JPH01258668A - ｄｌ−グリセオフルビン及びその中間体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）は、抗
かび性抗生物質Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｇｒｉｓｅｏ
ｆｕｌｖｉｎなどから得られる白〜類白色の結晶で、内
服及び外用により皮膚糸状菌による白せん（みずむし）
黄せん、渦状せんの治療に広く用いられているものであ
る。

本発明は、その簡単な製造法を提供するものである。

〔従来の技術〕

近年、グリセオフルビンは、その殆んどが醗酵法により
製造されていた。

勿論以下に例示する多くの合成法が既に提示されていた
。

（１）　　Ａ、Ｂｒｏｓｓｉ、Ｍ、Ｂａｕｍａｎｎ、Ｍ
、Ｇｅｒｅｃｈｅ及びＢ、Ｋｙｂｕｒｚらは、１９６０
年にＨｅ１ｖ、Ｃｈｅｍ、Ａｃｔａ；　ｖｏｌ、４３．
２０７１頁に次の方法で合成した２：報告している。

ロ　　　　フ （２）　　Ｇ、５ｔｏｒｋ及びＭ、Ｔｏｍａｓｚ　らは
、１９６２年にＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、、　ｖｏ
ｌ、　８４．３１０頁に次の方法でｄＩ！−グリセオフ
ルビンを合成したと報告している。

（３）　　Ｄ、　Ｔａｕｂ、　Ｃ，Ｈ，Ｋｕｏ、　Ｈ９
Ｌ、　５ｌａｔｅｓ、及びＮ、　Ｌ。

Ｗｅｒｄｌｅｒ　らは１９６３年にＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　；　ｖｏｌ。

１９．１頁に次の方法で、ｄβ−グリセオフルとンを合
成したと報告している。

（４）　　Ｓ、　Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ、及びＦ、１
ｆｌａｌｋｅｒ　らは、１９７９年にＪ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ　；　ｖｏｌ、　　１０１．７０１８頁に次
の方法でグリセオフルビンの立体異性体であるｄｌ−エ
ビグリセオフルビン（１ｂ）を得る簡単な方法を報告し
ている。しかしながら、エビグリセオフルビンの抗真菌
作用は極めて弱く、医薬品としての目的には不適当であ
る。

ロ　　　　　　　　　　　　　　　シ Δ （５）　　そこでＳ、ＤａｎｉｓｈｅｓｋｙとＦ、Ｗａ
ｌｋｅｒらは次のような非常に長い行程を経てｄｌ−グ
リセオフルビン（１ａ）を合成する方法を、同時に報告
している。

しかしながら、これらの方法は反応条件が特異的なもの
でそれ故工業的製造に不向きであり、しかも得られるｄ
７！−グリセオフルビンの収率が極めて低いというよう
な各種問題点を有していた。

以上のような事情から、産業的に有利な、すなわちｄｆ
ｆ−グリセオフルビンの収率が高く、かつ合成工程が短
かく、筒車な製造法の出現が望まれていたのである。

本発明は、これらの各種要望事項を満足するものである
。

〔発明の問題点及び解決法〕

まず、前述の合成法（４）で示したＤａｎｉｓｈｅｆｓ
ｋｙらの方法の中間体９は、その立体構造が７体である
。

そこで、本発明者はこの反応において８体の９を用いる
ことができれば、生成物はｄＩ！−エビグリセオフルビ
ン（１ｂ）ではなくて、ｄβ−グリセオフルビン（１ａ
）が生成するものと考えた。

また、４とアセトアルデヒドとの反応ではＺ−体の９が
選択的に好収率で得られたので、この７体の９を８体に
変換することを試みた。すなわち、７体の９を溶媒（例
えば無水ベンゼン、シクロヘキサン、トルエン、テトラ
ハイドロフラン）にとかし、日光に照射して８体の９に
変換することができた。ついで反応液中の８体と７体の
９の混合物から、８体の９だけをシリカゲル−カラムク
ロマトグラフィーにより単離することに成功した。

なお、この合成法の原料である４はＧ、５ｔｏｒｋ及び
Ｍ、Ｔｏｍａｓｚ　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ　；
　ＶＯｌ、８４．３１０頁１９６２年）の方法に従がい
、３，５−ジメトキシフェノールα匂とスルフリルクロ
リドとを反応させて、次式のようにして合成した。

しかしながらこの方法では６の収率は４１％で収率も満
足な値ではなかった。更に４−クロロ−ジメトキシフェ
ノール０ｇＪが副生ずるために、６の分離操作が必須で
あることがわかった。

そこで、本発明者は１８とＮ−クロルコハク酸イミド（
以下ＮＣ３と略記する）とを反応させて、高収率で、し
かも６を選択的に得ることができる方法を開発した。

〔発明の構成〕

本発明の製造法を、比較的容易に入手可能な無水フロロ
グルシンから通して示すと、次の通りで　　　　・ある
。

しかして、本発明の骨子は、次の点にある。

（Ａ）Ｅ−９の化合物と、１０の混合物との反応により
ｄｌ−グリセオフルビン（１ａ）を得る新規な製造法、
（後述する実施例１の（Ｇ）参照）（Ｂ）Ｚ−９の化合
物を、日光に照射することからなる新規中間体Ｅ−９の
化合物の新規製造法、及びシリカゲル−カラムクロマト
グラフィーによる、Ｅ−９の新規な単離法、（後述する
実施例１の（Ｆ）参照） （Ｃ）３．５−ツメトキ’／フｓ／　−／Ｌ／Ｑ８）と
ＮＣ３（７）反応による２−クロロ−３，５−ジメトキ
シフェノールの新規な製造法、（後述する実施例１の（
Ｂ）参照。） そこで前述の（八）、（Ｂ）　、（Ｃ）につき、以下、
更に説明を加える。

（八）ｄｅのグリセオフルビン（々Ｌ１１η巳）ｌ≧引
」フシ１ｊｊ〜：２ノよ工この反応に於ては、溶媒を使
用することができる。例えばトルエン、ベンゼン、シク
ロ−・キサン等を用いることができる。特にトルエンの
使用が好ましい。

雲囲気としては、不活性ガス例えば、窒素ガス、アルゴ
ン等の気流下で行なうことが望ましい。

反応時間は１〜５時間、好ましくは約２時間である。

反応温度は、８０〜１４０℃、好ましくは１１０℃であ
る。

化合物１０の大過剰で行なう。

（Ｂ）新規中間体（Ｅ−９）及びその製造法。

化合物（Ｅ−９）は新規な化合物であり、前記（Ａ）の
製造法の出発物質、すなわちｄｅ−グリセオフルビンの
製造のための中間体として有用である。

この化合物は、溶媒の存在下、Ｚ−９に日光を照射する
ことにより得ることができる。

溶媒としては、例えばベンゼン、シクロヘキサン、トル
エン、テトラハイドロフラン等を用いる。

（Ｃ）２−クロロ−３，５−ジメトキシフェノール（６
）の新規な製造法。

この反応に於ては溶媒を使用することができる。

例えば四塩化炭素、クロロホルム等が用いられる。特に
四塩化炭素の使用が好ましい。

反応時間は、３０分〜５時間、好ましくは約１時間であ
る。

反応温度は、−１５〜５℃、好ましくは一５℃である。

また化合物００とＮＣ３とのモル比は１：１〜１：１．
４、好ましくは１：１．２である。

以下、実施例により本発明を具体的に示す。

実施例１ （Ａ）３．５−ジメトキシフェノールα印の製造法。

無水フロログルシン（１１（１９，５ｇ　）を無水エタ
ノール（４００ｍｇ）に溶かし、９５％硫酸（１０ｍ）
を加え、窒素気流中１日加熱還流した。反応終了後、反
応液を減圧下に濃縮し、エーテルで抽出した。エーテル
層は水洗、乾燥後、エーテルを留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＢｔ　：　ｎ−ヘキサ
ン−１ニアで溶出）で精製し、１７゜８ｇ（７５％）の
１８を得た。ｂｐ１３５〜１４０℃（３ｍＨｇ）　’Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤα３）δ：　３．７２（６Ｈ，ｓ）、６
．１１　（３Ｈ，ｓ）、７．０８　（ＩＨ，ｓ）。

（Ｂ）　　２−クロロ−３，５−ジメトキシフェノール
（６）の製造法。

３．５−ジメトキシフェノールαＥｌ（２８，２ｇ）を
無水四塩化炭素に溶解し、水冷下、ＮＣ３（２７，５ｇ
）を徐々に加え、滴下終了後、さらに同温で１時間攪拌
した。反応終了後、析出するコハク酸イミドを濾過して
除き、濾液を減圧下で濃縮した。

残渣を減圧蒸留して精製し２４．５ｇ（７１％）の６を
得た。ｍｐ　５８〜６０℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣβ３
）δ：３．７７．３．８６　（ｅａｃｈ　３Ｈ，ｓ）、
５．９２　（ＬＨ，ｓ）、６．１５−６．４０（２Ｈ，
ｍ） （Ｃ）３．α−ジクロロ−４，６−シメトキシー２−ヒ
ドロアセトフェノン０υの合成法。

化合物６（１５ｇ）のニトロベンゼン（２４ｍｊｌ’）
溶液にクロルアセチルクロリド（１８，８ｇ　）を氷冷
下に滴下した。滴下終了後、ＡｌＣｌ２（２０ｇ）を加
え、さらに室温で１２時間攪拌した。この反応の終了後
、氷水（５００ｍｉ’）中に徐々に加え、析出する結晶
を濾過したのち、結晶を水およびベンゼンで洗滌、乾燥
した。

さらに、酢酸エチルより再結晶し１８．４ｇ（８８％）
ノ１１を得り。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｄ）　　δ
：　　４．０６（６Ｈ，ｓ）、４．９５　（２１（、ｓ
）、６．３７　（ＬＨ，ｓ＞。

（Ｄ）７−クロロ−４，６−ジメトキシ３　（２Ｈ）−
ベンゾフラノンの（４）の製造法。

化合物１１（８，１ｇ）を９５％エタノール（１００−
）に溶かし、この溶液に酢酸ナトリウム（Ａ　ｃ　［Ｉ
　Ｎ　ａ・３　Ｈ２Ｏ）　９．６　ｇを加え、１時間加
熱還流した。

反応終了後、減圧下にエタノールを留去し、残渣を水洗
したのち、酢酸エチルより再結晶したところ５．３９ｇ
（７８％）の４が得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤα３）δ：３．９２．４．０２　（
ｅａｃｈ　３Ｈ，ｓ）、４、７４　（２Ｈ，ｓ＞、６．
４４　（１）１．　ｓ）。

（巳）７−クロロ−２−エチリデン−４，６−シメトキ
シー３　（２Ｈ）−ベンゾフラノンＺ−９の製造法。

化合物４（１，０ｇ）を無水テトラハイドロフラン（１
５０ｍｆ）に溶解し、アルゴン気流下、別に調製したリ
チウムイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のテトラハイドロ
フラン溶液（１２ｍｌ、　４．８ｍｍｏりを、−７８℃
で徐々に滴下した。滴下終了後、同温下に３０分間攪拌
したのち、新たに蒸留したアセトアルデヒド（４４０＋
ｎｇ、ｌ　Ｑ　ｍｍｏβ）を加え、さらに１５分間攪拌
した。反応終了後、反応液に１０％塩化アンモン水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、
乾燥後溶媒を留去し、残渣に無水ジクロルメタン（１０
ｍｇ）、無水ピリジン（２０ｒｄ）、及び４−ジメチル
アミノピリジン（１００ｍｇ）を加え、窒素気流下氷冷
しなから攪拌した。次いで反応溶液にメタンスルホニル
クロリド（２ｒｄ）を水冷下に滴下し、室温で６時間攪
拌した。反応終了後、反応液に氷水を注ぎ、１０％塩酸
溶液で酸性としたのち、ジクロルメタンで抽出した。抽
出液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下室温で留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
：ｎ−へキサン＝１：３で溶出）に付し、最初の溶出部
よりＥ一体を３０ｍｇ（２，７％）得た。２番目の溶出
部より７体７６０ｍｇ（６８，３％）を得た。７体はジ
クロルメタン、エーテルより再結晶してｍｐ　１７４−
１７６℃の結晶を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ　Ｃ！　、）δ：　２．０４（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、４、０５　（６Ｈ，ｓ）、６．
２１（ＬＨ，ｍ）、６．２７（ＬＨ，５）（Ｆ）７−ク
ロロ−２−エチリデン−４，６−シメトキシー３　（２
１（）−ベンゾフランの（Ｚ−９と略記する）の光異性
化によるＥ−９の製造法。

Ｚ　−９（２５５ｍｇ＞を脱気した無水ベンゼン（１１
）に溶かし、アルゴン気流下、３時間、日光照射を行な
いながら攪拌した。反応終了後、溶媒を低温下で留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ｎ−へキサン＝１＝３で溶出）で分離した。ｍｐ
１６５−１６７℃の結晶としてＥ−９を７０ｍｇ（２８
％）得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　　　δ：　　２．２５（
３）１．　　ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９７（６Ｈ，
ｓ）、６．２５（ＩＨ，ｍ）、６．３１（ＩＨ，ｓ）　
　。

（Ｇ）ｄｊ７−グリセオフルビン（１ａ）の製造法。

Ｅ−９（８２ｍｇ）に無水）　／Ｌ、エン（ｌ、　４　
ｍｌ　）を加え、３−（トリメチルシリルオキシ）−１
，１−ジメトキシ−１，３ブタジエンＱＧ（１，５ｒｒ
Ｌｅ）を加え、アルゴン気流下、２時間還流した。反応
終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１：
３で溶出）で精製し、ｄＩ！−グリセオフルビン（ｌａ
）　５２ｍｇ　（４６％）を得た。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｅ−９） （たゞし、Ｍｅはメチル基、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿３のアル
   キル基、置換または非置換のアラルキル基あるいはヘテ
   ロアルキル基を表わす）で示される化合物に、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・（１０） を作用させることからなる、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（１） （たゞし、Ｍｅ及びＲは先に定めた意味を有する、）で
   示されるグリセオフルビンまたは６′−位アルキル置換
   グリセオフルビン類の製造法。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｅ−９）
   ′ （たゞし、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、置換また
   は非置換のアラルキル基あるいはヘテロアルキル基を表
   わす） で示される化合物。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｚ−９）
   ′ （たゞし、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、置換また
   は非置換のアラルキル基あるいはヘテロアルキル基を表
   わす） で示される化合物に、光を照射することにより異性化す
   ることを特徴とする、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（Ｅ−９）
   ′ （たゞし、Ｒは既に定義した通りである） で示される化合物の製造法。
4. （４）３，５−ジメトキシフェノールを溶媒の存在下、
   Ｎ−クロルコハク酸イミドと反応させることを特徴とす
   る、２−クロロ−３，５−ジメトキシフェノールの製造
   法。