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと冷
却し、最終的に氷浴で冷却して結晶化させた。析出した
結晶を吸引濾過し、少量の２−プロパノールで洗浄した
後、減圧乾燥した。結晶得量３６１．１ｍｇ。塩収率７
９．０％。本結晶は実施例１の方法に従い複分解したと
ころ、光学純度９５．０％ｅｅの（Ｓ）−２−ヒドロキ
シメチル−３−フェニルプロピオン酸であった。分割効
率７５．１％。
【００３１】［実施例５］（ＲＳ）−２−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルプロピオン酸５００．３ｍｇ（２．
７７６ｍｍｏｌ）に（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−
１−アミノ−２−インダノール１９６．９ｍｇ（１．３
２ｍｍｏｌ）を入れ、２−プロパノール５ｍｌを加え、
撹拌しながら７５℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと
冷却し、最終的に氷浴で冷却して結晶化させた。析出し
た結晶を吸引濾過し、少量の２−プロパノールで洗浄し
た後、減圧乾燥した。結晶得量３０４ｍｇ。塩収率６
６．４％。本結晶は実施例１の方法に従い複分解したと
ころ、光学純度９６．６％ｅｅの（Ｓ）−２−ヒドロキ
シメチル−３−フェニルプロピオン酸であった。分割効
率６４．１％。
チル−３−フェニルプロピオン酸５００．３ｍｇ（２．
７７６ｍｍｏｌ）に（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−
１−アミノ−２−インダノール１９６．９ｍｇ（１．３
２ｍｍｏｌ）を入れ、２−プロパノール５ｍｌを加え、
撹拌しながら７５℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと
冷却し、最終的に氷浴で冷却して結晶化させた。析出し
た結晶を吸引濾過し、少量の２−プロパノールで洗浄し
た後、減圧乾燥した。結晶得量３０４ｍｇ。塩収率６
６．４％。本結晶は実施例１の方法に従い複分解したと
ころ、光学純度９６．６％ｅｅの（Ｓ）−２−ヒドロキ
シメチル−３−フェニルプロピオン酸であった。分割効
率６４．１％。
【００３２】［実施例６］（ＲＳ）−２−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルプロピオン酸５０２．４ｍｇ(２．
７８８ｍｍｏｌ)に（１Ｒ，２Ｓ）−(＋)−ｃｉｓ−１
−アミノ−２−インダノール３９３．８ｍｇ（２．６４
ｍｍｏｌ）を入れ、４−メチル−２−ペンタノン１５ｍ
ｌを加え、撹拌しながら７０℃に加熱し溶解させた後、
ゆっくりと室温まで冷却して結晶化させた。析出した結
晶を吸引濾過し、少量の４−メチル−２−ペンタノンで
洗浄した後、減圧乾燥した。結晶得量３９０．７ｍｇ。
塩収率８５.１％。本結晶は実施例１の方法に従い複分
解したところ、光学純度９７.９％ｅｅの（Ｓ）−２−
ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸であっ
た。分割効率８３．３％。
チル−３−フェニルプロピオン酸５０２．４ｍｇ(２．
７８８ｍｍｏｌ)に（１Ｒ，２Ｓ）−(＋)−ｃｉｓ−１
−アミノ−２−インダノール３９３．８ｍｇ（２．６４
ｍｍｏｌ）を入れ、４−メチル−２−ペンタノン１５ｍ
ｌを加え、撹拌しながら７０℃に加熱し溶解させた後、
ゆっくりと室温まで冷却して結晶化させた。析出した結
晶を吸引濾過し、少量の４−メチル−２−ペンタノンで
洗浄した後、減圧乾燥した。結晶得量３９０．７ｍｇ。
塩収率８５.１％。本結晶は実施例１の方法に従い複分
解したところ、光学純度９７.９％ｅｅの（Ｓ）−２−
ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸であっ
た。分割効率８３．３％。
【００３３】［実施例７］(Ｓ)−(−)−α−メチルベン
ジルアミン１５９.５ｍｇ（１.３１８ｍｍｏｌ）に水
１．０ｍｌを入れ、（ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−
３−フェニルプロピオン酸３６１.５ｍｇ（２.００８ｍ
ｍｏｌ）を加え撹拌した後、０．７ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナ
トリウム水溶液１．０ｍｌを加え、過剰の(ＲＳ)−２−
ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸を中和し
て溶解させ、さら水１．０ｍｌを加えた。９０℃に加熱
し溶解させた後、ゆっくりと室温まで冷却して結晶化さ
せた。析出した結晶を吸引濾過し、減圧乾燥した。結晶
得量１７７.４ｍｇ。塩収率９０.１％。
ジルアミン１５９.５ｍｇ（１.３１８ｍｍｏｌ）に水
１．０ｍｌを入れ、（ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−
３−フェニルプロピオン酸３６１.５ｍｇ（２.００８ｍ
ｍｏｌ）を加え撹拌した後、０．７ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナ
トリウム水溶液１．０ｍｌを加え、過剰の(ＲＳ)−２−
ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸を中和し
て溶解させ、さら水１．０ｍｌを加えた。９０℃に加熱
し溶解させた後、ゆっくりと室温まで冷却して結晶化さ
せた。析出した結晶を吸引濾過し、減圧乾燥した。結晶
得量１７７.４ｍｇ。塩収率９０.１％。
【００３４】得られた結晶に水１．４ｍｌを加え、９０
℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと室温まで冷却して
結晶化させた。析出した結晶を吸引濾過し、減圧乾燥し
た。結晶得量１０２．０ｍｇ。塩収率計５１．８％。本
結晶は実施例１の方法に従い複分解したところ、光学純
度９６．６％ｅｅの（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３
−フェニルプロピオン酸であった。分割効率５０．０
％。
℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと室温まで冷却して
結晶化させた。析出した結晶を吸引濾過し、減圧乾燥し
た。結晶得量１０２．０ｍｇ。塩収率計５１．８％。本
結晶は実施例１の方法に従い複分解したところ、光学純
度９６．６％ｅｅの（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−３
−フェニルプロピオン酸であった。分割効率５０．０
％。
【００３５】［実施例８］(ＲＳ)−２−ヒドロキシメチ
ル−３−フェニルプロピオン酸３５９ｍｇ(１.９９ｍｍ
ｏｌ）に（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン２
４１ｍｇ(１.３２ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール５ｍｌ
を加え撹拌した後、濃縮乾固した。得られ塩に水３ｍｌ
を加え、９５℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと室温
まで冷却して結晶化させた。析出した結晶を吸引濾過
し、減圧乾燥した。結晶得量２９５．５ｍｇ。塩収率９
９．３％。
ル−３−フェニルプロピオン酸３５９ｍｇ(１.９９ｍｍ
ｏｌ）に（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン２
４１ｍｇ(１.３２ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール５ｍｌ
を加え撹拌した後、濃縮乾固した。得られ塩に水３ｍｌ
を加え、９５℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと室温
まで冷却して結晶化させた。析出した結晶を吸引濾過
し、減圧乾燥した。結晶得量２９５．５ｍｇ。塩収率９
９．３％。
【００３６】得られた結晶２９２.３ｍｇに水２.３３ｍ
ｌを加え、９０℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと室
温まで冷却して結晶化させた。析出した結晶を吸引濾過
し、減圧乾燥した。結晶得量１１８．７ｍｇ。塩収率計
４０．３％。本結晶は実施例１の方法に従い複分解した
ところ、光学純度８９．７％ｅｅの（Ｒ）−２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸であった。分割
効率３６．１％。
ｌを加え、９０℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと室
温まで冷却して結晶化させた。析出した結晶を吸引濾過
し、減圧乾燥した。結晶得量１１８．７ｍｇ。塩収率計
４０．３％。本結晶は実施例１の方法に従い複分解した
ところ、光学純度８９．７％ｅｅの（Ｒ）−２−ヒドロ
キシメチル−３−フェニルプロピオン酸であった。分割
効率３６．１％。
【００３７】［実施例９］(Ｓ)−(−)−３−メチル−２
−フェニル−１−ブチルアミン３１２ｍｇ（２．０７ｍ
ｍｏｌ）に水６．０ｍｌを入れ、(ＲＳ)−２−ヒドロキ
シメチル−３−フェニルプロピオン酸３７２ｍｇ（２．
０７ｍｍｏｌ）を加え撹拌した後、９０℃に加熱溶解し
た。これをゆっくりと冷却し、液温が５０℃のとき、別
途調製した(Ｓ)−(−)−２−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸と(Ｓ)−（−）−３−メチル−２−
フェニル−１−ブチルアミンの塩２ｍｇを種結晶として
添加し、３時間室温に放置後、さらに３０分間氷水浴で
冷却した。析出した結晶を吸引濾過し、少量の水で洗浄
した後、減圧乾燥した。結晶得量２５７ｍｇ(０.７８ｍ
ｍｏｌ）。塩収率７５．８％。本結晶は実施例１の方法
に従い複分解したところ、光学純度９６．９％ｅｅの
（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニル
プロピオン酸であった。分割効率７３．５％。
−フェニル−１−ブチルアミン３１２ｍｇ（２．０７ｍ
ｍｏｌ）に水６．０ｍｌを入れ、(ＲＳ)−２−ヒドロキ
シメチル−３−フェニルプロピオン酸３７２ｍｇ（２．
０７ｍｍｏｌ）を加え撹拌した後、９０℃に加熱溶解し
た。これをゆっくりと冷却し、液温が５０℃のとき、別
途調製した(Ｓ)−(−)−２−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸と(Ｓ)−（−）−３−メチル−２−
フェニル−１−ブチルアミンの塩２ｍｇを種結晶として
添加し、３時間室温に放置後、さらに３０分間氷水浴で
冷却した。析出した結晶を吸引濾過し、少量の水で洗浄
した後、減圧乾燥した。結晶得量２５７ｍｇ(０.７８ｍ
ｍｏｌ）。塩収率７５．８％。本結晶は実施例１の方法
に従い複分解したところ、光学純度９６．９％ｅｅの
（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシメチル−３−フェニル
プロピオン酸であった。分割効率７３．５％。
【００３８】
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
リサイクル使用が可能で且つどちらの対掌体も入手可能
な光学活性アミンを（ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−
３−フェニルプロピオン酸の分割剤として使用するもの
で、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロ
ピオン酸の製造中間体として有用な新規物質光学活性２
−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸・アミ
ン塩が得られ、当該塩を分解して効率よく目的とする光
学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン
酸を製造取得することができる。
リサイクル使用が可能で且つどちらの対掌体も入手可能
な光学活性アミンを（ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−
３−フェニルプロピオン酸の分割剤として使用するもの
で、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロ
ピオン酸の製造中間体として有用な新規物質光学活性２
−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸・アミ
ン塩が得られ、当該塩を分解して効率よく目的とする光
学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン
酸を製造取得することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年１０月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】また、本発明は光学活性２−ヒドロキシメ
チル−３−フェニルプロピオン酸の製造中間体として有
用な新規物質、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸・ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダ
ノール塩、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニ
ルプロピオン酸・α−メチルベンジルアミン塩または光
学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン
酸・３−メチル−２−フェニル−１−ブチルアミン塩に
関する。
チル−３−フェニルプロピオン酸の製造中間体として有
用な新規物質、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸・ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダ
ノール塩、光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニ
ルプロピオン酸・α−メチルベンジルアミン塩または光
学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン
酸・３−メチル−２−フェニル−１−ブチルアミン塩に
関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】［実施例１］ 〈光学純度検定法〉光学純度は光学分割晶析により得ら
れた２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
と光学活性アミンとのジアステレオマー塩を以下の方法
で複分解後、得られた２−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸を光学活性ＨＰＬＣカラムにより、そ
の面積比から算出した。
れた２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸
と光学活性アミンとのジアステレオマー塩を以下の方法
で複分解後、得られた２−ヒドロキシメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸を光学活性ＨＰＬＣカラムにより、そ
の面積比から算出した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２９】［実施例３］(ＲＳ)−２−ヒドロキシメチ
ル−３−フェニルプロピオン酸１０.０ｇ（５５.５ｍｍ
ｏｌ）に（１Ｒ，２Ｓ）−(＋)−ｃｉｓ−１−アミノ−
２−インダノール８．２８ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）を入
れ、２−プロパノール１５０ｍｌを加え、攪拌しながら
７０℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと冷却し、最終
的に３０℃まで冷却して結晶化させた。析出した結晶を
吸引濾過し、少量の２−プロパノールで洗浄した後、減
圧乾燥した。結晶得量７.８６ｇ。塩収率８６.０％。本
結晶は実施例１の方法に従い複分解したところ、光学純
度７９．２％ｅｅの（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３
−フェニルプロピオン酸であった。分割効率６８．１
％。
ル−３−フェニルプロピオン酸１０.０ｇ（５５.５ｍｍ
ｏｌ）に（１Ｒ，２Ｓ）−(＋)−ｃｉｓ−１−アミノ−
２−インダノール８．２８ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）を入
れ、２−プロパノール１５０ｍｌを加え、攪拌しながら
７０℃に加熱し溶解させた後、ゆっくりと冷却し、最終
的に３０℃まで冷却して結晶化させた。析出した結晶を
吸引濾過し、少量の２−プロパノールで洗浄した後、減
圧乾燥した。結晶得量７.８６ｇ。塩収率８６.０％。本
結晶は実施例１の方法に従い複分解したところ、光学純
度７９．２％ｅｅの（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３
−フェニルプロピオン酸であった。分割効率６８．１
％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井澤 邦輔 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 （ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−３−
フェニルプロピオン酸を、光学活性ｃｉｓ−１−アミノ
−２−インダノール、光学活性α−メチルベンジルアミ
ンおよび光学活性３−メチル−２−フェニル−１−ブチ
ルアミンからなる群より選ばれた光学活性アミンを用い
て光学分割することを特徴とする光学活性２−ヒドロキ
シメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造方法。 - 【請求項２】 光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸・ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダ
ノール塩。 - 【請求項３】 光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸・α−メチルベンジルアミン塩。 - 【請求項４】 光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸・３−メチル−２−フェニル−１−
ブチルアミン塩。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9270680A JPH11106363A (ja) | 1997-10-03 | 1997-10-03 | 光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 |
| ES98308053T ES2170997T3 (es) | 1997-10-03 | 1998-10-02 | Un procedimiento para preparar acido 2-hidroxi-metil-3-fenilpropionico opticamente activo. |
| DE69803528T DE69803528T2 (de) | 1997-10-03 | 1998-10-02 | Verfahren zum Herstellen von optisch aktiver 2-Hydroxymethyl-3-phenylpropionsäure |
| EP98308053A EP0906900B1 (en) | 1997-10-03 | 1998-10-02 | A process for preparing optically active 2-hydroxy-methyl-3-phenylpropionic acid |
| US09/166,124 US6028217A (en) | 1997-10-03 | 1998-10-05 | Optically active salts of 2-hydroxymethyl-3-phenylpropionic acid with cis-1-amino-2-indanol, α-methylbenzylamine, or 3-methyl-2-phenyl-1-butylamine |
| US09/450,740 US6093846A (en) | 1997-10-03 | 1999-11-30 | Process for preparing optically active 2-hydroxy-methyl-3-phenylpropionic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9270680A JPH11106363A (ja) | 1997-10-03 | 1997-10-03 | 光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11106363A true JPH11106363A (ja) | 1999-04-20 |
Family
ID=17489458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9270680A Pending JPH11106363A (ja) | 1997-10-03 | 1997-10-03 | 光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6028217A (ja) |
| EP (1) | EP0906900B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11106363A (ja) |
| DE (1) | DE69803528T2 (ja) |
| ES (1) | ES2170997T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002167381A (ja) * | 2000-08-03 | 2002-06-11 | Kuraray Co Ltd | （±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の光学分割法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69906849T2 (de) | 1998-02-16 | 2004-01-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Phenylpropionsäure-Derivat |
| CN109232220B (zh) * | 2017-09-15 | 2021-09-10 | 上海健康医学院 | 一种3-羟基-3-苯基丙酸类化合物的化学拆分方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4904822A (en) * | 1988-02-19 | 1990-02-27 | Kuraray Co., Ltd. | Process for the optical resolution of (+)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid |
| FR2744446B1 (fr) * | 1996-02-05 | 1998-04-17 | Bioprojet Soc Civ | Procede de synthese asymetrique des derives s-acyles de l'acide 2-mercaptomethyl 3-phenyl propanoique, application a la synthese de derives n-(mercaptoacyl) amino-acides |
-
1997
- 1997-10-03 JP JP9270680A patent/JPH11106363A/ja active Pending
-
1998
- 1998-10-02 DE DE69803528T patent/DE69803528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-02 EP EP98308053A patent/EP0906900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-02 ES ES98308053T patent/ES2170997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 US US09/166,124 patent/US6028217A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-30 US US09/450,740 patent/US6093846A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002167381A (ja) * | 2000-08-03 | 2002-06-11 | Kuraray Co Ltd | （±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の光学分割法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69803528T2 (de) | 2002-10-02 |
| ES2170997T3 (es) | 2002-08-16 |
| US6028217A (en) | 2000-02-22 |
| EP0906900A1 (en) | 1999-04-07 |
| EP0906900B1 (en) | 2002-01-23 |
| DE69803528D1 (de) | 2002-03-14 |
| US6093846A (en) | 2000-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101735085B (zh) | 动力学拆分制备d-丝氨酸的方法 | |
| JPS61109753A (ja) | ２−（４−ヒドロキシフエノキシ）アルカン酸類の製造方法 | |
| JPH11106363A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 | |
| JP5647790B2 (ja) | Ｎ−カルバモイル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| JP4138928B2 (ja) | Ｄ−アロイソロイシンの製造方法および製造の中間体 | |
| JP2003335756A (ja) | 芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法 | |
| JP2013173677A (ja) | （１ｒ，２ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法 | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| JP3063061B2 (ja) | 光学活性２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸の製造法 | |
| EP0844230A2 (en) | Optical resolution method of (plus, minus)-3,4-dihydroxybutanoic acid | |
| CN102203047A (zh) | 光学活性有机羧酸的制造方法 | |
| JPH0978277A (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシ−１，１，１−トリフルオロメチル化合物の製造法 | |
| JPH02243663A (ja) | 光学活性アミノ酸の合成方法 | |
| JPH0730006B2 (ja) | トランス−４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸の製造法 | |
| AU2001290774B2 (en) | Enzymatic resolution of aryl- and thio-substituted acids | |
| JP4005168B2 (ja) | 光学活性な２−アリールオキシプロピオン酸の製造法 | |
| JPH10218847A (ja) | タートラニル酸の製造法 | |
| JP4126921B2 (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| JPH1160543A (ja) | １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩 | |
| JP4308155B2 (ja) | δ−イミノマロン酸誘導体の製造方法、及びそのための触媒 | |
| JP4093608B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法 | |
| KR100503267B1 (ko) | 2-아세틸옥시-4-트리플루오로메틸 벤조산의 제조 방법 | |
| JP2776995B2 (ja) | （Ｒ）−（＋）−ジヒドロ−α−イオノンの製法及びその新規中間体 | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| JPH11228532A (ja) | 光学活性２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 |